Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Clasificarea și fiziopatologia neuropatiilor diabetice

Viața Medicală
Prof. dr. Ovidiu BĂJENARU vineri, 27 ianuarie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihai VASILE vineri, 27 ianuarie 2017

Ovidiu Băjenaru este profesor de neurologie și directorul Departamentului de neuroștiințe clinice la UMF „Carol Davila” București și șeful Clinicii de neurologie din Spitalul Universitar de Urgență București. Este președinte de onoare ad vitam al Societății de Neurologie din România

 

Mihai Vasile este asistent universitar la UMF „Carol Davila” București, medic primar neurologie la Clinica de neurologie din Spitalul Universitar de Urgență București și secretarul general al Societății de Neurologie din România

 

 

     Neuropatia diabetică este un termen descriptiv ce cuprinde un spectru de sindroame clinice și paraclinice cu diferite distribuții anatomice, evoluții diferite și posibil mecanisme patogenice diferite, ce apar la pacienți cu diabet zaharat sau prediabet. Fiecare sindrom este caracterizat de o afectare difuză sau focală a fibrelor nervoase periferice somatice sau vegetative (1).
     Din punct de vedere clinic, neuropatia diabetică este caracterizată prin prezența unor simptome și/sau semne clinice sugestive pentru disfuncția fibrelor nervoase periferice la pacienții cu diabet zaharat, după excluderea altor cauze etiologice (ereditare, traumatice, compresive, toxice, metabolice, nutriționale, infecțioase, imune, neoplazice) sau secundar altor afecțiuni sistemice (2).

 

Clasificarea neuropatiilor diabetice

 

     În prezent, sunt funcționale mai multe clasificări ale neuropatiilor diabetice, în funcție de aspectul clinic, evoluție, tipul de fibre nervoase predominant afectat, severitate etc.
     Dintre clasificările descriptive, clinice, ale neuropatiilor diabetice, cea a lui Boulton și Ward (1986), urmată de cea a lui Thomas separă neuropatiile diabetice în forme generalizate și forme focale/multifocale (mononeuropatii focale, multiple, radiculopatii cervico-/toraco-/lombare și sau plexopatii lombosacrate, neuropatii focale ale membrelor, de încarcerare sau de compresie, neuropatii craniene) (3, 4). Evident, la unii pacienți, aceste forme clinice pot să coexiste – forme mixte. Unii dintre pacienții cu diabet zaharat pot să dezvolte și forme de polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă (CIDP).
     În plus, conform clasificării lui Thomas (2005), pot să existe neuropatii hiperglicemice (intoleranța la glucoză) sau neuropatii hipoglicemice.
     De o deosebită importanță este clasificarea lui Said (2001), de o mare utilitate clinică și astăzi, bazată pe îmbinarea manifestărilor clinice cu aspectele esențiale neuropatologice și cu elemente-cheie etiopatogenice; această clasificare atrage atenția și asupra unui element fundamental în aprecierea clinică a unei neuropatii la pacientul cu diabet zaharat: este corect să abordăm această problematică pornind de la faptul că pacientul cu diabet zaharat poate dezvolta mai multe tipuri de neuropatii, dintre care unele sunt frecvent întâlnite asociat acestei boli, fără să fie însă determinate întotdeauna de diabetul zaharat, și că înainte de a stabili tipul de neuropatie trebuie să pornim de la ideea că există „neuropatii ale bolnavilor cu diabet zaharat, care nu în toate cazurile sunt neuropatii diabetice propriu-zise în sens patogenic”. Acest aspect este de importanță majoră pentru a putea ajunge la un diagnostic corect al formei de neuropatie, condiție esențială pentru o abordare terapeutică diferențiată și doar astfel corectă și eficientă. Această clasificare (5) cuprinde următoarele categorii de neuropatii asociate diabetului zaharat:
     1. Polineuropatia senzitivă simetrică dis­tală
       a. tipul de fibre subțiri (mielinizate și nemielinizate)
       b. tipul de fibre mari (mielinizate)
       c. tipul mixt
     2. Neuropatia vegetativă (dizauto­nomică)
     3. Neuropatia focală și multifocală
       a. neuropatia diabetică de nervi cranieni (ex.: de nervi oculomotori)
       b. neuropatia diabetică toraco-abdominală
       c. neuropatia diabetică proximală
     4. Neuropatia non-diabetică (care poate apărea la bolnavi cu sau fără diabet zaharat)
       a. neuropatia inflamatorie cronică demielinizantă (CIDP)
       b. neuropatiile de încarcerare
       c. neuropatia determinată de insuficiența renală

 

     Formele generalizate de neuropatie diabetică  pot fi subclasificate ca tipice (polineuropatia simetrică, dependentă de lungime, senzitiv-motorie) și atipice (în funcție de debut, evoluție, manifestări clinice și probabil mecanisme etiopatogenice) putând să fie motorii acute, dizautonomice, dureroase acute – induse sau nu de tratament (6).
     O clasificare a neuropatiilor diabetice tipice, în funcție de probabilitatea diagnosticului, împarte în polineuropatie diabetică tipică posibilă, probabilă, confirmată și subclinică (6). Astfel, cea posibilă apare atunci când există simptome senzitive sau semne clinice sugestive (parestezii, reducerea sensibilității distal simetric), iar cea probabilă atunci când coexistă două sau mai multe criterii (simptome neuropatice, tulburări de sensibilitate sau diminuarea reflexelor osteotendinoase). Cea confirmată presupune coexistența semnelor și/sau simptomelor clasice alături de modificările electroneurografice (viteze de conducere, amplitudinea potențialelor nervoase). Atunci când aceste teste electroneurografice sunt normale, trebuie investigată funcția fibrelor nervoase subțiri (Aδ și C) prin teste validate. Subtipul subclinic de polineuropatie diabetică tipică se referă la pacienții care nu au semne și simptome clinice sugestive, dar la care sunt modificate testele electroneurografice.
     Clasificarea în funcție de severitate subîmparte polineuropatia diabetică în următoarele grade (7):
     Gradul 0 – atunci când studiile de conducere nervoasă sunt normale;
     Gradul 1a – când studiile de conducere nervoasă sunt anormale, dar nu există semne neurologice tipice și nici simptome clinice;
     Gradul 1b – studii de conducere nervoasă anormale și semne clinice neurologice tipice prezente, dar fără simptome clinice;
     Gradul 2a – afectare de conducere nervoasă cu sau fără semne clinice neurologice și cu simptome clinice tipice;
     Gradul 2b – anomalii de conducere nervoasă și deficit motor moderat (scădere cu aproximativ 50%) pentru dorsiflexia plantară cu sau fără simptome tipice;
     Gradul 3 – polineuropatie diabetică dizabilitantă.

 

Fiziopatologia neuropatiilor diabetice

 

     Deși nu sunt pe deplin înțelese toate mecanismele ce duc la apariția neuropatiilor diabetice, există mai multe ipoteze cu privire la procesele fiziopatogenice. Toate aceste ipoteze sugerează un proces multifactorial: afectarea prin mecanisme metabolice a fibrelor nervoase, tulburări circulatorii complexe prin microangiopatie diabetică ce afectează vasa nervorum, afectarea imună și tulburări în eliberarea și funcția unor factori de creștere a nervilor și factori trofici vasculari. Apariția simptomelor clinice depinde de factori ce țin de durata și intensitatea expunerii la hiperglicemie, dar și de alți factori de risc, precum nivelul lipidelor serice, TA, fumat, înălțimea individului, factori neurotoxici precum consumul de etanol sau factori genetici.
     Hiperglicemia. Excesul intracelular de glucoză este transformat prin una sau mai multe căi de metabolizare a glucozei. Hiperglicemia prelungită provoacă distrugeri celulare prin unul sau mai multe mecanisme. Astfel, glicoliza în exces poate produce o suprasolicitare a lanțului de transport de electroni de la nivel mitocondrial, cu generarea de specii reactive de oxigen (ROS). În al doilea rând, creșterea fluxului pe calea poliolilor duce la creșterea osmolarității celulare, reduce nivelul de NADPH și duce astfel la stres oxidativ. O altă cale de lezare celulară este creșterea fluxului pe calea hexozaminelor, ce produce leziuni inflamatorii (8).
     Hiperglicemia cronică generează, de asemenea, produși avansați de glicare (AGE), prin atașarea unor specii reactive de carbohidrați proteinelor, lipidelor sau acizilor nucleici. Aceste grupări carbohidrate tind să afecteze funcția biologică a proteinelor, afectând astfel funcția celulară. Existența extracelulară a produșilor avansați de glicare în urma expresiei crescute a receptorilor pentru produși avansați de glicare (RAGE) atât în țesutul nervos, cât și la nivelul microvaselor, face ca, prin legarea de acești receptori specifici, să fie inițiate căile de semnalizare a inflamației, să se activeze enzimele NADPH-oxidaze și să fie generat un stres oxidativ. Se declanșează, de asemenea, un răspuns inflamator de lungă durată prin exprimarea fenotipică excesivă („up-regulation”) pentru RAGE și prin activarea unor căi proinflamatorii prin creșterea expresiei intracelulare a factorului nuclear de transcriptie NFkB (8).
     Calea poliolilor. Aldozo-reductaza reduce glucoza la sorbitol și sorbitol-dehidrogenaza oxidează sorbitolul la fructoză. Ambele enzime sunt bogat reprezentate în țesuturile afectate de diabetul zaharat. Hiperglicemia activează calea aldozo-reductazei în primul rând prin „efectul de masă”, ducând la creșterea nivelului intracelular de sorbitol și la o hipertonie osmolară intracelulară, cu efluxul secundar al unor osmoliți precum mioinozitolul (important pentru transducția semnalului) și a taurinei (un antioxidant). Deoarece NADPH este consumat prin transformarea mediată de aldozo-reductază a glucozei la sorbitol, scade astfel capacitatea de a regenera cantitatea de glutation redus, contribuind astfel la stresul oxidativ (1).
     Al doilea pas pe calea poliolilor o reprezintă oxidarea sorbitolului la fructoză prin intermediul sorbitol-dehidrogenazei. Creșterea nivelului de fructoză amplifică fenomenul de glicare și scăderea NADPH, alterând echilibrul oxido-reductor (redox) celular. Activarea aldozo-reductazei crește formarea de diacil-glicerol ce activează calea protein-kinazei C (1).
     Calea hexozaminelor (din anii ʼ90 implicată ca factor adițional în patogenia neuropatiei diabetice). Fructozo-6-fosfatul este un intermediar metabolic al glicolizei. Unele cantități de fructozo-6-fosfat ajung pe calea hexozaminelor, unde este convertit în glucozamino-6-fosfat de o enzimă numită glutamin-fructozo-6-fosfat-amido-transferază și, ulterior, prin încă o transformare enzimatică, în uridin-difosfat-N-acetil-glucozamină, care se leagă de aminoacizi precum serina și treonina, modificând astfel transcripția și expresia genică. Hiperglicemia, alături de creșterea cantității de N-acetil-glucozamină, duce la activarea unui factor de transcripție Sp1, având ca efect creșterea expresiei genice, pe de o parte pentru TGFβ (creșterea producției de matrice colagenică cu fibroză endotelială și scăderea producției celulelor mezangiale) și, pe de altă parte, pentru PAI-1, ceea ce duce la proliferarea celulelor musculare netede vasculare cu rol în aterogeneză (1).
     Activarea căii fosfokinazei C duce, de asemenea, la creșterea cantității de PAI-1. Creșterea cantității de N-acetil-glucozamină produce o alterare a funcției celulelor β-pancreatice prin inducerea unui stres oxidativ și contribuie, alături de creșterea glutamin-fructozo-6-fosfat-amido-transferazei, la creșterea cantității de peroxid de hidrogen și la scăderea expresiei genelor pentru insulină, transportorului de glucoză de tip 2 și pentru glucokinază (1).
     Mecanismul dependent de protein-kinaza C. Creșterea glicemiei duce la activarea diacetilglicerolului (DAG), care activează protein-kinaza C, care stimulează, la rândul ei, supraexpresia genei pentru factorul de creștere vascular endotelial (VEGF), a inhibitorilor de activare a plasminogenului de tip 1 (PAI-1), a factorului nuclear de tip kB (NF-kB) și a factorului de creștere tumoral de tip β (TGFβ), acestea contribuind la apariția complicațiilor diabetului precum retinopatia, nefropatia și boala cardiovasculară. Pe de altă parte, activarea acestei căi poate duce la afectarea fluxului vascular către nerv prin alterarea vasoconstricției și a permeabilității capilare, cauzând hipoxie, angiogeneză, îngroșarea membranei bazale și proliferare endotelială. Pe de altă parte, este posibil ca activarea căii protein-kinazei C să producă o afectare directă a nervului prin disfuncția pompelor de tip ATP-ază Na+/ K+ (1).
     Mecanismul dependent de produșii finali avansați de glicare. Reacțiile non-enzimatice între glucidele reduse sau oxaldehide și proteine sau lipide conduc la apariția produșilor finali avansați de glicare (AGE). Acești produși apar pe trei căi: oxidarea glucozei la glioxal; degradarea produșilor Amadori (fructozolizină); metabolizare aberantă glicolitică, cu obținerea de metilglioxal.
     Acești produși avansați de glicare sunt molecule intracelulare sau extracelulare. În celulă, prin legare de proteine și acizi nucleici, alterează funcția și transportul celular. Produșii extracelulari sunt reprezentați de proteine glicate plasmatice și din matrice, ce produc alterarea adeziunii celulare și activarea receptorilor pentru produși de glicare avansată (RAGE). Cuplarea AGE–RAGE activează transcripția NF-kB, un factor reglator important al inflamației și apoptozei celulare. Activarea receptorilor neuronali pentru produși finali avansați de glicare favorizează stresul oxidativ neuronal prin intermediul unei enzime precum NADPH-oxidaza (1).
     Calea poli-(ADP-ribozo)-polimerazei. Această enzimă nucleară accentuează stresul oxidativ celular și este activată, la rândul ei, de stresul oxidativ. Ea clivează nicotinamid-adenin-dinucleotidul (NAD+) în nicotinamidă și un fragment ADP-ribozo atașat de proteinele nucleare, deci duce la scăderea NAD+, la modificări ale transcripției genice și la creșterea expresiei pentru radicali liberi de oxigen (ROS), precum și la conversia căilor glicolitice către calea fosfokinazei C și a formării de produși finali avansați de glicare (1).
     Stresul oxidativ și apoptoza. Activarea mecanismelor implicate pe toate aceste căi (poliolilor, hexozaminei, proteinkinazei C, produșilor avansați de glicare și a poli-ADP-ribozo polimerazei) duce la disfuncție neuronală. Astfel, calea poliolilor și a produșilor avansați de glicare scad capacitatea redox celulară, fie prin generarea speciilor de radicali liberi de oxigen, fie prin pierderea componentelor reciclării glutationului (1). Calea hexozaminelor, a protein-kinazei C și a poli-ADP-ribozo-polimerazei produce afectare celulară prin creșterea expresiei proteinelor de inflamație.
     Axonii sunt primii afectați în cazul neuropatiei diabetice clasice simetrice, din cauză că axonii au acces direct la vasele sanguine și din cauza populației crescute de mitocondrii axonale (1). Suferința axonală apare din cauza speciilor reactive de oxigen și a acidului nitric. Hiperglicemia duce la creșterea activității mitocondriale, crescând producția de specii reactive de oxigen. Peroxinitriții apar prin reacția dintre superoxizi și acid nitric. Producția excesivă de specii reactive de oxigen și de acid nitric depășește capacitatea naturală antioxidantă celulară, contribuind la alterarea lipidelor, proteinelor și acizilor nucleici, cu alterarea funcției și integrității celulare (1).
     Stresul oxidativ este crescut de producția de superoxid, acesta inhibând activitatea enzimatică a glucozamin-6-fosfat-dehidrogenazei, cu acumularea de produși intermediari de glicoliză ce exagerează producția pe calea aldoz-reductazei, fosfokinazei C, apariția de produși finali avansați de glicare închizând astfel un cerc vicios în care toate căile de metabolism glucidic conduc la apariția stresului oxidativ. Mai mult, scăderea fluxului sanguin prin mecanismele amintite exacerbează disfuncția și lezarea fibrelor nervoase (1). Stresul oxidativ și speciile reactive de oxigen fac deci legătura între modificările metabolice inițiale și mediatorii fiziologici implicați în afectarea progresivă a funcției nervilor și la pierderea progresivă de fibre nervoase.
     Modificări biochimice. În urma deficitului de insulină, scade nivelul de acid gama-linolenic (scade rata de metabolizare enzimatică din acid linolenic) din nervii periferici. Această modificare favorizează ischemia nervului deoarece acidul gama-linolenic este un precursor de prostanoide precum prostaciclina vasodilatatoare. Pe de altă parte, scade și nivelul de carnitină la nivel neuronal, cu o scădere consecutivă a producției de ATP (1).
     Modificări vasculare și hemoreologice. Vasele endonervului sunt colmatate de edemul și hiperplazia celulelor endoteliale, de îngroșarea pereților vasculari cu resturile pericitelor degenerate și cu material din membrana bazală, iar lumenul capilar poate fi obstruat de fibrină sau de plachete agregate. Vasoconstricția produsă prin scăderea producției de oxid nitric, creșterea secreției de endotelină 1 și scăderea de prostaciclină pot să cauzeze o ischemie centrală a nervului. Pe de altă parte, glicozilarea membranei eritrocitare scade capacitatea de deformare eritrocitară, producând tulburări suplimentare în microcirculație (9). Printre puținele studii de biopsii seriate de nerv efectuate la pacienții cu neuropatie diabetică sunt cele realizate și publicate de profesorul Gerard Said (10, 11), care au pus în evidență prezența în vasa nervorum a unei vasculite non-leucocitoclazice, non-necrozante, marcată de infiltrate inflamatorii, care însă, la aceiași pacienți, nu se regăsesc niciodată și în vasele de același calibru localizate la nivel muscular; acest aspect particular sugerează că este vorba de un proces vasculitic secundar, determinat probabil de prezența unui factor specific aflat la nivelul barierei vas-nerv și nu de o vasculită primară. De asemenea, intră în discuție participarea vasculară și prin alte mecanisme intricate precum disfuncția endotelială severă determinată de însuși diabetul zaharat și exprimarea crescută la nivelul microvaselor a RAGE, care amplifică anomaliile circulatorii prin creșterea stresului oxidativ și favorizarea condițiilor pentru apariția infiltratelor inflamatorii menționate. Se conturează astfel un mecanism microvascular complex în patogenia neuropatiilor diabetice, intricat cu mecanismele metabolice descrise mai sus, care se caracterizează prin ischemie, inflamație, amplificarea stresului oxidativ și activitatea anormală a unor factori de creștere vasculară (în particular VEGF).
     Inflamația. Producția crescută de inițiatori ai inflamației precum TGF-β și TNF-α, ca rezultantă a metabolizării excesului de glucoză pe calea hexozaminelor și prin producția de produși finali avansați de glicare, modifică transcripția genică pentru unii mediatori ai inflamației. Un efect imediat ar fi acela de creștere a angiotensin-convertazei II (AG-II), prin scăderea legării unui inhibitor al AG-II, numit Sp3. Efectul imediat de activare a celulelor endoteliale și recrutarea de celule inflamatorii însoțită de secreția de citokine și de scăderea fluxului sanguin în endonerv duce la generarea unor specii reactive de oxigen (1).
     Expresia enzimei COX-2 este crescută de NF-kB. Această enzimă crește producția de prostaglandină 2 și de specii reactive de oxigen, care, la rândul lor, activează același factor nuclear, închizând o buclă de feed-back pozitiv (1).
     O altă enzimă reglată de NF-kB este sintetaza inductibilă de oxidul nitric (iNOS). Oxidul nitric produs de iNOS modulează fluxul sanguin și participă la modificările microvasculare ce apar după leziunea fibrei nervoase. Oxidul nitric are un rol direct în distrugerea axonală și mielinică, dar și în apariția durerii neuropatice (1).
     Toate mecanismele inflamatorii par să evolueze convergent după activarea factorului nuclear kB. Activarea cronică a acestui factor în cazul diabetului zaharat face ca fibrele nervoase și vasele să fie mult mai susceptibile la fenomenul de ischemie–reperfuzie. Apare astfel o infiltrare monocitară și cu macrofage în nervii periferici ai pacienților cu diabet zaharat. Eliberarea de citokine mediată de NF-kB în celulele endoteliale, celulele Schwann și neuroni crește recrutarea macrofagelor, aceste celule promovând procesele distructive prin producția locală de specii reactive de oxigen, citokine și proteaze macrofagice, cu distrugerea mielinei, stres oxidativ celular și afectarea regenerării nervoase (1).
     Factorii de creștere promovează atât creșterea, cât și supraviețuirea neuronilor, dar și proliferarea neuritelor. În neuropatia diabetică, deoarece există atât fenomene de neurodegenerare, cât și o afectare a celulelor de susținere Schwann, este posibil să existe o perturbare a sintezei și funcției factorului de creștere nervoasă (NGF), a factorului de creștere insulin-like (IGF) și a neurotrofinei 3 (1).
     Mai multe mecanisme patogenice sunt implicate în evoluția clinică a bolii, afectând atât structura, cât și funcția nervilor (schema). În fazele incipiente, activarea căii poliol cu afectarea secundară a ATP-azei pentru Na+/ K+ produce o afectare a fluxului vascular pentru endonerv și a reactivității micro- și macrovasculare. Alterările endonervului contribuie la scăderea perfuziei nervului și la disfuncție nervoasă. Una dintre modificările lezionale detectabile precoce este cea de la nivelul zonei nodale și paranodale, cu apariția edemului axonal, care, alături de alte modificări citoscheletale, perturbă transportul axonal și produce degenerescență axonală progresivă (2).
 
 

Modificările inițiale:
hiperglicemia
scăderea insulinei/peptidului C

                   

 

Modificări metabolice:
↑ PKC/GAD
↑ sorbitol / ↓ mioinozitol / ↓ ATP-Na/K
stres oxidativ
↑ produși avansați de glicare
lezare posttraumatică de încarcerare
creștere flux hexozamine
dislipidemie

 

                  

Modificări funcționale:
scăderea vitezei de conducere nervoasă
scăderea fluxului sanguin

                  

 

Modificări structurale:
↑ atrofie axonală
demielinizare progresivă
↓ regenerare fibre
degenerare zona nodală/paranodală
↑ apoptoza

Mecanisme fiziopatogenice în neuropatia diabetică (adaptare după Singh și colab.)

 
 
 
Bibliografie

1. Edwards JL et al. Diabetic neuropathy: mechanisms to management. Pharmacol Ther. 2008 Oct;120(1):1-34

2. Singh R et al. Diabetic peripheral neuropathy: current perspective and future directions. Pharmacol Res. 2014 Feb;80:21-35

3. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S54-7

4. Boulton AJ et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005 Apr;28(4):956-62

5. Said G. Diabetic neuropathy. Advanced Studies in Medicine. 2001;1(11):457-9

6. Tesfaye S et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93

7. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve. 1988 Jan;11(1):21-32

8. Callaghan BC et al. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol. 2012 Jun;11(6):521-34

9. Bhadada SK et al. Diabetic neuropathy: current concepts., J Ind Acad Cl Med. 2001;2(4):305-18

10. Said G et al. Nerve biopsy findings in different patterns of proximal diabetic neuropathy. Ann Neurol. 1994 May;35(5):559-69

11. Said G. Diabetic neuropathy: an update. J Neurol. 1996 Jun;243(6):431-40

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.