Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Dislipidemia la femei și complianța terapeutică

Viața Medicală
Alexandra NISTOROIU luni, 28 noiembrie 2016

Doina Dimulescu este profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila” și conduce Clinica de Cardiologie din Spitalul Universitar de Urgență Elias București





   Care sunt aspectele specifice ale dislipidemiei la femei?
    – În primul rând, trebuie cunoscute profilul lipidic și modificările pe care le suferă în diferite etape ale existenței. La femei, ca și la bărbați, există un risc crescut antrenat de creșterea LDLc, considerată principala fracțiune lipidică responsabilă de procesul de aterogeneză. Creșterea LDLc antrenează și la femei o creștere semnificativă a riscului de boală cardiovasculară de sorginte atero­sclerotică. Pe de altă parte, ceea ce se mai știe din registre și din datele statistice este că valorile scăzute ale HDLc, sub 45–50 mg/dl, au o semnificație mai mare la femei decât la bărbați, astfel că o scădere marcată a HDLc antrenează o creștere de patru-cinci ori a riscului cardiovascular, în sensul absenței efectului protector pe care îl exercită această fracțiune lipidică. Aparent, există o oarecare diferență între ce se întâmplă la bărbați față de femei, adică reducerea HDLc are un impact mai mare asupra riscului aterogenetic comparativ cu bărbații. Și la femei, și la bărbați există cauze multiple pentru care lipidele sunt perturbate. Obezitatea, în special abdominală, în creștere în mai toate ariile geografice în dezvoltare economică, practic endemică în SUA, se asociază cu perturbări importante ale profilului lipidic. Chiar dacă obezitatea în sine nu este un factor major de risc, anomaliile lipidice și ale metabolismului glucidic care însoțesc obezitatea constituie o marcă de risc. Cel mai mare pericol este la pacienții cu obezitate abdominală, care infiltrează viscerele, comprimă rinichii, determină agravarea hipertensiunii arteriale și, cel mai important, un status proinflamator, incriminat în apariția unor evenimente aterotrombotice precoce.

 

   Ce se întâmplă în cursul vieții cu profilul lipidic al femeilor?
   – În general, femeile sunt protejate într-o oarecare măsură de evenimente aterotrombotice și de patologie cardiovasculară aterosclerotică pe perioada în care există activitate fiziologică ovariană, în timp ce, după menopauză, progresiv în următorii ani, profilul lipidic începe să se modifice în sensul scăderii HDLc, creșterii LDLc și a trigliceridelor. Practic, schimbările aduse de menopauză antrenează apariția unui profil lipidic de tipul sindromului metabolic, cu potențial proaterogen și care, împreună cu incidența în creștere a HTA după menopauză, cu apariția obezității, reprezintă un substrat important pentru creșterea riscului cardiovascular al femeilor după menopauză, egalând sau uneori depășind riscul cardiovascular al bărbaților de aceeași vârstă. Este, de altfel, o preocupare importantă pentru principalele societăți de cardiologie din lume, să evalueze și să abordeze corect riscul cardiovascular la femei, pentru că numeroase anchete de sănătate, efectuate în Europa și nu numai, arată că femeile sunt tardiv diagnosticate cu boala cardiovasculară, ajung târziu sau mai greu la cardiologie intervențională, deci la explorarea invazivă a bolii coronariene, și rezultatele tratamentului la femei pentru boala aterosclerotică par a fi mai puțin favorabile decât la bărbați. Așadar, există o preocupare pentru o abordare mai strictă și mai riguroasă a patologiei cardiovasculare aterosclerotice la femei.

 

   Sunt particularități în abordarea terapeutică a dislipidemiei la femei?
    – Abordarea este la fel ca pentru boala cardiovasculară în general, pentru pacienții stratificați în raport cu prezența sau absența bolii cardiovasculare definite, a accidentelor majore aterotrombotice, infarct de miocard, accident vascular cerebral, sindrom de ischemie arterială periferică acută. Toate acestea clasifică pacienții în grupul de risc foarte înalt. Tot aici, la risc foarte înalt se pot clasifica pacienții cu boală cardiovasculară definită, chiar dacă nu au avut infarct de miocard, dar au un risc major stratificat pe harta scorului de risc a Societății europene de cardiologie. Ghidul pentru dislipidemii, actualizat în august, menține aceste categorii de risc (foarte înalt, înalt, moderat și redus) și ideea de a aborda terapia dislipidemiilor nu pornind de la regimuri terapeutice de statine, cum se face în ghidul american, ci urmărind țintele terapeutice pentru terapia hipolipemiantă. Ceea ce este, pe de o parte, perfect justificat fiindcă există pacienți cu rezistență la statine sau care, deși primesc regim optim, cu doză maximă, nu reușesc să atingă țintele, și, pe de altă parte, pentru că verificarea țintelor lipidice are un rol major în a obține o complianță bună a pacienților la terapia cu statine.

 

   Ce spun studiile despre relația dintre dislipidemie și sarcină?
    – Din păcate, nu e foarte bine studiată această relație. Știm că, în timpul sarcinii, din cauza modificărilor hormonale, pot apărea unele fenomene de colestază hepatică disociată, care se pot asocia cu modificarea profilului lipidic și creșteri ale colesterolului. Teoretic, nu au impact asupra sănătății femeii, pentru că se întind pe o durată scurtă de timp. Expunerea de durată lungă la niveluri crescute de LDLc este cea care condiționează riscul cardiovascular și cu atât mai gravă este această expunere, cu cât apare mai precoce în viață.

 

   Deci, cu cât expunerea se face pe termen mai lung și la valori mai mari de LDLc, cu atât riscul e mai mare.
    – Exact. Există un studiu foarte interesant, de acum câțiva ani, care a comparat reducerile marcate ale LDLc, fie genetice, la pacienții care au variabilitate genică cu număr mare de receptori de LDLc pe hepatocit și care au genetic valori foarte mici ale LDLc, fie cele produse de statine. Și s-a constatat că există o scădere marcată a riscului cardiovascular, este direct proporțională cu scăderile marcate ale valorilor LDLc. Și există o paralelă între scăderea genetică, structurală, nativă a nivelurilor de LDLc și scăderea prin terapia cu statine. Cu cât e mai îndelungată și mai precoce această scădere în viață, cu atât există o diminuare mai mare de risc. Metaanalizele ne spun că o scădere cu 1 mmol/l a LDLc antrenează, aproape indiferent cum, o reducere cu 22% a riscului cardiovascular. Așa s-au și anticipat beneficiile pe care le-ar putea produce inhibitorii de PCSK9. Și toți cei trei inhibitori de PCSK9 care au deja studii de fază trei încheiate au produs exact aceeași amploare a scăderii LDLc, cu aproximativ 2 mmol/l, tradusă într-o rată de scădere a evenimentelor cardiovasculare așteptată undeva sub 44%. Această rată a și fost observată într-o analiză post-hoc pentru unul din studiile cu evolucumab.

 

Complianța la tratament

 

   Complianța pacienților la tratamentul cu statine este o problemă?
    – Terapia cu statine este frecvent abandonată de pacienți, chiar pacienți care au trecut printr-un infarct miocardic acut – și aici există anchete mari de sănătate din SUA, care arată că cel mult 30–40% din pacienți se mai află pe un regim de statine, mai ales cu valori țintă atinse, la un an după un infarct miocardic acut. O metaanaliză importantă, publicată în 2014, arată că aproximativ 40% din pacienții care primesc statină fie nu tolerează doza maximă, deci regimul intensiv, fie, chiar sub doza maximă de statine, nu ajung la nivelurile țintă. Valorile țintă pe care și cel mai recent ghid european le utilizează sunt de sub 70 mg/dl pentru LDLc la categoria de risc foarte înalt. Valoarea țintă este sub 100 mg/dl pentru categoria de risc înalt și sub 130 mg/dl pentru risc moderat. Noutatea în acest ghid este că se dau intervale la care să ne raportăm, dacă nu reușim să atingem aceste ținte. De exemplu, dacă nu reușim, cum se întâmplă în dislipidemiile familiale, să obținem o valoare sub 70 de mg/dl pentru LDLc, se recomandă să ajungem măcar sub 130 mg/dl sau o reducere cu cel puțin 50% față de nivelul bazal al lipidelor. Tot așa, în mod curios pentru categoria de risc înalt, dacă nu reușim să ajungem sub 100 mg/dl se recomandă ca, dacă se pornește de la niveluri foarte mari de LDLc, cum se poate întâmpla în dislipidemiile familiale, să nu depășim prin tratament 200 mg de LDLc. E o valoare foarte laxă în opinia mea, dar reflectă acele situații în care pacienții au rezistență la statine și în care nu se pot obține scăderile dorite.

 

   Ce noutăți mai sunt?
    – O altă noutate pentru dislipidemiile familiale în mod particular, și asta privește și dislipidemiile la femei, este recomandarea administrării de inhibitori de PCSK9 ca terapie hipolipemiantă complementară față de statine sau statine cu ezetimib pentru pacienții care nu răspund la tratament și la care nu se poate reduce valoarea LDLc la ținte acceptabile.

 

   Ce factori influențează complianța la tratament?
    – În mod particular, având în vedere că statinele urmăresc o țintă care se poate evalua doar prin teste de laborator și altminteri pacientul nu simte nimic, că nu se poate face nicio măsurătoare obiectivă clinic alta decât determinarea valorilor LDLc, pacienții sunt adesea mai tentați să renunțe la tratamentul cu statine. În plus, există unele efecte adverse, cum ar fi mialgiile. Există creșteri moderate de transaminaze, care sperie teribil medicii care nu sunt cardiologi sau diabetologi și care îi fac pe pacienți să renunțe la terapia cu statine. Sunt cazuri celebre de oameni care au renunțat la terapia cu statine pentru o serie de reacții adverse deloc grave și ulterior au dezvoltat complicațiile bolii aterosclerotice, în absența protecției pe care statinele o exercită atunci când se reușește atingerea țintelor terapeutice. Apoi, se strecoară ideea că, dacă nivelul de colesterol a scăzut sub statină, asta înseamnă că defectul metabolic e reparat și lumea oprește terapia din proprie inițiativă sau în urma diverselor comentarii „folclorice” legate de eficiența și efectele adverse ale statinelor, neștiind că pentru a-și face efectul, statinele – și aici e vina noastră, a medicilor, că nu am explicat destul pacienților – necesită tratament continuu. Neștiind că, la o săptămână după ce statina s-a întrerupt, nivelurile LDLc s-au dus din nou la valorile de dinainte de inițierea tratamentului și, mai mult decât atât, neștiind că, la pacientul care a avut deja un eveniment major aterotrombotic, faptul că a luat statină și a întrerupt-o cu ocazia infarctului de miocard are efecte mai grave asupra riscului de recurență a infarctului decât dacă n-ar fi luat niciodată statine. Cel mai probabil fiindcă în aceste situații se întrerupe statina în preajma unui eveniment în care climatul proinflamator în care se dezvoltă evenimentele aterotrombotice nu mai este controlat de terapia cu statine, care, prin efectele sale pleiotrope poate contribui la pasivizarea, stabilizarea plăcilor de aterom și a mediului proinflamator circulant.

 

   Cum facem să îmbunătățim complianța la tratament?
    – E greu de spus. Întâi de toate, este o problemă de educație, adică ține de măsura în care pacienții știu la ce se expun neluând un tratament foarte activ. Avem exemplul pacienților care au trecut printr-unul sau două infarcte și au fost revascularizați chirurgical. Aceștia sunt mult mai complianți. Un pacient care a trecut printr-o intervenție pe cord deschis și știe ce înseamnă riscul avansării marcate a bolii cardiovasculare este mult mai compliant la administrarea pe termen lung a terapiei cu statine. Cred că o măsură ar fi aceasta a educației. Apoi, ne-ar ajuta să existe posibilitatea de a administra combinații terapeutice cât mai ușor de luat. Optimizarea dozelor și a numărului de medicamente pe care un pacient le ia contribuie sigur la creșterea complianței. Când un pacient primește o schemă de tratament pe care se găsesc zece medicamente în una, două sau trei prize pe zi, este foarte probabil că va renunța la acele medicamente a căror întrerupere nu va fi evidentă clinic. Dacă renunță la statine, nu o să îi crească tensiunea, nu o să îi crească pulsul, nu o să se simtă mai obosit, întreruperea lor poate să nu dea niciun fel de semnal că se întâmplă ceva rău, până la noua evaluare de laborator. Or, standardul terapeutic în boala aterosclerotică, mai ales în prevenția secundară după evenimente cardiovasculare, include cel puțin patru sau cinci clase de medicamente. Una sau două medicații cu efect antiplachetar, un betablocant, o statină, posibil și un medicament ca ezetimibul sau fenofibratul, un inhibitor de enzimă de conversie, plus alte medicamente care se pot adresa unor afecțiuni hemodinamice. Din start, nevoia de a administra mai multe clase de medicamente creează și această problemă a complianței. E limpede pentru toată lumea că un rol major al industriei farmaceutice va fi să producă, în ideea medicinii personalizate, asocieri medicamentoase fixe, care nu sunt din punct de vedere farmaceutic foarte ușor de produs.

 

Filosofii și educație

 

   Există deja opțiuni?
    – Există combinații cu trei medicamente, în general e vorba de antihipertensive, unde iarăși e o mare problemă cu complianța, dar același lucru poate fi valabil și pentru terapia de prevenție secundară, și pentru prevenția primară. Și există și ideea aceasta, deja concretizată într-un fel de polypillpentru prevenție primară, care include un inhibitor de enzimă de conversie, o statină și aspirină. Așadar, complianța are legătură cu educația și cu statusul economic; un om care are foarte puțini bani și trebuie să aleagă între medicamente și mâncare sau îngrijirea zilnică ar putea să renunțe la medicamente. Dar complianța depinde într-o măsură foarte mare de tolerabilitatea acestor medicamente, de faptul că ele au și efecte adverse. Sunt foarte mulți factori, între care doar unii țin de noi și de posibilitatea de a face educație medicală, alții țin de reactivitatea fiecărui individ, de filosofia sa și, nu în ultimul rând, de filosofia unui sistem de asistență medicală care are sau nu disponibilitatea de a furniza pacienților terapii active la costuri mici.

 

   Ține și de educația medicilor de familie?
    – Sigur, dar acum medicii de familie nu mai sunt cum erau acum douăzeci de ani. Medicii de familie participă acum, în imensa lor majoritate, la tot felul de programe de educație medicală continuă, la simpozioane, la congrese de specialitate. Nu este neobișnuit să vedem medici de familie venind la congresele de cardiologie, de diabetologie, de neurologie, chiar la întruniri interdisciplinare, cum sunt cele între cardiologi și diabetologi, cum sunt între cardiologi și nefrologi. Așa că nu mai vedem, ca acum douăzeci de ani, că întrerup betablocantele sau statinele. Zona medicilor de familie, dincolo de faptul că se confruntă cu o problematică extrem de complicată legată de gestionarea lucrurilor contabilicești-administrative, a progresat foarte mult din punctul de vedere al pregătirii și asta se vede în ce se întâmplă cu pacienții noștri. Vedem o creștere semnificativă a supraviețuirii bolnavilor. Și am să vă dau un singur exemplu. Acum 25 de ani, vedeam pacienți care aveau insuficiențe cardiace extrem de grave cu diminuare modestă de funcție contractilă cardiacă. În prezent, vedem bolnavi cu o fracție de ejecție de 10–15% și care au, sigur, toate limitările și invaliditățile pe care le aduce insuficiența cardiacă, dar sunt mult mai puțin invalidați decât erau bolnavii aceia în anasarcă severă de acum 25 de ani. Și asta cu siguranță are legătură cu faptul că au luat zece-douăzeci de ani inhibitori de enzimă de conversie, că au o altă calitate a mușchiului cardiac și a vaselor în momentul în care ajung să dezvolte boala cardiovasculară avansată, cum este insuficiența cardiacă. Fără doar și poate, acest lucru se va reflecta și în măsura în care vom reuși cu măsurile de prevenție cardiovasculară să inversăm acest fenomen al prezenței infarctului miocardic acut la vârste foarte tinere. Nu este foarte frecvent să vezi femei cu infarct la 30 de ani, dar vedem femei tinere cu infarct care au leziuni aterosclerotice, atenție, nu alte patologii.

 

Noii agenți terapeutici

 

   Când asociem statinele cu ezetimib?
    – Pentru situația în care pacienții fie nu răspund la statină, fie au efecte adverse, se recomandă asocierea de statină cu ezetimib, care are acum în spate un studiu important, comunicat în urmă cu un an și jumătate, IMPROVE-IT, în care simvastatina 20 mg asociată cu ezetimib a determinat nu doar scăderi importante ale LDLc, ci și obținerea unor beneficii semnificative statistic, în termenii reducerii evenimentelor cardiovasculare. Alături de studiile cu inhibitorii de PCSK9, devine din ce în ce mai evident că esențială în reducerea riscului cardiovascular este în principal scăderea valorilor LDLc. Aparent, e la fel de bine și cu statină, și cu statină cu ezetimib. Și se mai recomandă ezetimibul fără asociere cu statină dacă pacienții sunt complet intoleranți la orice fel de statină. Cred că e prima dată când apare ca recomandare de ghid posibilitatea de a administra doar ezetimib. Sigur, efectul nu e la fel de potent ca în asocierea cu statine, dar este o soluție pentru pacienții care nu pot lua statine de niciun fel. Există foarte puțini pacienți în această situație, dar este o recomandare utilă pentru cei cu ciroză hepatică, de exemplu, care nu pot lua în general statine, mai ales dacă ciroza se însoțește de semne de insuficiență hepatocitară.

 

  Iar la aceștia, recomandarea e să se înceapă cu ezetimib sau cu inhibitori de PCSK9?
   – Deocamdată nu există recomandarea de a începe cu inhibitori de PCSK9. Indicația majoră pentru aceste medicamente este în dislipidemiile familiale, care între altele asociază pentru mulți pacienți și rezistență la statine. Fiindcă unul dintre mecanismele rezistenței la statine este exact legat de turnover-ul receptorului de LDL de pe membrana hepatocitară.

 

   Cum stăm la managementul dislipidemiei familiale în România?
    – În primul rând, nu știm câți pacienți sunt, nu cunoaștem prevalența bolii în România. În momentul în care vom avea o idee despre cât e de frecventă această patologie, s-ar putea să avem și răspunsuri la întrebarea de ce se mențin riscul cardiovascular și mortalitatea prin boală cardiovasculară aterosclerotică, dar și, în general, mortalitatea cardiovasculară atât de mar în România. Noi încă nu știm cauzele pentru care mortalitatea prin AVC și prin infarct este atât de mare, în condițiile în care, de pildă, programul de angioplastie primară în infarctul cu supradenivelare de segment ST (STEMI) a redus considerabil mortalitatea intraspitalicească în această grupă de boli, de la 13 la 7–8%, în primele șapte-zece zile după infarct. Și, cu toate acestea, în toate anchetele de sănătate efectuate la nivel european, România este menționată în continuare ca o țară în care mortalitatea cardiovasculară nu scade. Este foarte posibil ca, printre altele, să existe și o prevalență mai mare a dislipidemiei familiei.

 

   Cum s-a schimbat felul în care ne raportăm la HDLc?
   – Niciun medicament prin care s-a încercat creșterea nivelurilor de HDLc nu a dat rezultate favorabile în termenii reducerii evenimentelor cardiovasculare. E foarte cunoscut cazul torcetrapibului, a cărui studiere a fost întreruptă acum câțiva ani. Deși a crescut la valori foarte mari HDLc, a generat și creștere de mortalitate. E o teorie întreagă care spune că HDLc nu este o entitate lipidică unitară, ci una polimorfă, în care există și componente cu efect proinflamator. Actualmente, HDLc este doar evaluat ca factor de risc, nu este o țintă terapeutică.
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.