Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Dislipidemiile la congresul european de cardiologie – ESC Roma 2016

Viața Medicală
Prof. dr. Mircea CINTEZĂ luni, 31 octombrie 2016

Mircea Cinteză este profesor de medicină internă și cardiologie la Spitalul Universitar de Urgență București și la UMF „Carol Davila” București. A fost președintele Colegiului Medicilor din România, decanul Facultății de Medicină din București și ministru al sănătății



 
 
 
 

 

    Anul acesta, Congresul ESC – întâlnirea anuală a cardiologilor europeni alături de colegi din lumea întreagă, a avut loc la Roma. Aici au fost lansate patru noi ghiduri de practică medicală și un al cincilea, denumit „Position Paper”. Acestea privesc prevenția cardiovasculară, insuficiența cardiacă, fibrilația atrială, afectarea cardiacă prin tratament anticanceros și dislipidemiile. Așadar, afecțiuni la care tratamentul se face pe termen lung – toată viața – și la care medicina tehnică are un rol limitat, fiind folosite mai ales tratamentul cu medicamente și măsurile de modificare a stilului de viață. În acest context, abordarea dislipidemiilor a constituit un subiect consistent și noutățile nu au întârziat să apară.
    În primul rând, este de remarcat faptul că dislipidemiile constituie unul din subiectele de cel mai mare interes pentru cardiologie. Precedentul ghid european de dislipidemii data din 2011. Între 2011 și 2016, în Europa, SUA și Marea Britanie au apărut nu mai puțin de douăsprezece (!) ghiduri oficiale de dislipidemii ale diverselor societăți de profil. Actualul ghid (1) este semnat în comun de Societatea europeană de cardiologie (ESC) și Societatea europeană de ateroscleroză (EAS). Vom trece în revistă problematica, punctând principalele aspecte ale capitolelor din ghid. Problemele cunoscute și nemodificate vor fi doar amintite, accentuând noutățile și schimbările. În final, vom aminti și câteva aspecte noi prezentate la Roma, dar necuprinse în ghid.
    Pentru a stabili importanța dislipidemiilor ca factor de risc cardiovascular, ghidul reia evaluarea generală a riscului cardiovascular. Există numeroase modele, dar ESC a adoptat, încă din 2003, tabelul de risc SCORE, bazat pe cinci factori de risc principali: sex, vârstă, fumat, valorile tensiunii arteriale și valorile colesterolului total. În funcție de prezența sau mărimea acestor parametri se calculează riscul de deces cardiovascular (CV) în următorii zece ani și cifra se trece în căsuța corespunzătoare. Când parametrii sunt absenți sau au valori mici, acest risc este 0 sau 1; dacă ei sunt prezenți și cu valori mari, riscul de deces cardiovascular crește până la peste 30% pentru următorii zece ani. Acum mai intervine un element. În țările europene situate în general în sud (zona mediteraneeană), datorită stilului de viață și altor factori, riscul de deces CV este mai mic la zece ani pentru exact aceleași valori ale celor cinci parametri ca riscul calculat pentru alte țări europene, în general din Europa Centrală și de Est, considerate țări cu risc CV înalt. Acesta a fost punctul de pornire în 2003, când țările cu risc scăzut cuprindeau doar țările europene vecine cu Mediterana și Elveția, iar tot restul continentului era considerat cu risc CV ridicat. În 2012, oarecum surprinzător, o parte consistentă a Europei Centrale și de Nord – anume Germania, Marea Britanie și toate țările scandinave au fost trecute în rândul țărilor cu risc CV general scăzut, alături de cele mediteraneene. Noutatea Roma 2016 a fost că, la rândul lor, restul țărilor Europei au fost împărțite în țări cu risc înalt și foarte înalt (tabelul) (2). Este pentru prima dată când România nu este încadrată în cea mai rea clasă europeană de risc, ci în categoria de mijloc. Mortalitatea cardiovasculară ajustată pentru vârstă este aproape dublă în țările cu risc foarte înalt față de cele cu risc scăzut.
    Consecința practică a acestei clasificări a evaluării riscului este că, pentru țările cu risc înalt și foarte înalt, țintele terapeutice trebuie să fie severe. Acestea se ajustează în funcție de riscul CV individual, dar, dacă individul aparține unei țări cu risc general CV ridicat, țintele trebuie menținute severe și intensitatea tratamentului crescută.
    Evaluarea individuală a riscului CV a constituit un alt element important. S-a păstrat definiția a patru categorii de risc – foarte înalt, înalt, mediu și scăzut (1, 2). Din punctul de vedere al dislipidemiilor, pentru indivizii încadrați la risc CV foarte înalt sau înalt, ținta terapeutică trebuie să fie pentru LDL colesterol (LDLc) sub 70 mg/dl chiar și în prevenția primară. Trebuie menționate câteva nuanțări discutate la ESC Roma 2016. S-au trecut în revistă factori care agravează încadrarea într-o categorie individuală de risc CV, chiar dacă prin parametrii de bază riscul era mediu sau scăzut: obezitatea, inactivitatea fizică, afecțiuni psihice, fibrilația atrială, bolile inflamatorii, sindromul de apnee în somn și alții ridică gradul categoriei de risc CV individual. S-a luat în considerare folosirea altor indicatori lipidici pentru rafinarea evaluării riscului la bolnavii cu risc mediu după încadrarea de bază (zona gri): apolipoproteina B (apoB), lipoproteina (a) – Lp(a), proteina C înalt senzitivă (hs-CRP) sau scorul de calciu la tomografia de înaltă rezoluție. Valori înalte ale acestora agravează riscul CV individual și invită la terapie agresivă a factorilor de risc, dar niciunul din factorii menționați sau alții discutați nu au fost încadrați în ghiduri într-o indicație majoră de evaluare.
    Evaluarea de laborator a lipidelor și a parametrilor apolipoproteici a cuprins trecerea în revistă a metodelor disponibile, necesare în special pentru dislipidemiile familiale (DF), unde evaluarea trebuie să fie mai nuanțată. Determinarea valorii LDLc rămâne indicatorul de bază. Colesterolul total (CT) este utilizat pentru încadrarea în tabelul de risc SCORE. În caz de hipertrigliceridemie, se recomandă folosirea ca indicator a colesterolului non-HDL. ApoB și Lp(a) sunt rezervate cazurilor familiale de dislipidemii sau altor situații speciale, ca și evaluarea genetică, încă nerecomandată de rutină. Toate pot fi luate în considerare și în cazuri de boală CV aterosclerotică la vârste tinere sau recurentă sub tratament, fără o cauză clară.
    Tratamentul include abordarea stilului de viață, medicamente și unele proceduri tehnice.
    Adaptarea stilului de viață nu are, în general, elemente noi. Dieta, mișcarea, echilibrul psihic și controlul celorlalți factori de risc sunt analizate pe larg, dar cu argumentele cunoscute și până în prezent. În privința dietei, se pune accentul pe controlul caloriilor și folosirea permanentă a cântarului pentru a monitoriza greutatea. Produsele din cereale integrale, legume, fructe, semințe neprăjite, carne de pasăre, lactate slabe, pește și carne roșie slabă sunt recomandate sau permise cu moderație. Numeroase componente nutritive ca fitosterolii, monacolina din drojdia de orez roșu (răspândită în mâncarea chinezească), fibrele vegetale, acizii grași nesaturați, berberina sunt exemple de suplimente alimentare cu oarecare efect benefic pe dislipidemii și care pot fi luate în considerare pentru cei la risc înalt sau cei dispuși să le respecte.
    Medicamentele sunt mai departe mijlocul terapeutic de bază și eficient în tratamentul dislipidemiilor. O categorie nouă – inhibitorii PCSK9 – a intrat în ghid, iar alte câteva medicamente noi sunt în diverse faze de cercetare clinică.
    Statinele continuă să fie tratamentul medicamentos de bază. Problemele puse la actualul congres țin de siguranța tratamentului la ținte terapeutice foarte scăzute (mult sub 70 mg/dl LDLc), de importanța duratei tratamentului, de proporția reală a atingerii țintei la cei tratați și de măsurile ce se pot lua în caz de intoleranță la statine. În privința statinelor individuale, în afara celor clasice este inclusă în analiză și pitavastatina, o statină hidrosolubilă cu efect puternic și efecte secundare reduse, aprobată deocamdată în Asia, SUA și Marea Britanie. Cristopher C. Cannon, profesor la Harvard, analizând studiul IMPROVE-IT prezentat de el la ESC în 2015 (simvastatină vs. simvastatină + ezetimib) arată că reducerea LDLc între 30 și 50 mg/dl și chiar sub 30 mg/dl nu a avut niciun efect nefavorabil (3). Mai mult, el afirmă că o țintă a LDLc de circa 50 mg/dl ar fi superioară celei de 70 mg/dl privind țintele de prognostic CV. De altfel, în SUA, ținta terapeutică de 70 mg/dl, când este indicată, este atinsă doar în 25% din cazurile tratate. Aceste afirmații de la Harvard nu sunt până în prezent incluse în ghiduri. Discuțiile au arătat însă că nu trebuie să fim îngrijorați dacă, întâmplător sau nu, LDLc scade foarte mult. Niciun efect nedorit major nu a fost semnalat în aceste condiții.
    În privința țintei terapeutice, la bolnavii cu risc CV individual înalt sau foarte înalt, ținta principală, LDLc sub 70 mg/dl, a fost păstrată, cu câteva observații. Se folosește o doză maximă de statină. Dacă ținta nu este atinsă, se adaugă ezetimib și, dacă nici așa nu se reușește, se înlocuiește ezetimib cu un inhibitor de PCSK9. Ca o alternativă de tratament, se indică ținta de reducere a LDLc cu cel puțin 50% față de valoarea inițială. Foarte important, se atrage atenția că, dincolo de ținta cantitativă, cea mai mare importanță o are durata adecvată a tratamentului. Guy de Backer, profesor emerit la Ghent (Belgia) și coautor la ambele ghiduri citate (1, 2), a arătat, în una din prezentările sale, că o durată continuă și controlată a tratamentului cu statine peste șase ani este superioară privind rezultatele clinice unei durate mai scurte de urmărire. Durata este deci la fel de importantă ca ținta însăși. Așadar, tratamentul bine controlat cu statine ar trebui să fie „a long life story”.
    Ezetimibul este „resuscitat” în actualele ghiduri (1, 2). Reamintim că ezetimibul inhibă absorbția intestinală a colesterolului alimentar și biliar, fără a interfera cu absorbția nutrienților liposolubili. Rezultatul final este o reducere a LDLc plasmatic. Adăugat la un tratament anterior maximal cu statine, ezetimib reduce suplimentar LDLc cu 20%. Cel mai important studiu privind eficacitatea ezetimibului a fost IMPROVE-IT, comunicat în 2014 și publicat în 2015. Pe un lot de peste 18.000 de pacienți după sindrom coronarian acut, s-a studiat în paralel tratamentul cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg plus ezetimib 10 mg, într-o urmărire pe șapte ani. Grupul cu tratament combinat a avut o reducere mică, dar semnificativă statistic a evenimentelor majore cardiovasculare, iar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost redus cu 21%. La grupul cu tratament combinat, LDLc atins a fost de 53,7 mg/dl față de 69,5 mg/dl la lotul tratat doar cu simvastatină. Siguranța tratamentului la ambele loturi a fost similară și foarte ridicată, reconfirmând faptul că, până în prezent, reducerea marcată a LDLc nu s-a dovedit periculoasă. În ghid și la congres au fost citate și alte studii clinice cu ezetimib, ca SHARP, SEAS sau PRECISE-IVUS, toate cu efect pozitiv la loturile tratate cu ezetimib în diverse condiții clinice. În consecință, ambele ghiduri recomandă tratamentul asociat cu ezetimib în cazul în care doar prin statină nu se atinge ținta terapeutică, iar ghidul de dislipidemii are pentru aceasta o recomandare de clasă înaltă, anume IIa (1).
    Sechestranții de acizi biliari sunt medicamente reluate cu precauție în actualul ghid. La mai vechile colestiramină și colestipol se adaugă mai recent introdusul colesevelam. Acțiunea acestora este indirectă. Ei sechestrează acizii biliari, ficatul își crește producția de acizi biliari din colesterolul intern și consecința finală este reducerea LDLc plasmatic cu circa 20%, fără afectarea semnificativă a altor componente lipidice. Efectele secundare gastrointestinale și numeroasele interacțiuni medicamentoase limitează utilizarea practică a acestei clase. Ghidul are o recomandare de clasă IIb pentru acele cazuri în care ținta de LDLc nu este atinsă cu alte terapii și medicamentele din această clasă sunt acceptabil suportate.
    Inhibitorii PCSK9 constituie adevărata vedetă a tratamentului medicamentos antidislipidemic din actualele ghiduri de dislipidemii și de prevenție CV. Mecanismul de acțiune este oarecum complicat. Proprotein convertaza subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) este o proteină din sânge care contribuie la metabolismul colesterolului. Ea blochează receptorul LDL (LDL-R) de pe hepatocite, care astfel este degradat rapid de lizozomi în loc să se reactiveze de sute de ori și să preia LDLc din sânge pentru hepatocite. Dacă LDL-R este degradat, LDLc din sânge crește. Blocarea medicamentoasă a PCSK9 duce la o activitate nestânjenită a receptorilor LDL hepatocitari, care scad astfel LDLc din sânge. Blocarea PCSK9 a fost obținută prin anticorpi monoclonali. În prezent, au depășit primele încercări din faza studiilor clinice trei astfel de anticorpi: evolocumab, alirocumab și bococizumab. Toți trei au programe de cercetări clinice ample și în plină desfășurare. Cel mai avansat în competiție este evolocumab, cu rezultate clinice publicate prima dată în 2014. În primăvara lui 2015, au fost comunicate la ACC și publicate în New England Journal of Medicine trei astfel de studii, iar FDA nu a întârziat să aprobe folosirea clinică a evolocumab și alirocumab în vara lui 2015, EMA dând o decizie similară pentru Europa în primăvara lui 2016. Bococizumab este în curs de aprobare.
    La congresul ESC de la Roma, au fost reluate pe larg rezultatele clinice ale folosirii inhibitorilor de PCSK9. Aceștia, adăugați unui tratament maximal cu statine, reduc suplimentar LDLc cu peste 50% (chiar 60%). În comparație, ezetimibul adaugă o reducere de doar 20%. Efectele secundare ale unui astfel de tratament sunt nesemnificative. Mai mult, la unii bolnavi, LDLc a fost redus la sub 30 mg/dl, fără a se constata efecte nedorite importante, confirmându-se astfel siguranța scăderii foarte marcate a LDLc (1, 3, 5). Urmează a se demonstra mai consistent și beneficiile clinice ale unei astfel de scăderi. Datele făcute publice până în prezent sugerează că beneficiile clinice sunt direct proporționale cu scăderea LDLc sub limita recomandată astăzi, cea de 70 mg/dl (5–7). Sunt de notat, totuși, unele sugestii privind o afectare suplimentară neurocognitivă, de mică amploare, la cei la care inhibitorii de PCSK9 au redus drastic LDLc. Olov Wiklund, unul din autorii Ghidului ESC de dislipidemii, a arătat la Roma că ESC pregătește chiar un ghid de utilizare a inhibitorilor de PCSK9 în cazul dislipidemiilor cu rezultate nesatisfăcătoare sub tratamentele disponibile actual (ESC/EAS Consensus Statement on PCSK9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. European Heart J. in press) (5). În prezent, rămâne certitudinea că ESC a introdus utilizarea inhibitorilor de PCSK9 în Ghidul de dislipidemii 2016, deocamdată cu indicație de clasa IIb.
    Alte aspecte în tratamentul dislipidemiilor. Lipoproteina (a), apolipoproteina B, trigliceridele și HDLc continuă să fie studiate intens ca posibile ținte ale tratamentului antidislipidemic, dar, până în prezent, niciuna nu este validată ca atare (5). Pentru lipoproteina (a), s-a constatat că inhibitorii de PCSK9 o reduc cu 30% și există alte terapii experimentale pentru ea și pentru Apo B, de exemplu cu ApoB antisense (Mipomersen) sau cu inhibitori de MTP (microsomal triglyceride transfer protein) (Lomitapibe). Rezultatele clinice sunt pozitive, dar trebuie confirmate (5).
    În tratamentul hipertrigliceridemiilor rezistente se acceptă asocierea fenofibratului la doze maximale de statine (clasa IIb), cu monitorizarea atentă a efectelor adverse, în special rabdomioliza. Trigliceridele crescute sunt reconsiderate ca potențial de factor de risc CV independent. Există două studii clinice în curs de evaluare, AMARIN, cu esteri puri de EPA (eicosapentaenoic acid), și EPANOVA, cu free EPADHA (eicosapentaenoic acid și docosahexaenoic acid) (5). Terapii cu ApoC-III antisense (Volanesorsen) și noi antagoniști de PPAR sunt, de asemenea, în curs. Trigliceridele și metabolismul acestora par să recapete un rol mai important atât ca factor de risc CV independent, cât și ca țintă terapeutică (5).
    HDLc nu a reușit să demonstreze că este o țintă terapeutică validă. În studiul ACCELERATE cu evacetrapib, HDLc a fost crescut cu 130%, fără rezultate clinice semnificative. Alte studii privind potențialul rol terapeutic al creșterii marcate a HDLc sunt în desfășurare. Deocamdată, creșterea terapeutică a HDLc nu este recomandată.
    Acidul nicotinic nu a reușit până în prezent să convingă prin rezultate clinice în niciuna din circumstanțele de administrare și nu este recomandat în prezent în Ghidul ESC de dislipidemii.
    Afereza lipoproteinelor constituie o ultimă alternativă terapeutică în caz de rezultate insuficiente cu terapiile medicamentoase combinate amintite. O rubrică aparte în acest sens este dedicată în ghid dislipidemiilor familiale, în special hipercolesterolemiilor familiale, heterozigote sau homozigote. Se consideră că, în prezent, pentru acești bolnavi există soluții terapeutice foarte eficiente.
    Ghidul ESC/ESA de dislipidemii 2016 se încheie cu un foarte util tabel rezumativ To do and not to do messages from the Guidelines”. Parcurgerea acestuia permite a sintetiza ce este nou și ce este practic din acest ghid. Aș insista că, odată cu Ghidul ESC/ESA 2016, o nouă clasă terapeutică, cea a inhibitorilor de PCSK9, intră în practica curentă și constituie o nouă bornă de hotar în combaterea riscului cardiovascular conferit de dislipidemii.

 

Clasificarea riscului cardiovascular al unor țări europene și de vecinătate

 

Țări cu risc CV scăzut

(rata mortalității CV la
45–74 ani
sub 225/100.000 la bărbați,
sub 175/100.000 la femei)

Andora, Austria, Belgia, Cipru, Danemarca, Elveția, Finlanda, Franța, Germania, Grecia, Irlanda, Islanda, Israel, Italia, Luxemburg, Malta, Marea Britanie, Monaco, Norvegia, Portugalia, Olanda, San Marino, Slovenia, Spania, Suedia

Țări cu risc CV ridicat

(rata mortalității CV la
45–74 ani 225–450/100.000 la bărbați, 175–350/100.000 la femei)

Bosnia și Herțegovina, Croația, Cehia, Estonia, Lituania, Muntenegru, Maroc, Polonia, România, Serbia, Slovacia, Tunisia, Turcia, Ungaria

Țări curisc CV foarte ridicat

(rata mortalității CV la
45–74 ani peste 450/100.000 la bărbați, peste 350/100.000 la femei)

Albania, Algeria, Armenia, Azerbaidjan, Belarus, Bulgaria, Egipt, Georgia, Kazahstan, Kârgâzstan, Letonia, Macedonia, Moldova, Rusia, Siria, Tadjikistan, Turkmenistan, Ucraina, Uzbekistan

(după Ghidul european de prevenție 2016)

 

 

 

 

 

 
Bibliografie

1. Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 27

2. Piepoli MF et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 1;37(29):2315-81

3. Cannon CP. Prevention in 2016 – an update. ESC 365. www.escardio.org

4. Serruys PV. Prevention to intervention. Conclusion. www.escardio.org

5. Wiklund O. New emerging therapies.
www.escardio.org

6. Sabatine MS et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9

7. Robinson JG et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.