Ostin
C. Mungiu
este profesor consultant la UMF „Gr. T. Popa” Iași și
președintele Asociației de Algeziologie din România
Neuropatia diabetică este o
complicație frecventă a diabetului zaharat, fiind raportată la
peste 50% din pacienții cu o durată a diabetului de peste 25 de
ani. Această complicație se instalează însă mult mai devreme,
existând date care arată că leziunile nervoase sunt prezente la
aproximativ 26% din pacienții cu diabet zaharat tip 2 chiar la data
diagnosticării (1). Datele clinice tind să arate că severitatea
neuropatiei diabetice este în relație directă cu frecvența și
durata perioadelor de hiperglicemie.
O clasificare simplă, dar
internațional acceptată, este cea a lui Thomas (2), bazată pe
caracteristici anatomice. După acest autor, neuropatiile diabetice
se împart în difuze (polineuropatia distală simetrică
senzorialo-motorie; neuropatia vegetativă; neuropatia simetrică
proximală a membrului inferior – amiotrofia) și focale
(neuropatia cranială; radiculo-/plexopatia; neuropatia de compresie;
neuropatia asimetrică motorie a membrului inferior – amiotrofică).
Din păcate, din cauza numeroaselor date neconcordante sau încă
neexplicate, nu se poate face deocamdată o clasificare credibilă pe
baze etiopatogenice.
Diagnosticul de neuropatie diabetică
cere o bună cunoaștere a diagnosticului diferențial, deoarece
medicul trebuie să excludă și alte cauze (ereditare, traumatice,
compresive, metabolice, toxice, nutriționale, infecțioase,
imunologice, neoplazice etc.) ce pot determina neuropatii.
Unul dintre cele mai frecvente
simptome în neuropatia diabetică este durerea. Indubitabil,
durerea-semnal, durerea fiziologică, este deosebit de utilă („cel
mai mare dar al lui Dumnezeu”, după cum spunea dr. Paul Brand),
dar durerea în exces, durerea cronică devine patologică și spre
alinarea sau înlăturarea ei se îndreaptă eforturile terapeuților.
Din păcate, tratamentele actuale pentru durerea neuropatică au o
eficacitate limitată la majoritatea pacienților, fapt care a
determinat eforturi intense din partea farmacologilor (dar și a
finanțatorilor) pentru a se realiza medicamente mai eficace și cu
mai puține efecte adverse. Pentru a se dezvolta agenți
farmacologici mai buni, este necesară mai întâi o înțelegere mai
clară a patogenezei fenomenului algic din durerea neuropatică. Aici
lucrurile se complică, deoarece în producerea durerii neuropatice
sunt implicați mai mulți factori care pot acționa independent sau
împreună, concomitent sau în etape diferite. De aceea, considerăm
necesar a prezenta pe scurt diferiți „actori” implicați în
inițierea, conducerea și amplificarea durerii din diabet, actori ce
pot fi potențiale ținte terapeutice. Indiferent dacă se acceptă
teoria metabolică (bazată pe hiperglicemie) sau ipoteza vasculară
(bazată pe ischemie), în final interesează în ce mod pot fi
exploatate farmacoterapeutic datele obținute (3).
Hiperglicemia
și calea poliolică
Persistența în timp a
hiperglicemiei pare a fi elementul incriminat în dezvoltarea
neuropatiei, fapt susținut și de încetinirea fenomenelor
neuropatice printr-un control glicemic optim. Excesul de glucoză
este direcționat pe cale poliolică, care duce la formarea de
sorbitol și fructoză sub acțiunea aldozreductazei și, respectiv,
a sorbitoldehidrogenazei.
Cei doi metaboliți rezultați din
glucoză se acumulează și, activi osmotic, atrag apa în interiorul
nervului, determinând alterarea echilibrului oxido-reductor cu
scăderea NADPH și a glutationului. Urmează o inhibare a ATP-azei
Na-K, cu acumulare de sodiu în axon, ceea ce scade viteza de
conducere nervoasă. S-a dovedit și o scădere a mioinozitolului la
nivel celular, concomitent cu o scădere a formării de oxid nitric.
Or, oxidul nitric este vasodilatator, iar scăderea acestuia reduce
proporțional fluxul sanguin perineural.
Datele de mai sus, obținute din
diferite experimente la animal, nu s-au dovedit a fi în totalitate
identice și la om, iar tentativele terapeutice de suplimentare în
dietă a mioinozitolului sau a inhibitorilor de aldozreductază nu au
dus la rezultate convingătoare în terapia neuropatiei diabetice.
Produși
de glicozilare avansată
În prezența unei concentrații
crescute de glucoză se produce încorporarea non-enzimatică a
acesteia în proteinele sanguine și tisulare, rezultând produși
finali de glicozilare avansată ce nu pot fi eliminați și se
acumulează la nivel ocular, renal și al endoteliului vascular.
Glicozilarea proteinelor le perturbă funcționalitatea. Glicozilarea
mielinei perturbă conducerea nervoasă, iar glicozilarea proteinelor
neuronale interferează cu procesele de transport axonal.
Produșii finali de glicozilare
avansată determină leziuni tisulare din cauza reactivității lor
crescute. Fixarea acestora pe receptori specifici determină stres
oxidativ și eliberarea de către macrofage a unor factori algogeni
ca TNFα, IL-1, IGF-1 etc.
Un rol benefic
în prevenirea acestor reacții patologice este dat de tiamină
(vitamina B1),
care activează transketolaza, introducând glucoza în ciclul
pentozofosfat, evitându-se astfel seria de reacții ce conduce spre
metaboliții toxici. În terapia curentă se utilizează
benfotiamina, o aliltiamină care, fiind liposolubilă, are o
biodisponibilitate superioară tiaminei. Numeroase studii din
ultimele decenii au arătat efecte pozitive atât ca monoterapie, cât
și în asociere cu vitaminele B6
și B12,
în prevenirea sau ameliorarea durerii în diabet (4, 5).
Radicalii
liberi și stresul oxidativ
Hiperglicemia și dislipidemia sunt
considerate generatoare de stres oxidativ. Stimularea glicolizei duce
la acumularea de metilglioxal, care, în mod obișnuit, sub acțiunea
glioxalazei, se metabolizează în lactat. În neuropatia diabetică,
nervii sunt mai sensibili la metilglioxal (moleculă foarte reactivă)
ca urmare a unei deficiențe în producerea și activitatea genei
care codifică enzima amintită (Glo 1). Aceasta ar explica
producerea durerii la nervii sciatici, mai sensibili la metilglioxal
(6).
Babizhayev și colab. consideră că
stresul oxidativ este urmarea reacțiilor de glicozilare și a
variațiilor genetice ale genelor antioxidante, toate acestea
constituind factori patogenetici de apariție a neuropatiei
diabetice. Astfel, comportamentul diferit al pacienților ce pot
prezenta mari variații individuale ale fenomenului dureros s-ar
explica, după autorii menționați, prin polimorfismul unor gene cum
ar fi gena pentru catalază. De aceea, se propune o prevenție a
neuropatiei diabetice cu antioxidanți peptidici (carnozină
nehidrolizată, carcinină, n-acetilcarcinină), precum și o
intervenție ce ar urmări controlul genelor ce codifică enzimele
antioxidante (7).
Metaboliții
lipidici
În condițiile scăderii nivelului
de insulină și hiperglicemiei, se produce o inhibare a activității
delta-6-desaturazei, enzimă ce catalizează transformarea acidului
linoleic în acid gama-linoleic. Acesta din urmă este un precursor
al unor derivați prostaglandinici precum prostaciclina, un agent
farmacologic vasodilatator. Scăderea acesteia determină reducerea
fluxului sanguin în nervii diabetici, generând astfel hipoxie și
leziuni care au putut fi ameliorate prin administrare de acid
gama-linoleic (8). Alți autori consideră însă că beneficiile
unui astfel de tratament nu sunt convingătoare (2).
S-a dovedit, de asemenea, că și
nivelul de carnitină este scăzut în nervii diabetici periferici și
că administrarea de acetil-L-carnitină la șobolanii cu diabet
experimental îmbunătățește parametrii de funcționare a nervilor
(9).
Date contradictorii în lumea
medicală persistă în legătură cu valoarea terapeutică a
acidului lipoic ca antioxidant. Rezultate favorabile pe termen scurt
au fost raportate de Ziegler și colab., într-un studiu multicentric
(181 de pacienți), randomizat, dublu orb, comparat cu placebo,
desfășurat pe parcursul a cinci săptămâni. Rezultatele au arătat
o reducere a durerii la 50% din pacienți (la placebo 26%). Autorii
recunosc că nu se poate face un prognostic pe termen lung privind
evoluția polineuropatiei diabetice. Doza optimă a fost de 600
mg/zi, dozele mai mari determinând reacții adverse (10). Rezultate
asemănătoare au fost raportate anterior de Androne și colab., pe
un număr mult mai mic de cazuri (11).
Modificări
vasculare și sanguine
Îngroșarea peretelui vascular ca
urmare a acțiunii mai multor factori (mărirea de volum a celulelor
endoteliale, depunerea de reziduuri degenerative pe membrana bazală),
la care se adaugă ocluzia lumenului capilar cu fibrină și
trombocite determină blocarea vaselor endoneurale. La acestea se
adaugă scăderea oxidului nitric (blocat de produșii finali de
glicozilare în peretele vaselor), deficitul de prostaciclină
concomitent cu amplificarea producției endoteliale de endotelină 1
(vasoconstrictor), toate acestea conducând la tulburări ischemice
în nerv, generatoare de durere.
Mecanisme
neuronale și gliale
Factorul de creștere nervoasă (NGF)
este fundamental pentru regenerarea nervilor. S-a constatat că, în
sângele diabeticilor cu neuropatie, valorile NGF sunt reduse și
tratamentul cu NGF a îmbunătățit parametrii conducerii prin
nervi. Un efect asemănător au avut și factorul de creștere
insulin-like, precum și neutrofina 3.
Zhuo și colab. (12) acordă o
atenție deosebită fenomenului de sensibilizare și plasticitate
sinaptică, deoarece consideră că interceptarea căilor ce conduc
stimulul algezic ar fi o direcție majoră pentru obținerea de noi
analgezice mai eficiente.
Pe de altă parte, cercetările din
ultimele două decenii au arătat că celulele gliale (astrocitele și
microglia) intervin atât în inițierea, cât și în cronicizarea
durerilor neuropatice în urma interacțiunilor cu celulele neuronale
(mai ales în condiții patologice).
Semnalele nociceptive provenite din
nervii periferici pătrund la nivelul cornului dorsal al măduvei
spinării, unde are loc un prim proces de modulare și apoi sunt
transmise pe diferite căi ascendente spre structurile supraspinale
până la cortexul somatosenzorial, unde informația este stocată și
memorată prin procesele de plasticitate sinaptică. La nivelul
cornului dorsal al măduvei, transmiterea glutamatergică se face
prin intermediul mai multor receptori (AMPA, Kainat, metabotropic).
Rolul cel mai important revine însă receptorului N-metil-D-aspartat
(NMDA), despre care se crede că joacă un rol-cheie în modificările
de plasticitate sinaptică, determinând la nivelul menționat
potențarea pe termen lung (LTP), generatoare de durere neuropatică
ulterioară leziunilor de la nivelul nervilor periferici.
Autorii sus-menționați susțin că
un rol important în cronicizarea durerii neuropatice îl are și
cortexul cingulat anterior, la nivelul căruia au fost, de asemenea,
localizate subtipuri ale receptorului NMDA și anume NR2A și NR2B.
Evident, după descifrarea rolului
NMDA la nivel medular s-au depus eforturi de către farmacologi
pentru găsirea, caracterizarea și utilizarea terapeutică a
antagoniștilor acestui receptor. Rezultatele nu au fost prea
încurajatoare, deoarece efectele adverse au fost serioase (sedare,
tulburări de memorie, necoordonare motorie etc.). Trebuie menționat
că aceste efecte au fost observate după utilizarea antagoniștilor
neselectivi. De aceea, cercetările actuale sunt concentrate pe
dezvoltarea de agenți selectivi pe receptorul NR2B, localizat mai
restrictiv, prezent mai ales în zonele legate de fenomenul algic. Un
astfel de agent este ifenprodilul, care a dat rezultate bune în
studiile pe animale cu model de durere neuropatică.
Cercetări recente au arătat că, în
fazele inițiale ale durerii neuropatice, este activată și
microglia de la nivelul spinal, în timp ce astrocitele sunt
importante pentru cronicizarea durerilor (12, 13). Activarea
microgliei se face prin neurotransmițătorii proveniți din neuronii
primari (GRP, substanța P, glutamat, ATP). Ulterior, microglia
activată ar elibera factori care ar facilita exacerbarea durerii
(hiperalgezia și alodinia). În consecință, s-au căutat agenți
farmacologici care să împiedice activarea microgliei. Dintre
aceștia menționăm minociclina, care acționează selectiv inhibând
metabolismul microgliei (blochează NO sintetaza și producția de
citokine proinflamatorii). Substanța determină însă și efecte
adverse (febră, gastralgii, tulburări de vedere, astenie, tulburări
psihice).
Mai sunt în diverse stadii de
cercetare un antagonist al IL-1B (ankira) și o proteină legată de
receptorul TNF (etanercept), molecule care au demonstrat efecte
satisfăcătoare pe modele animale.
În literatură există și alte
numeroase încercări de a identifica molecule ce pot constitui ținte
pentru obținerea de medicamente active în terapia durerilor din
diabet. Multe dintre acestea sunt în stadii incipiente (pe culturi
de celule sau manipulări genice), fiind departe de fazele finale ale
cercetărilor clinice (11).
Terapia curentă a durerilor
neuropatice, prezentată de noi într-un material publicat anterior
(14), se dovedește a fi parțial satisfăcătoare și cu rezultate
incerte pe termen lung. Majoritatea autorilor consideră că numai
după descifrarea cu claritate a mecanismelor patogenice ale durerii
din diabet se va putea trece la o contracarare farmacologică
eficientă a proceselor generatoare de leziuni biochimice și
morfofuncționale. Până atunci, se recomandă utilizarea cu mai
multă atenție și competență a arsenalului analgezic existent.