Narcisa
Petrăchescu este medic rezident gastroenterologie la Spitalul
Clinic Județean de Urgență Cluj-Napoca
Ludovico
Abenavoli este cercetător și profesor de gastroenterologie la
Departamentul de științe pentru sănătate al Universității
„Magna Graecia” din Catanzaro (Italia)
Dan
L. Dumitrașcu conduce Clinica medicală II și este profesor și
prorector pentru asigurarea calității și relații internaționale
la UMF „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca. Este președintele
Societății Române de Gastroenterologie și Hepatologie
Boala ficatului
gras non-alcoolic (BFGNA) este una dintre cele mai importante cauze
ale bolilor hepatice cronice. Puțin studiată până acum 20 de ani,
pe măsură ce lumea medicală și laică a devenit conștientă de
răspândirea ei, această patologie a devenit un subiect „fierbinte”
pentru hepatologi. Incidența BFGNA se află în continuă creștere
în ultimii ani, la nivel mondial, odată cu creșterea ratei
obezității, a sedentarismului, a diabetului și, în general, a
sindromului metabolic.
BFGNA este manifestarea hepatică a
sindromului metabolic și cuprinde un spectru de boli care variază
de la steatoza hepatică (simpla încărcare grasă a ficatului) la
steatohepatita non-alcoolică (SHNA), fibroză și ciroză. Se
asociază cu rezistența la insulină, obezitate și dislipidemie,
principalele cauze ale sindromului metabolic (SM) (1). În acest
context, BFGNA este însoțită de boli cardiovasculare, boală
cronică de rinichi, diabet zaharat (DZ) de tip 2 și are potențial
de progresie spre ciroză (ca principală cauză de ciroză
criptogenică) și hepatocarcinom (2). BFGNA și SM sunt prezente
concomitent la același pacient. S-a observat că la aproximativ 90%
din pacienții afectați de BFGNA se regăsește cel puțin un
component al SM, dar și că aportul energetic este mai mare la
aceștia, în comparație cu populația sănătoasă (3).
La pacienții cu BFGNA, afectarea
hepatică este a treia cauză de deces ca frecvență după bolile
cardiovasculare și tumorile maligne extrahepatice. Aproximativ 40%
din pacienți prezintă fibroză hepatică progresivă, iar 60% au o
boală stabilă sau anumite grade de regresie pe termen lung (4).
Patogeneză
Patogeneza BFGNA nu este complet
elucidată. S-a avansat teoria că dezvoltarea bolii se realizează
în două etape. Prima presupune instalarea steatozei, iar cea de-a
doua progresia spre SHNA. Acest fapt este îndeplinit sub influența
mai multor factori, printre care: obezitatea, rezistența la insulină
(RI), stresul oxidativ (SO), citokinele și permeabilitatea
intestinală, pe un fond de predispoziție genetică (5).
Steatoza hepatică reprezintă
acumularea de grăsimi în hepatocite. Aceasta apare ori de câte ori
aportul sau sinteza de grăsimi depășește exportul sau degradarea
lor.
Trigliceridele (TG) sunt cel mai
important tip de grăsimi prezente în ficat în cadrul steatozei.
Gradul de acumulare hepatică a TG stă la baza gradării severității
steatozei. TG per se nu sunt toxice, astfel încât gradul de
severitate nu prezice afectarea hepatică, inflamația sau fibroza.
Aceste modificări sunt urmarea acumulării altor tipuri de lipide în
ficat: acizi grași (AG), diacilglicerol, oxisteroli, colesterol și
fosfolipide. Conștientizarea acestui fapt a permis avansarea
dezvoltării strategiilor de prevenție și tratare a BFGNA prin
blocarea acumulării de lipide toxice hepatice. Oxidarea AG în
mitocondrii generează specii reactive de oxigen cu toxicitate
imediată sau care suprimă rezervele de antioxidanți și, în acest
context, lasă hepatocitele mai vulnerabile la factorii care
generează stres oxidativ. Lipotoxicitatea, prin urmare, inițiază
dezvoltarea SHNA și a devenit o nouă țintă terapeutică (6).
Țesutul adipos a fost considerat un
organ de stocare a energiei, recent recunoscându-i-se și rolul
endocrin. În condiții de surplus energetic cronic, țesutul adipos
produce adipokine – peptide sintetizate de celulele adipoase care
previn asimilarea AG de către adipocite și promovează eliberarea
lor din depozite. Astfel, cresc distribuirea AG spre ficat și
stimulează, la acest nivel, sinteza de TG (6).
În particular,
adiponectina, un hormon secretat exclusiv de țesutul adipos, are
efecte benefice asupra metabolismului lipidic. Aceasta protejează
hepatocitele prin stimularea beta-oxidării AG și scăderea
liponeogenezei în hepatocite. Are, de asemenea, efect antiinflamator
direct prin suprimarea producerii factorului de necroză tumorală α
(TNF α) în ficat. Adiponectina are capacitatea de a reduce
grăsimea corporală, de a crește sensibilitatea la insulină la
nivel hepatic și periferic, fiind invers proporțională cu RI și
steatoza hepatică. La pacienții obezi s-au observat niveluri reduse
de adiponectină, corelate cu severitatea histologică a SHNA (7).
Capacitatea sintezei de TG în
condițiile expunerii crescute a ficatului la AG stă la baza
instalării sau nu a lipotoxicității. Acest lucru a fost relevat de
studii efectuate pe șoareci, care au demonstrat faptul că inhibarea
sintezei de TG a crescut acumularea hepatică a AG și, astfel,
afectarea hepatică și progresia spre fibroză, chiar în condițiile
reducerii steatozei (8).
BFGNA este asociată cu obezitatea
centrală, reprezentată de excesul de grăsime din zona abdominală,
dar și cu un indice de masă corporală (IMC) crescut. Pentru
cuantificare se folosesc în practică măsurători antropometrice:
greutate, înălțime, circumferință abdominală. Aceste date se
pot corela și cu dual-energy X-ray absorbtiometry (DXA), care
evaluează compoziția țesuturilor. Acumularea de grăsimi în ficat
și dezvoltarea BFGNA în aceste condiții se explică prin faptul că
numărul crescut al adipocitelor de la nivel abdominal determină un
dezechilibru al secreției de adipokine (9).
Dispunerea la nivel visceral a
țesutului adipos și steatoza hepatică se asociază cu o creștere
a gluconeogenezei, a nivelului de AG liberi și a RI. Aceasta din
urmă este capabilă să determine modificări importante în cadrul
metabolismului lipidic. Printre ele se numără creșterea lipolizei
periferice, a sintezei TG și creșterea preluării AG de către
hepatocite. Toate aceastea contribuie la depunerea TG la nivel
hepatic și instalarea steatozei. În plus, acumularea AG exacerbează
RI și hiperinsulinemia, care stimulează în continuare
acumularea AG, promovând astfel răspunsul inflamator și pe cel
mitogenic, cu efect carcinogen (10).
Componenta ereditară a BFGNA a fost
dovedită în contextul observării agregării familiale și a
studiului pe gemeni din cadrul acestei patologii, descoperindu-se
totodată mutații genetice predispozante (4).
Diagnostic
În practică, nivelurile serice
crescute ale aspartat-aminotransferazei (ASAT), ale
alanin-aminotransferazei (ALAT) și ale γGT, întâlnite în cadrul
BFGNA, sunt descoperite, de cele mai multe ori, întâmplător, în
contextul în care majoritatea pacienților sunt asimptomatici, deși
valorile serice normale nu exclud boala. Totuși, fatigabilitatea și
senzația de disconfort la nivelul hipocondrului drept se pot întâlni
în stadiile mai avansate, precum SHNA. Hepatomegalia, pe fondul
infiltrării grase a ficatului, se întâlnește, de asemenea,
într-un stadiu mai avansat al bolii.
Imagistic, steatoza hepatică este
descrisă ultrasonografic pe fondul unui contrast crescut al
parenchimului hepatic față de cel renal, indicator al steatozei de
gradul I; gradul II al steatozei hepatice (moderată) presupune
prezența ecogenității hepatice crescute și a contrastului crescut
hepato-renal, dar și vizualizarea estompată a vaselor sanguine; în
fine, gradul III adaugă, pe lângă criteriile steatozei moderate,
fasciculele de atenuare posterioară sau imposibilitatea vizualizării
diafragmului. Este de menționat că sensibilitatea acestei metode
este scăzută la pacienții cu obezitate morbidă. Elastografia
tranzitorie, ca marker serologic al fibrozei hepatice, este o altă
metodă non-invazivă de încadrare a stadiului de dezvoltare a bolii
și, eventual, excluderea fibrozei.
Deși biopsia
hepatică rămâne „standardul de aur” al diagnosticului BFGNA,
datele de laborator și cele imagistice, coroborate cu istoricul și
examinarea pacientului, pot oferi un diagnostic prezumtiv valabil, în
funcție de care se va stabili strategia de urmărire a acestuia(schema).
În cadrul stabilirii diagnosticului, trebuie excluse consumul
excesiv de alcool și existența altor hepatopatii cronice. Printre
acestea se numără: steatohepatita alcoolică, hepatita virală C,
boala Wilson, lipodistrofia, înfometarea, nutriția parenterală,
abetalipoproteinemia, tratamente medicamentoase (amiodaronă,
metotrexat, tamoxifen, glucocorticoizi, valproat, agenți
antiretrovirali pentru HIV), sindromul Reye, ficatul gras acut de
sarcină, sindromul HELLP, erori înnăscute de metabolism
(deficiența LCAT, boala Wolman) (7, 11).
Tratament
Deși în planul prevenției și al
diagnosticului BFGNA s-au depus eforturi considerabile cu efect
favorabil în practica clinică, în ceea ce privește tratamentul,
acesta rămâne încă un lucru în progres. Baza acestuia o
constituie prevenirea acumulării hepatice a grăsimilor, scăderea
în greutate și tratarea afecțiunilor care compun SM. Astfel, sunt
esențiale modificările dietetice și urmarea unui program de
exerciții fizice în vederea reducerii greutății corporale.
Scăderea în greutate, fie prin
regim igienodietetic, fie prin chirurgie bariatrică, a condus la
ameliorarea histologică în cadrul BFGNA.
Dieta mediteraneană tradițională
este considerată a avea efecte benefice asupra bolilor
cardiovasculare, patologiei maligne și SM. În cadrul acesteia,
carotenoizii, fibrele și acidul folic au un rol esențial în
vederea prevenirii și încetinirii SO. De asemenea, este o sursă
principală de fibrosteroli și un reductor natural al nivelului de
colesterol, îmbunătățind, totodată, nivelul de adiponectină.
Silimarina, o plantă nativă
mediteraneană, are rol antioxidant, antiinflamator, antifibrotic,
detoxifiant și are proprietăți regeneratoare. S-a constatat, de
asemenea, că, în asociere cu vitamina E, îmbunătățește
parametrii antropometrici, RI, nivelul seric de lipide și steatoza
hepatică în definitiv.
Se recomandă, de asemenea, evitarea
consumului excesiv de alcool, determinant individual al steatozei
hepatice și al fibrozei progresive.
Nu s-a stabilit încă un consens
privind tratamentul farmacologic. Pacienții suferind de BFGNA
prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, cu multipli
factori de risc asociați. Managementul lor cuprinde optimizarea
nivelului glicemic la pacienții cu DZ și tratarea hiperlipidemiei.
Pentru aceasta din urmă, utilizarea statinelor și-a dovedit
eficiența (5, 12, 13).
Date mai noi
implicând flora microbiană în producerea ficatului gras (14)
ridică posibilitatea, bazată deocamdată pe date experimentale
preliminare, ca, manipulând microbiomul intestinal, să putem regla
acumularea de țesut gras în ficat și alte organe, deci să
combatem BFGNA.
Concluzii
BFGNA, ca manifestare hepatică a SM,
crește morbiditatea și mortalitatea cauzată de sau asociată
hepatopatiilor cronice. Steatoza hepatică, din cadrul BFGNA, este
urmarea acumulării hepatice a TG. Progresia spre afectarea hepatică
propriu-zisă și evoluția spre fibroză, ciroză criptogenică și
HCC depinde de o serie de factori de mediu, pe un fond de
predispoziție genetică.
Severitatea
BFGNA este influențată de RI și de nivelul seric scăzut de
adiponectină, cei mai importanți factoripatogenetici care cresc
concentrația hepatocitară de AG și accentuează SO.
Deși nu s-a ajuns la un consens în
ceea ce privește tratamentul acestor pacienți, regimul
igieno-dietetic, deopotrivă cu prevenirea și tratarea componentelor
SM au dovedit rezultate încurajatoare în cadrul bolii.
Diagnosticul ficatului gras nealcoolic
conform indicațiilor EASL/EASD/EASO 2016
