Ovidiu
Băjenaru este profesor de neurologie și directorul
Departamentului de neuroștiințe clinice la UMF „Carol Davila” București și
șeful Clinicii de neurologie din Spitalul Universitar de Urgență București.
Este președinte de onoare ad vitam al Societății de Neurologie din România
Mihai Vasile este asistent universitar la UMF „Carol
Davila” București, medic primar neurologie la Clinica de neurologie din
Spitalul Universitar de Urgență București și secretarul general al Societății
de Neurologie din România
Neuropatia
diabetică este un termen descriptiv ce cuprinde un spectru de sindroame clinice
și paraclinice cu diferite distribuții anatomice, evoluții diferite și posibil
mecanisme patogenice diferite, ce apar la pacienți cu diabet zaharat sau
prediabet. Fiecare sindrom este caracterizat de o afectare difuză sau focală a
fibrelor nervoase periferice somatice sau vegetative (1).
Din
punct de vedere clinic, neuropatia diabetică este caracterizată prin prezența
unor simptome și/sau semne clinice sugestive pentru disfuncția fibrelor
nervoase periferice la pacienții cu diabet zaharat, după excluderea altor cauze
etiologice (ereditare, traumatice, compresive, toxice, metabolice, nutriționale,
infecțioase, imune, neoplazice) sau secundar altor afecțiuni sistemice (2).
Clasificarea
neuropatiilor diabetice
În
prezent, sunt funcționale mai multe clasificări ale neuropatiilor diabetice, în
funcție de aspectul clinic, evoluție, tipul de fibre nervoase predominant
afectat, severitate etc.
Dintre
clasificările descriptive, clinice, ale neuropatiilor diabetice, cea a lui
Boulton și Ward (1986), urmată de cea a lui Thomas separă neuropatiile
diabetice în forme generalizate și forme focale/multifocale (mononeuropatii
focale, multiple, radiculopatii cervico-/toraco-/lombare și sau plexopatii
lombosacrate, neuropatii focale ale membrelor, de încarcerare sau de compresie,
neuropatii craniene) (3, 4). Evident, la unii pacienți, aceste forme clinice
pot să coexiste – forme mixte. Unii dintre pacienții cu diabet zaharat pot să
dezvolte și forme de polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă (CIDP).
În
plus, conform clasificării lui Thomas (2005), pot să existe neuropatii
hiperglicemice (intoleranța la glucoză) sau neuropatii hipoglicemice.
De
o deosebită importanță este clasificarea lui Said (2001), de o mare utilitate
clinică și astăzi, bazată pe îmbinarea manifestărilor clinice cu aspectele
esențiale neuropatologice și cu elemente-cheie etiopatogenice; această
clasificare atrage atenția și asupra unui element fundamental în aprecierea
clinică a unei neuropatii la pacientul cu diabet zaharat: este corect să
abordăm această problematică pornind de la faptul că pacientul cu diabet
zaharat poate dezvolta mai multe tipuri de neuropatii, dintre care unele sunt
frecvent întâlnite asociat acestei boli, fără să fie însă determinate
întotdeauna de diabetul zaharat, și că înainte de a stabili tipul de neuropatie
trebuie să pornim de la ideea că există „neuropatii ale bolnavilor cu diabet
zaharat, care nu în toate cazurile sunt neuropatii diabetice propriu-zise în
sens patogenic”. Acest aspect este de importanță majoră pentru a putea ajunge
la un diagnostic corect al formei de neuropatie, condiție esențială pentru o
abordare terapeutică diferențiată și doar astfel corectă și eficientă. Această
clasificare (5) cuprinde următoarele categorii de neuropatii asociate
diabetului zaharat:
1.
Polineuropatia senzitivă simetrică distală
a.
tipul de fibre subțiri (mielinizate și nemielinizate)
b.
tipul de fibre mari (mielinizate)
c.
tipul mixt
2.
Neuropatia vegetativă (dizautonomică)
3.
Neuropatia focală și multifocală
a.
neuropatia diabetică de nervi cranieni (ex.: de nervi oculomotori)
b.
neuropatia diabetică toraco-abdominală
c.
neuropatia diabetică proximală
4.
Neuropatia non-diabetică (care poate apărea la bolnavi cu sau fără diabet
zaharat)
a.
neuropatia inflamatorie cronică demielinizantă (CIDP)
b.
neuropatiile de încarcerare
c.
neuropatia determinată de insuficiența renală
Formele
generalizate de neuropatie diabetică pot
fi subclasificate ca tipice (polineuropatia simetrică, dependentă de lungime,
senzitiv-motorie) și atipice (în funcție de debut, evoluție, manifestări
clinice și probabil mecanisme etiopatogenice) putând să fie motorii acute,
dizautonomice, dureroase acute – induse sau nu de tratament (6).
O
clasificare a neuropatiilor diabetice tipice, în funcție de probabilitatea
diagnosticului, împarte în polineuropatie diabetică tipică posibilă, probabilă,
confirmată și subclinică (6). Astfel, cea posibilă apare atunci când există
simptome senzitive sau semne clinice sugestive (parestezii, reducerea
sensibilității distal simetric), iar cea probabilă atunci când coexistă două sau
mai multe criterii (simptome neuropatice, tulburări de sensibilitate sau
diminuarea reflexelor osteotendinoase). Cea confirmată presupune coexistența
semnelor și/sau simptomelor clasice alături de modificările electroneurografice
(viteze de conducere, amplitudinea potențialelor nervoase). Atunci când aceste
teste electroneurografice sunt normale, trebuie investigată funcția fibrelor
nervoase subțiri (Aδ și C) prin teste validate. Subtipul subclinic de
polineuropatie diabetică tipică se referă la pacienții care nu au semne și
simptome clinice sugestive, dar la care sunt modificate testele
electroneurografice.
Clasificarea
în funcție de severitate subîmparte polineuropatia diabetică în următoarele
grade (7):
Gradul
0 – atunci când studiile de conducere nervoasă sunt normale;
Gradul
1a – când studiile de conducere nervoasă sunt anormale, dar nu există semne
neurologice tipice și nici simptome clinice;
Gradul
1b – studii de conducere nervoasă anormale și semne clinice neurologice tipice
prezente, dar fără simptome clinice;
Gradul
2a – afectare de conducere nervoasă cu sau fără semne clinice neurologice și cu
simptome clinice tipice;
Gradul
2b – anomalii de conducere nervoasă și deficit motor moderat (scădere cu
aproximativ 50%) pentru dorsiflexia plantară cu sau fără simptome tipice;
Gradul
3 – polineuropatie diabetică dizabilitantă.
Fiziopatologia
neuropatiilor diabetice
Deși
nu sunt pe deplin înțelese toate mecanismele ce duc la apariția neuropatiilor
diabetice, există mai multe ipoteze cu privire la procesele fiziopatogenice.
Toate aceste ipoteze sugerează un proces multifactorial: afectarea prin
mecanisme metabolice a fibrelor nervoase, tulburări circulatorii complexe prin
microangiopatie diabetică ce afectează vasa nervorum, afectarea imună și tulburări
în eliberarea și funcția unor factori de creștere a nervilor și factori trofici
vasculari. Apariția simptomelor clinice depinde de factori ce țin de durata și
intensitatea expunerii la hiperglicemie, dar și de alți factori de risc, precum
nivelul lipidelor serice, TA, fumat, înălțimea individului, factori neurotoxici
precum consumul de etanol sau factori genetici.
Hiperglicemia.
Excesul intracelular de glucoză este transformat prin una sau mai multe căi de
metabolizare a glucozei. Hiperglicemia prelungită provoacă distrugeri celulare
prin unul sau mai multe mecanisme. Astfel, glicoliza în exces poate produce o
suprasolicitare a lanțului de transport de electroni de la nivel mitocondrial,
cu generarea de specii reactive de oxigen (ROS). În al doilea rând, creșterea
fluxului pe calea poliolilor duce la creșterea osmolarității celulare, reduce
nivelul de NADPH și duce astfel la stres oxidativ. O altă cale de lezare
celulară este creșterea fluxului pe calea hexozaminelor, ce produce leziuni
inflamatorii (8).
Hiperglicemia
cronică generează, de asemenea, produși avansați de glicare (AGE), prin
atașarea unor specii reactive de carbohidrați proteinelor, lipidelor sau
acizilor nucleici. Aceste grupări carbohidrate tind să afecteze funcția
biologică a proteinelor, afectând astfel funcția celulară. Existența
extracelulară a produșilor avansați de glicare în urma expresiei crescute a
receptorilor pentru produși avansați de glicare (RAGE) atât în țesutul nervos,
cât și la nivelul microvaselor, face ca, prin legarea de acești receptori
specifici, să fie inițiate căile de semnalizare a inflamației, să se activeze
enzimele NADPH-oxidaze și să fie generat un stres oxidativ. Se declanșează, de
asemenea, un răspuns inflamator de lungă durată prin exprimarea fenotipică excesivă
(„up-regulation”) pentru RAGE și prin activarea unor căi proinflamatorii prin
creșterea expresiei intracelulare a factorului nuclear de transcriptie NFkB
(8).
Calea
poliolilor. Aldozo-reductaza reduce glucoza la sorbitol și
sorbitol-dehidrogenaza oxidează sorbitolul la fructoză. Ambele enzime sunt
bogat reprezentate în țesuturile afectate de diabetul zaharat. Hiperglicemia
activează calea aldozo-reductazei în primul rând prin „efectul de masă”, ducând
la creșterea nivelului intracelular de sorbitol și la o hipertonie osmolară
intracelulară, cu efluxul secundar al unor osmoliți precum mioinozitolul
(important pentru transducția semnalului) și a taurinei (un antioxidant).
Deoarece NADPH este consumat prin transformarea mediată de aldozo-reductază a
glucozei la sorbitol, scade astfel capacitatea de a regenera cantitatea de
glutation redus, contribuind astfel la stresul oxidativ (1).
Al
doilea pas pe calea poliolilor o reprezintă oxidarea sorbitolului la fructoză
prin intermediul sorbitol-dehidrogenazei. Creșterea nivelului de fructoză
amplifică fenomenul de glicare și scăderea NADPH, alterând echilibrul
oxido-reductor (redox) celular. Activarea aldozo-reductazei crește formarea de
diacil-glicerol ce activează calea protein-kinazei C (1).
Calea
hexozaminelor (din anii ʼ90 implicată ca factor adițional în patogenia
neuropatiei diabetice). Fructozo-6-fosfatul este un intermediar metabolic al
glicolizei. Unele cantități de fructozo-6-fosfat ajung pe calea hexozaminelor,
unde este convertit în glucozamino-6-fosfat de o enzimă numită
glutamin-fructozo-6-fosfat-amido-transferază și, ulterior, prin încă o
transformare enzimatică, în uridin-difosfat-N-acetil-glucozamină, care se leagă
de aminoacizi precum serina și treonina, modificând astfel transcripția și
expresia genică. Hiperglicemia, alături de creșterea cantității de
N-acetil-glucozamină, duce la activarea unui factor de transcripție Sp1, având
ca efect creșterea expresiei genice, pe de o parte pentru TGFβ (creșterea
producției de matrice colagenică cu fibroză endotelială și scăderea producției
celulelor mezangiale) și, pe de altă parte, pentru PAI-1, ceea ce duce la
proliferarea celulelor musculare netede vasculare cu rol în aterogeneză (1).
Activarea
căii fosfokinazei C duce, de asemenea, la creșterea cantității de PAI-1.
Creșterea cantității de N-acetil-glucozamină produce o alterare a funcției
celulelor β-pancreatice prin inducerea unui stres oxidativ și contribuie,
alături de creșterea glutamin-fructozo-6-fosfat-amido-transferazei, la
creșterea cantității de peroxid de hidrogen și la scăderea expresiei genelor
pentru insulină, transportorului de glucoză de tip 2 și pentru glucokinază (1).
Mecanismul
dependent de protein-kinaza C. Creșterea glicemiei duce la activarea
diacetilglicerolului (DAG), care activează protein-kinaza C, care stimulează,
la rândul ei, supraexpresia genei pentru factorul de creștere vascular
endotelial (VEGF), a inhibitorilor de activare a plasminogenului de tip 1
(PAI-1), a factorului nuclear de tip kB (NF-kB) și a factorului de creștere
tumoral de tip β (TGFβ), acestea contribuind la apariția complicațiilor
diabetului precum retinopatia, nefropatia și boala cardiovasculară. Pe de altă
parte, activarea acestei căi poate duce la afectarea fluxului vascular către
nerv prin alterarea vasoconstricției și a permeabilității capilare, cauzând
hipoxie, angiogeneză, îngroșarea membranei bazale și proliferare endotelială.
Pe de altă parte, este posibil ca activarea căii protein-kinazei C să producă o
afectare directă a nervului prin disfuncția pompelor de tip ATP-ază Na+/ K+
(1).
Mecanismul
dependent de produșii finali avansați de glicare. Reacțiile non-enzimatice
între glucidele reduse sau oxaldehide și proteine sau lipide conduc la apariția
produșilor finali avansați de glicare (AGE). Acești produși apar pe trei căi:
oxidarea glucozei la glioxal; degradarea produșilor Amadori (fructozolizină);
metabolizare aberantă glicolitică, cu obținerea de metilglioxal.
Acești
produși avansați de glicare sunt molecule intracelulare sau extracelulare. În
celulă, prin legare de proteine și acizi nucleici, alterează funcția și
transportul celular. Produșii extracelulari sunt reprezentați de proteine
glicate plasmatice și din matrice, ce produc alterarea adeziunii celulare și
activarea receptorilor pentru produși de glicare avansată (RAGE). Cuplarea
AGE–RAGE activează transcripția NF-kB, un factor reglator important al
inflamației și apoptozei celulare. Activarea receptorilor neuronali pentru
produși finali avansați de glicare favorizează stresul oxidativ neuronal prin
intermediul unei enzime precum NADPH-oxidaza (1).
Calea
poli-(ADP-ribozo)-polimerazei. Această enzimă nucleară accentuează stresul
oxidativ celular și este activată, la rândul ei, de stresul oxidativ. Ea
clivează nicotinamid-adenin-dinucleotidul (NAD+) în nicotinamidă și un fragment
ADP-ribozo atașat de proteinele nucleare, deci duce la scăderea NAD+, la
modificări ale transcripției genice și la creșterea expresiei pentru radicali
liberi de oxigen (ROS), precum și la conversia căilor glicolitice către calea
fosfokinazei C și a formării de produși finali avansați de glicare (1).
Stresul
oxidativ și apoptoza. Activarea mecanismelor implicate pe toate aceste căi
(poliolilor, hexozaminei, proteinkinazei C, produșilor avansați de glicare și a
poli-ADP-ribozo polimerazei) duce la disfuncție neuronală. Astfel, calea
poliolilor și a produșilor avansați de glicare scad capacitatea redox celulară,
fie prin generarea speciilor de radicali liberi de oxigen, fie prin pierderea
componentelor reciclării glutationului (1). Calea hexozaminelor, a
protein-kinazei C și a poli-ADP-ribozo-polimerazei produce afectare celulară
prin creșterea expresiei proteinelor de inflamație.
Axonii
sunt primii afectați în cazul neuropatiei diabetice clasice simetrice, din
cauză că axonii au acces direct la vasele sanguine și din cauza populației
crescute de mitocondrii axonale (1). Suferința axonală apare din cauza
speciilor reactive de oxigen și a acidului nitric. Hiperglicemia duce la
creșterea activității mitocondriale, crescând producția de specii reactive de
oxigen. Peroxinitriții apar prin reacția dintre superoxizi și acid nitric.
Producția excesivă de specii reactive de oxigen și de acid nitric depășește
capacitatea naturală antioxidantă celulară, contribuind la alterarea lipidelor,
proteinelor și acizilor nucleici, cu alterarea funcției și integrității
celulare (1).
Stresul
oxidativ este crescut de producția de superoxid, acesta inhibând activitatea
enzimatică a glucozamin-6-fosfat-dehidrogenazei, cu acumularea de produși
intermediari de glicoliză ce exagerează producția pe calea aldoz-reductazei,
fosfokinazei C, apariția de produși finali avansați de glicare închizând astfel
un cerc vicios în care toate căile de metabolism glucidic conduc la apariția
stresului oxidativ. Mai mult, scăderea fluxului sanguin prin mecanismele
amintite exacerbează disfuncția și lezarea fibrelor nervoase (1). Stresul
oxidativ și speciile reactive de oxigen fac deci legătura între modificările
metabolice inițiale și mediatorii fiziologici implicați în afectarea progresivă
a funcției nervilor și la pierderea progresivă de fibre nervoase.
Modificări
biochimice. În urma deficitului de insulină, scade nivelul de acid
gama-linolenic (scade rata de metabolizare enzimatică din acid linolenic) din
nervii periferici. Această modificare favorizează ischemia nervului deoarece
acidul gama-linolenic este un precursor de prostanoide precum prostaciclina
vasodilatatoare. Pe de altă parte, scade și nivelul de carnitină la nivel
neuronal, cu o scădere consecutivă a producției de ATP (1).
Modificări
vasculare și hemoreologice. Vasele endonervului sunt colmatate de edemul și
hiperplazia celulelor endoteliale, de îngroșarea pereților vasculari cu
resturile pericitelor degenerate și cu material din membrana bazală, iar
lumenul capilar poate fi obstruat de fibrină sau de plachete agregate.
Vasoconstricția produsă prin scăderea producției de oxid nitric, creșterea
secreției de endotelină 1 și scăderea de prostaciclină pot să cauzeze o
ischemie centrală a nervului. Pe de altă parte, glicozilarea membranei
eritrocitare scade capacitatea de deformare eritrocitară, producând tulburări
suplimentare în microcirculație (9). Printre puținele studii de biopsii seriate
de nerv efectuate la pacienții cu neuropatie diabetică sunt cele realizate și
publicate de profesorul Gerard Said (10, 11), care au pus în evidență prezența
în vasa nervorum a unei vasculite non-leucocitoclazice, non-necrozante, marcată
de infiltrate inflamatorii, care însă, la aceiași pacienți, nu se regăsesc
niciodată și în vasele de același calibru localizate la nivel muscular; acest
aspect particular sugerează că este vorba de un proces vasculitic secundar,
determinat probabil de prezența unui factor specific aflat la nivelul barierei
vas-nerv și nu de o vasculită primară. De asemenea, intră în discuție
participarea vasculară și prin alte mecanisme intricate precum disfuncția
endotelială severă determinată de însuși diabetul zaharat și exprimarea
crescută la nivelul microvaselor a RAGE, care amplifică anomaliile circulatorii
prin creșterea stresului oxidativ și favorizarea condițiilor pentru apariția
infiltratelor inflamatorii menționate. Se conturează astfel un mecanism
microvascular complex în patogenia neuropatiilor diabetice, intricat cu
mecanismele metabolice descrise mai sus, care se caracterizează prin ischemie,
inflamație, amplificarea stresului oxidativ și activitatea anormală a unor
factori de creștere vasculară (în particular VEGF).
Inflamația.
Producția crescută de inițiatori ai inflamației precum TGF-β și TNF-α, ca
rezultantă a metabolizării excesului de glucoză pe calea hexozaminelor și prin
producția de produși finali avansați de glicare, modifică transcripția genică
pentru unii mediatori ai inflamației. Un efect imediat ar fi acela de creștere
a angiotensin-convertazei II (AG-II), prin scăderea legării unui inhibitor al
AG-II, numit Sp3. Efectul imediat de activare a celulelor endoteliale și
recrutarea de celule inflamatorii însoțită de secreția de citokine și de
scăderea fluxului sanguin în endonerv duce la generarea unor specii reactive de
oxigen (1).
Expresia
enzimei COX-2 este crescută de NF-kB. Această enzimă crește producția de
prostaglandină 2 și de specii reactive de oxigen, care, la rândul lor,
activează același factor nuclear, închizând o buclă de feed-back pozitiv (1).
O
altă enzimă reglată de NF-kB este sintetaza inductibilă de oxidul nitric
(iNOS). Oxidul nitric produs de iNOS modulează fluxul sanguin și participă la
modificările microvasculare ce apar după leziunea fibrei nervoase. Oxidul
nitric are un rol direct în distrugerea axonală și mielinică, dar și în
apariția durerii neuropatice (1).
Toate
mecanismele inflamatorii par să evolueze convergent după activarea factorului
nuclear kB. Activarea cronică a acestui factor în cazul diabetului zaharat face
ca fibrele nervoase și vasele să fie mult mai susceptibile la fenomenul de
ischemie–reperfuzie. Apare astfel o infiltrare monocitară și cu macrofage în
nervii periferici ai pacienților cu diabet zaharat. Eliberarea de citokine
mediată de NF-kB în celulele endoteliale, celulele Schwann și neuroni crește
recrutarea macrofagelor, aceste celule promovând procesele distructive prin
producția locală de specii reactive de oxigen, citokine și proteaze
macrofagice, cu distrugerea mielinei, stres oxidativ celular și afectarea
regenerării nervoase (1).
Factorii
de creștere promovează atât creșterea, cât și supraviețuirea neuronilor, dar și
proliferarea neuritelor. În neuropatia diabetică, deoarece există atât fenomene
de neurodegenerare, cât și o afectare a celulelor de susținere Schwann, este
posibil să existe o perturbare a sintezei și funcției factorului de creștere
nervoasă (NGF), a factorului de creștere insulin-like (IGF) și a neurotrofinei
3 (1).
Mai
multe mecanisme patogenice sunt implicate în evoluția clinică a bolii, afectând
atât structura, cât și funcția nervilor (schema). În fazele incipiente,
activarea căii poliol cu afectarea secundară a ATP-azei pentru Na+/ K+ produce
o afectare a fluxului vascular pentru endonerv și a reactivității micro- și macrovasculare.
Alterările endonervului contribuie la scăderea perfuziei nervului și la
disfuncție nervoasă. Una dintre modificările lezionale detectabile precoce este
cea de la nivelul zonei nodale și paranodale, cu apariția edemului axonal,
care, alături de alte modificări citoscheletale, perturbă transportul axonal și
produce degenerescență axonală progresivă (2).
|
Modificările inițiale:
hiperglicemia
scăderea insulinei/peptidului C
↓
↑ PKC/GAD
↑ sorbitol / ↓ mioinozitol / ↓ ATP-Na/K
stres oxidativ
↑ produși
avansați de glicare
lezare
posttraumatică de încarcerare
creștere
flux hexozamine
dislipidemie
↓
scăderea
vitezei de conducere nervoasă
scăderea fluxului sanguin
↓
↑ atrofie
axonală
demielinizare
progresivă
↓
regenerare fibre
degenerare
zona nodală/paranodală
↑ apoptoza
Mecanisme fiziopatogenice în neuropatia diabetică (adaptare
după Singh și colab.) |
