Prof. dr. Carmen Ginghină
conduce Clinica de Cardiologie din Institutul de Urgență pentru Boli
Cardiovasculare „Prof.
dr. C. C. Iliescu“ București și a fost președinta Societății Române de
Cardiologie.
Anticoagulantele
alcătuiesc împreună cu antiagregantele clasa mare a antitromboticelor. Dintre
anticoagulante, cele mai folosite sunt heparinele, ca inhibitori indicați ai
trombinei, antivitaminele K, ca inhibitori ai zimogenului, și hirudinele, ca
inhibitori direcți ai trombinei.
Anticoagulantul
ideal ar trebui: să nu interacționeze cu alimentele și alte medicamente; să nu
se ,,lege“ nespecific de proteinele plasmatice (pentru un efect anticoagulant
previzibil); să aibă o fereastră terapeutică largă (să nu necesite o
supraveghere terapeutică insistentă); să aibă un timp de inițiere în acțiune
scurt (pentru a proteja rapid bolnavul); să aibă un timp de înjumătățire scurt
(pentru manevrarea ușoară și diminuarea riscului hemoragic).
Anticoagulantele
clasice au moduri de acțiune care presupun anumite inconveniente. Astfel,
heparinele inhibă trombina prin potențializarea activării AT III; ele pot
produce o inhibiție dependentă de cantitatea de AT III, o ineficacitate asupra
trombinei din tromb, legarea de proteinele plasmatice, activitatea
imprevizibilă și trombopenia. Antivitaminele K inhibă factorii dependenți de
vitamina K: II, VII, IX, X; au o întârziere a intrării în acțiune, efectul
persistă după oprirea dozei, necesită supraveghere și au interacțiuni
numeroase. Hirudinele inhibă direct trombina prin fixarea covalentă, pot forma
un complex ireversibil și sunt metabolizate și eliminate pe cale renală.
Accidentele hemoragice ale heparinei
Heparinele
pot produce accidente hemoragice. Este complicația cea mai frecventă,
urmare a acțiunii de inhibare a coagulării, acțiunii antiagregante plachetare
și activității de creștere a permeabilității capilare.
Incidența
accidentelor hemoragice pentru heparina nefracționată este de 0–7% accidente
majore si sub 2% accidente fatale, iar pentru heparina cu greutate moleculară
mică este de 0–3% accidente majore și sub 1% accidente fatale. Factorii care
influențează riscul hemoragic la heparină sunt efectul doză–răspuns, calea de
administrare, caracteristicile bolnavului.
Efectul
doză–răspuns se exprimă, pentru heparină, prin combinația gradului de
alungire a timpului de cefalină activat (TCA) și doza de heparină; un TCA
„terapeutic“ nu exclude însă apariția sângerării. Pentru heparinele cu greutate
moleculară mică, riscul hemoragic este dependent de doză, dar impredictibil
(evaluarea activității anti-factor Xa reflectă doar o parte a influențării
hemostazei).
Calea
de administrare. Pentru heparine, incidența hemoragiilor nu diferă între
heparina administrată intravenos sau subcutanat, dar diferă la administrarea i.v.
continuă sau discontinuă (risc mai mare de 14%, față de 7%, probabil prin
necesitatea dozelor mai mari).
Caracteristicile
bolnavului pot crește riscul: la heparina nefracționată, prin vârsta
avansată (peste 70 de ani), context chirurgical, traumatism recent; la
heparinele cu greutate moleculară mică, prin vârsta la care se determină
clearance-ul la creatinină (Cockroft), contextul chirurgical, traumatismul
recent, insuficiența renală moderată.
Pentru
tratamentul accidentelor hemoragice nu există o schemă precisă. Accidentele pot
surveni la supradozaj sau tratament echilibrat; timpul de înjumătățire poate
varia: HNF i.v. o oră, HNF s.c. două ore, HGMM s.c. patru
ore. Sulfatul de protamină neutralizează complet efectele anticoagulante ale
HNF (1 mg protamină/100 u heparină) și efectele antifactor IIa
ale HGMM, dar incomplet acțiunea antifactor Xa. Sulfatul de protamină poate
determina reacții imprevizibile grave (bronhospasm, colaps cardiovascular).
Trombopenia indusă de heparină
Trombopenia
poate fi de tip I, benignă, cu incidență de aproximativ 10%, de origine
non-imună, cu apariție precoce (înainte de ziua a cincea), fără complicații
trombotice, cu regresie în condițiile continuării tratamentului.
Trombopenia
de tip II, indusă de heparină (TIH), are o incidență de 0,5–5%. Este de origine
imună, are apariție tardivă (între zilele 5 și 21), și morbi-mortalitate de
40%. Frecvența apariției este de 3% în mediu chirurgical, 1% în mediu medical.
Incidența este de 5% la heparina nefracționată și 1% la HGMM. Poate surveni
pentru orice tip de heparină, doză sau cale de administrare.
Trombopenia
de tip II este un sindrom clinico-biologic indus de anticorpi (cel mai adesea
IgG) față de factorul 4 plachetar modificat prin heparină, conducând la o
activitate plachetară intensă, cu activarea coagulării și apariția trombozelor
venoase sau arteriale. Tabloul clinic e compus din tromboze venoase în 50% din
cazuri și, mai rar, arteriale, cu hemoragii rare (favorizate de CID). Datele de
laborator indică scăderea trombocitelor cu 40%; testele imunologice (ELISA):
anticorpi antifactor 4 plachetar (dar pot lipsi! poate fi fără
trombocitopenie!); testele funcționale oferă date despre agregometrie,
eliberarea serotoninei marcate.
Tratamentul TIH se face prin întreruperea
tratamentului cu heparină și înlocuirea cu alt tratament anticoagulant. Acesta
ar putea fi danaparoid sodic sau hirudină recombinată. Atenție, utilizarea HGMM
este contraindicată la suspiciune de TIH; transfuzia de concentrat plachetar
este contraindicată (crește riscul trombozelor); antivitaminele K nu se
utilizează în faza acută a TIH.
Alte efecte secundare ale heparinei
Reacții
cutanate: tip urticarie, tip necroză – în primele zece zile; se oprește
heparina;
Reacții
alergice: rinită, astm, febră, conjunctivită, artralgii, șoc anafilactic –
atenție la alergii încrucișate;
Osteroporoză:
în tratamentul îndelungat la gravidă, mai rar cu HGMM;
Citoliză
hepatică: cresc transaminazele într-o relație dependentă de doză, reversibilă
la stoparea heparinei;
Manifestări
rare: alopecie, priapism, hiperaldosteronism.
Fondaparinux
Fondaparinux
este un inhibitor specific al factorului X activat. Este un analog sintetic de
pentazaharidă, loc de legare a trombinei pe moleculele de heparină. Inhibă
selectiv factorul Xa, blochează calea intrinsecă și extrinsecă a coagulării.
Are timp de înjumătățire de 15 ore și biodisponibilitate de 100%.
Este
echivalent, în termeni de eficacitate și toleranță, cu tratamentul clasic cu
HGMM (enoxaparină) pentru TVP și cu HNF pentru embolia pulmonară. Are ca
avantaje simplicitatea administrării, fabricarea sintetică.
Antivitaminele K
Antivitaminele
K au contraindicații în cazurile de
hipersensibilitate cunoscută la preparat, în caz de insuficiență hepatică
severă, în sarcină (primul trimestru – risc teratogen; ultimele 15 zile – risc
hemoragic), în alăptare; în asociere cu diverse preparate (de pildă, acid
acetilsalicilic 3 g/zi, miconazol, millepertuis, fenilbutazonă).
Utilizarea
antivitaminelor K este de evitat la pacienții cu risc hemoragic (leziuni
organice susceptibile de sângerare, ulcer gastroduodenal recent sau evolutiv,
varice esofagiene, HTA necontrolată, intervenție neurochirurgicală sau
oftalmologică recentă, AVC recent (în afara emboliei sistemice), la modul
general în toate tulburările de coagulare preexistente, în insuficiența renală
cronică (clearance la creatininăa < 20 ml/min), în sarcină, în perioada alăptării
(exceptând warfarina), în asocieri cu acidul acetilsalicilic în doză joasă pe
cale generală, cu antiinflamatoare nesteroidiene pe cale generală, cu
cloramfenicol, diflunisal, fluorouracil.
Un
plus de grijă trebuie avut la asocierea cu medicația care potențează sauinhibă antivitaminele K. Medicația care potențează: amiodaronă,
anabolizante steroidiene, antiinflamatoare nesteroidiene, antiplachetare,
cefalosporine, cimetidină, eritromicină, fibrați, hormoni tiroidieni,
izoniazidă, metronidazol, miconazol, fenilbutazonă, chinidină, simvastatină,
sulfamide, sulfinpirazonă, barbiturice. Medicația care
inhibă: colestiramină, carbamazepină, griseofulvină, nafcilină, estrogeni,
fenitoină, rifampicină, sucralfat, vitamina K. Alimentele bogate în vitamina K
sunt: carnea de pasăre, avocado, broccoli, morcovii, conopida, varza, spanacul,
roșiile, mărarul, ficatul, lăptucile.
Efectul
secundar cel mai important este sângerarea. Riscul este în proporție
directă cu intensitatea anticoagulării.
Efectele
secundare non-hemoragice sunt foarte rare: necroza pielii (între
zilele a treia și a opta, la extremități pot apărea tromboze venoase, implicând
și capilare din grăsimea subcutanată, cu sau fără deficit de proteina C,
proteina S), purpura degetelor (între săptămânile a treia și a șasea, la
picioare, reversibilă), hepatita „cumadinică“ (de obicei recurentă),
citotoxicitatea. În primul trimestru de sarcină, pot produce fătului hipoplazie
nazală, calcificare epifizară, iar în trimestrele II–III – anomalii ale
sistemului nervos central, avort, hemoragii neonatale, moarte intrauterină.
Hirudinele
Hirudinele
inhibă direct trombina, nu induc trombocitopenie, dar pot forma complexe
ireversibile, pot produce hemoragii și sunt contraindicate în insuficiența
renală și în insuficiența hepatică severă.
Se
discută posibila utilizare a desirudinei ca tratament profilactic; se poate
indica lepirudina ca tratament curativ i.v.
Concluzii
Nu
există, în momentul de față, un anticoagulant „ideal“ în accepția absolută a
termenului. Există însă anticoagulante foarte bune, dacă sunt utilizate în
situații adecvate, evitându-se „capcanele“ efectelor nedorite.