Pancreatita cronică este un proces inflamator continuu, ireversibil al țesutului pancreatic, căruia îi modifică structura și funcțiile normale odată cu progresia fibrozei. Simptomul cardinal este durerea, iar pe măsură ce are loc distrugerea celulelor acinare și insulare de la nivelul parenchimului, se instalează și insuficiența exocrină, respectiv endocrină.

Faza precoce a bolii se caracterizează prin episoade repetate de dureri abdominale care pot fi ușor atribuite unei pancreatite acute. Cu timpul, durerea abdominală devine permanentă și din ce în ce mai severă. Testele imagistice diagnostice (ecoendoscopia, rezonanța magnetică nucleară, tomografia computerizată) surprind modificările morfologice ale parenchimului pancreatic. Acest proces poate avea o durată de ani de zile. Deși pancreatita cronică necesită ca primum movens un episod de pancreatită acută, majoritatea pacienților cu pancreatită acută nu evoluează către forma cronică; riscul progresiei este determinat de consumul de alcool și tutun (1).

Sindromul algic abdominal domină tabloul clinic, iar pacientul se prezintă cu episoade intermitente de durere intensă, localizată cel mai frecvent la nivelul etajului abdominal superior; specifică pentru pancreatită este durerea „în bară”, cu iradiere posterioară. Durerea se accentuează după consumul de alimente, dar poate surveni și independent de orarul meselor și durează de cele mai multe ori zile sau săptămâni. Ca simptome asociate durerii, pot fi regăsite greața și vărsăturile. Din păcate, pacienții sunt asimptomatici ani de zile înainte ca diagnosticul să fie stabilit (62 de luni dacă etiologia este consumul de alcool, 81 de luni în celelalte cazuri) (2).

Durerea în pancreatita cronică are o evoluție foarte variabilă. Cei mai mulți pacienți au acuze dureroase intermitente la intervale de timp imprevizibile (tipul A de durere), în timp ce un număr mai mic de pacienți au o durere continuă, severă, prelungită (tip B). Tipul B de durere este asociat cu o calitate a vieții semnificativ mai mică, dizabilitate și costuri ridicate (3). Exacerbările bolii cu apariția durerii nu se asociază cu creșterea amilazemiei sau lipazemiei. Mult timp s-a crezut că, odată cu trecerea timpului, în medie după șase-zece ani, sindromul algic fie dispare complet, fie se remite parțial, în paralel cu progresia bolii. De fapt, studii prospective arată că progresia bolii se asociază cu un control din ce în ce mai slab al durerii (4, 5). Durerea în pancreatita cronică nu dispare cu timpul, în pofida instalării insuficienței pancreatice, apariției calcificărilor, abstinenței de la alcool sau diverselor intervenții chirurgicale.

Fibroza pancreatică graduală produce o deteriorare continuă a secreției pancreatice enzimatice, care va conduce în cele din urmă la steatoree și scădere ponderală. Pierderea în greutate este multifactorială și poate fi corelată cu maldigestia, cu grețurile, cu vărsăturile asociate durerilor, precum și cu autorestricția alimentară, durerea din pancreatita cronică fiind exacerbată postprandial. Pierderea în greutate accelerată ar trebui să ridice suspiciunea apariției unui posibil cancer pancreatic. Steatoreea nu este evidentă clinic decât atunci când funcția pancreatică este pierdută în proporție de 90%; instalarea bruscă a steatoreei sugerează obstrucția canalului Wirsung prin stricturi inflamatorii, calculi sau neoplasm. De asemenea, funcția endocrină este conservată până în stadiile finale ale bolii. Diabetul apărut în evoluția pancreatitei cronice este insulinonecesitant, cu control slab al valorilor glicemice, cu hipoglicemii frecvente, întrucât și secreția de glucagon este afectată.


Fiziopatologia durerii

În ciuda multiplelor teorii propuse asupra patogenezei durerii din pancreatita cronică, în prezent nu există un tratament standardizat și suficient de eficient pentru controlul durerii în toate cazurile de pancreatită cronică. Existența mai multor ipoteze justifică și multitudinea opțiunilor terapeutice. Există și cauze extrapancreatice de apariție a durerii, precum stenoza căii biliare principale sau stenoza duodenală, determinate de fibroză, inflamație sau de pseudochisturi (6).

Un rol major s-a atribuit creșterii presiunii în interiorul ductelor pancreatice, secundar obstrucției determinate de calculii intracanalari, precum și procesului fibrotic extensiv, cu creșterea consecutivă a presiunii interstițiale. S-a demonstrat că, prin controlul obstrucției și al secreției pancreatice, se obține un oarecare control al frecvenței și al severității puseurilor dureroase (7). Ipoteza hipertensiunii intrapancreatice drept cauză a durerii din pancreatita cronică este susținută de Ebbehøj et al., care au găsit o corelație pozitivă între simptomatologia dureroasă și presiunea intrapancreatică, măsurată percutanat cu ajutorul unui ac fin de puncție (8). Manes et al. nu au găsit, în schimb, nicio corelație între intensitatea durerii și presiunea intrapancreatică (9). De asemenea, administrarea de octreotid (analog de somatostatină), care reduce secreția pancreatică și întrerupe ciclul vicios al secreției, cu obstrucție și creșterea consecutivă a presiunii intrapancreatice, nu a reușit să scadă semnificativ sindromul algic la majoritatea pacienților (10, 11). Hipertensiunea intracanalară și cea interstițială produc un sindrom de compartiment, cu ischemie secundară. Studii experimentale au arătat că, odată cu creșterea presiunii din interstițiul pancreatic, are loc și un fenomen de ischemie, cu scăderea presiunii de perfuzie tisulară (12).

Gradul de fibroză pancreatică nu se corelează cu intensitatea durerilor percepute de bolnavi (13). Pe măsură ce procesul fibrotic se extinde la nivelul parenchimului, apariția pseudochisturilor pancreatice duce la agravarea durerilor. Tehnici variate, precum metodele endoscopice sau cele chirurgicale de înlăturare a obstacolului ductal, nu conduc la o ameliorare satisfăcătoare a durerilor. Există o slabă corelație între eliminarea obstrucției și ameliorarea simptomatologiei algice. În plus, nu există diferențe morfopatologice semnificative între cei cu pancreatită cronică dureroasă și cei fără acuze dureroase. Așadar, s-a impus o viziune mai amplă asupra durerii din pancreatita cronică, cu accent asupra componentei neurobiologice, pe lângă conceptul tradițional al modificărilor strict anatomice.

În pancreatita cronică este întâlnită supraexpresia factorului de creștere neuronală (NGF) și a receptorului său de înaltă afinitate (TrkA). NGF aparține familiei neurotrofinelor și are rol în maturarea neuronală și proliferarea neuroblastică. TrkA este implicat în transmiterea informațiilor legate de distrugerea tisulară și de stimuli nocivi. Calea NGF/TrkA este activată în pancreatita cronică, având o influență directă asupra creșterii fibrelor nervoase și sindromului dureros cronic. Există o legătură semnificativă între intensitatea durerii și concentrația de ARNm pentru TrkA, precum și între nivelul ARNm pentru NGF și gradul de fibroză pancreatică (14).

GAP-43 (growth-associated protein 43, neuromodulina), cunoscut marker de plasticitate neuronală, se corelează direct cu intensitatea durerii din pancreatita cronică, concentrația proteinei crescând după leziuni neuronale; de obicei, se regăsește în hipocamp, zonă a sistemului nervos central care suferă remodelări sinaptice după leziuni nervoase. În pancreatita cronică, se află și la nivelul filetelor nervoase care suferă leziuni ca urmare a inflamației prelungite perineuronale. Gradul de fibroză pancreatică se corelează pozitiv cu infiltrarea inflamatorie perineurală. De asemenea, intensitatea inflamației de la nivelul nervilor pancreatici este direct proporțională cu severitatea durerii (13).

Intervenția chirurgicală de pancreatectomie totală nu reușește să controleze durerea în 30% din cazuri. Așadar, pe lângă modificările anatomice și neuronale, se pare că există și un mecanism imunologic de „vindecare”, care perpetuează procesul inflamator și durerea. Răspunsul imunologic inadecvat, modulat de centrii nervoși, întreține inflamația și durerea care decurge din aceasta. Ca urmare a durerii cronice, au loc restructurări la nivelul sistemului limbic și în ariile corticale de proiecție a fibrelor nociceptive periferice, cum ar fi sistemul cingulat anterior și cortexul insular (15). Aceste modificări, asemănătoare celor întâlnite în „durerea fantomă”, au fost demonstrate cu ajutorul traseelor EEG în momentul în care sunt aplicați stimuli electrici la nivelul esofagului, stomacului sau duodenului (16). Pentru un control mai bun al durerii este necesară o mai bună înțelegere a acestor mecanisme evolutive în istoria naturală a pancreatitei cronice. Este vorba de un răspuns al sistemului nervos central necorespunzător, iar stimularea magnetică transcraniană ar fi una din opțiunile terapeutice de viitor.

Inflamația cronică afectează și țesutul nervos adiacent care conduce în timp la sensibilizare neuronală periferică, cu amplificarea progresivă a răspunsului algic și durere persistentă, frecvent refractară la tratament. Se pare că în pancreatita cronică are loc un fenomen de creștere a fibrelor nervoase pancreatice, atât ca număr, cât și ca diametru (17). La nivelul perinervului, teaca protectoare a fasciculelor de axoni, are loc un proces de distrugere locală cu infiltrare limfocitară. Astfel, mediatorii inflamației, precum și enzimele pancreatice pot ajunge la nivelul țesutului nervos, generând și agravând durerea. Are loc și o creștere a concentrației neuropeptidelor, precum substanța P și peptidul înrudit cu gena calcitoninei (CGRP), la nivelul fibrelor nervoase lezate, care sunt în același timp și neurotransmițători ai durerii (18). Substanța P stimulează eliberarea IL-8 de către macrofage. IL-8 generează hiperalgezie prin stimularea neuronilor simpatici postganglionari (19).

Receptorul pentru substanța P (neurokinina 1-R) este localizat mai ales la nivelul nervilor, ganglionilor, vaselor sanguine, celulelor inflamatorii și fibroblastelor. Intensitatea, frecvența și durata durerii din pancreatita cronică se corelează cu supraexpresia NK-1R ARNm (20). De altfel, se și încearcă în prezent terapia cu antagoniști ai receptorilor substanței P pentru managementul durerii în pancreatita cronică, dar fără un rezultat promițător din cauza reacțiilor adverse.


Recomandări generale pentru managementul durerii

Recomandările generale se referă la schimbarea stilului de viață, ceea ce implică suprimarea definitivă a consumului de alcool și a fumatului, ingestia de mese mici ce conțin o cantitate redusă de grăsimi, evitarea prânzurilor copioase și administrarea de suplimente vitaminice și antioxidanți (21). Într-un studiu pe opt pacienți, s-a observat o ameliorare a durerii prin administrarea unui supliment ce conține trigliceride cu lanț mediu, efectul fiind unul antioxidant. Se utilizează și pentru a evita scăderea ponderală la pacienții cu steatoree, prin înlocuirea trigliceridelor cu lanț lung cu trigliceride cu lanț mediu, care nu au nevoie de lipază pentru digestie (22).

Se recomandă utilizarea de enzime pancreatice non-enterosolubile. Eficacitatea acestora este demonstrată, iar mecanismul de acțiune constă în reglarea eliberării de colecistokinină (CCK) la nivel duodenal, hormon ce stimulează secreția enzimatică de la nivelul pancreasului exocrin. Se vor asocia antisecretorii sau antiacide și se folosesc doze mari de enzime, administrate la fiecare masă.

Studiile au demonstrat că beneficiul cel mai mare este întâlnit la pacienții cu insuficiență pancreatică moderată (fără steatoree sau dilatații de ducte intrapancreatice), la cei cu pancreatită cronică idiopatică și la femei (23, 24).


Tratamentul medicamentos

Dacă, în ciuda modificării stilului de viață și a tratamentului cu enzime pancreatice, durerea persistă, Organizația mondială a sănătății recomandă, în funcție de severitatea durerii, trei linii de tratament.

În prima fază se utilizează analgezice non-opioide, paracetamolul fiind prima linie de tratament pentru durerea persistentă, doza maximă fiind de 3 g de acetaminofen pe 24 de ore. Paracetamolul se administrează cu mare prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice sau la consumatorii de etanol. Se mai poate administra aspirină sau antiinflamatoare non-steroidiene.

Dacă durerea este refractară la medicația de primă linie, se recurge la opioide ușoare, dintre care amintim codeina și tramadolul (25 mg zilnic) (25).

A treia linie de tratament este reprezentată de opioide puternice (plasturi cu fentanil sau morfină), care se folosesc pentru dureri severe persistente, acestea având o durată de acțiune mai lungă. Dozele inițiale de morfină depind de calea de administrare și sunt de 15 mg la 8–24 de ore pentru administrare orală, 5–10 mg la patru ore subcutanat, 2,5–5 mg la patru ore intravenos (25). Trebuie luată în considerare schimbarea opioidelor între ele, motivul fiind posibilitatea apariției hiperalgeziei induse de opioide, care nu trebuie confundată cu apariția rezistenței la opioide (21).

Se consideră că, în cazul pacienților cu durere severă, în cele mai multe cazuri aceasta este de origine neuropată. Studii au arătat că în pancreatita cronică are loc o remodelare la nivel cortical și medular, alodinia și hiperalgezia putând fi astfel demonstrate. Se folosesc doze mici de amitriptilină sau gabapentină, acestea fiind utile atât pentru ameliorarea durerii, cât și pentru reducerea dozei necesare de opioide și prevenirea hiperalgeziei induse de opioide (21).


Metode endoscopice de ameliorare a durerii

Metodele endoscopice de tratament sunt utilizate înaintea celor chirurgicale, de cele mai multe ori, datorită riscului mai mic de a dezvolta complicații și a perioadei reduse de recuperare postprocedurală.

Se consideră că principala cauză de apariție a durerii din pancreatita cronică este hipertensiunea dezvoltată la nivelul ductelor intrapancreatice în urma stricturilor apărute în timp, formării de calculi ce determină obstrucție sau disfuncției de sfincter Oddi (26). Ca metodă terapeutică se utilizează colangiopancreatografia endoscopică retrogradă, efectuându-se sfincterotomii, montare de stenturi, extracție de calculi, dilatare de stricturi. Procedurile endoscopice au eficacitate crescută în cazul afectării ductelor mari.

Un studiu prospectiv pe cinci ani, efectuat de Cahen et al., a arătat că durerea a fost ameliorată la 80% din pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală, față de 38% la cei ce au avut intervenții endoscopice. Cu toate acestea, în cazul pancreatitei cronice cu afectarea ductelor mari, se preferă procedurile endoscopice înaintea celor chirurgicale, deși o proporție semnificativă dintre pacienți vor necesita la un moment dat intervenție chirurgicală (21).


Litotriția extracorporală

La aproximativ 60% din cazurile de pancreatită cronică s-au descoperit calculi la nivelul ductelor pancreatice, aceștia determinând obstrucție la acest nivel și hipertensiune, cu risc de ischemie și necroză a țesutului pancreatic. Prin ESWL (extracorporeal shock wave lithotripsy), calculii sunt distruși în fragmente milimetrice, iar ameliorarea parțială sau totală a durerii a fost observată la aproximativ 86% din pacienți (27).


Intervenția chirurgicală

La pacienții la care durerea a devenit refractară la analgezice sau în cazul în care se ridică suspiciunea de neoplasm pancreatic, se impune intervenția chirurgicală de primă intenție. S-a constatat că, la aproximativ 15% din cazurile de pancreatectomie, s-a detectat cancer nediagnosticat anterior.

Părerile în ceea ce privește momentul optim pentru efectuarea pancreatectomiei sunt împărțite, unii autori considerând că intervenția efectuată precoce scade riscul de progresie a bolii (28) și utilizarea opioidelor pe perioade îndelungate (29), în timp ce alții arată că, în pofida unei pancreato-jejunostomii laterale, insuficiența pancreatică exocrină precum și cea endocrină avansează (30).

Au fost descrise trei tipuri de proceduri chirurgicale și alegerea uneia dintre acestea ține de localizarea afectării pancreatice: decompresia, rezecția pancreatică și procedurile de denervare.


Decompresia

Drenajul se realizează în momentul în care canalul pancreatic principal este dilatat peste 7 mm, dimensiunea lui normală fiind de 2–4 mm. Cea mai utilizată procedură este pancreatico-jejunostomia longitudinală, intervenție cu mortalitate și morbiditate mică, de până la 5%, iar ameliorarea durerii apare la 80% din pacienți (21).

La doi ani postprocedural, un număr semnificativ de pacienți necesită noi intervenții chirurgicale, deoarece durerea reapare. Motivul reapariției durerii este neclar, dar se presupune că are legătură cu un drenaj ineficient al ductelor pancreatice mici sau cu o progresie a afectării pancreatice în timp (31).


Rezecția pancreatică

Rezecția pancreatică este utilizată în general în cazul pancreatitelor cronice cu afectare de ducte mici pancreatice, diametrul ductului pancreatic principal fiind sub 6 mm. Se pot folosi mai multe proceduri chirurgicale, alegerea fiind făcută în principal în funcție de localizarea afectării.

În cazul pacienților sănătoși, funcționarea a 20% din țesutul pancreatic poate asigura necesarul exocrin și endocrin. Pacienții cu pancreatită cronică la care se realizează pancreatectomie parțială au însă un risc crescut de a dezvolta insuficiență pancreatică exocrină și endocrină, cu apariția unui diabet sever asociat cu morbiditate ridicată, deoarece țesutul pancreatic restant nu este în totalitate funcțional.

Rezecția capului de pancreas oferă ameliorarea durerii la 85% din pacienți, inclusiv dacă intervenția este realizată pentru afectarea distală pancreatică. Se pot realiza procedura Whipple clasică, procedura Whipple cu prezervarea pilorului sau o rezecție a capului pancreatic cu prezervarea duodenului (procedura Beger). O metaanaliză a patru studii a concluzionat că procedura Whipple cu păstrarea duodenului este la fel de eficientă ca procedura Whipple clasică (32, 33).

Pancreatectomia distală este eficientă doar în cazul prezenței unui pseudochist la nivelul corpului sau cozii pancreatice. Pancreatectomia totală este o opțiune la pacienții la care etiologia nu este una etanolică (34).


Proceduri de denervare

Ca proceduri de denervare, pot fi realizate blocajul plexului celiac sau splanhnicectomia toracoscopică. Blocajul plexului celiac se realizează prin injectare locală de alcool, obținându-se astfel ablația fibrelor nervoase aferente ce transmit durerea viscerală. Metoda de abord poate fi chirurgicală, percutanată sau prin ghidaj ecoendoscopic (35). Gress et al. au demonstrat că blocajul plexului celiac are rezultate mai bune dacă este efectuat prin ghidaj ecoendoscopic comparativ cu ghidajul CT. Pacienții mai tineri de 45 de ani și cei care au suferit în antecedente rezecții pancreatice nu sunt candidați eligibili. Ca reacții adverse întâlnite amintim hipotensiunea și diareea. Cel mai bun rezultat obținut a fost ameliorarea semnificativă a durerii pe o durată de maximum 18 luni.

Splanhnicectomia toracoscopică se realizează în serviciile de chirurgie toracică; s-a constatat că ameliorarea durerii este parțială și de scurtă durată, la doi ani jumătate din pacienți experimentând recurența durerii (36, 37).


Perspective terapeutice

Dacă, în pofida tuturor opțiunilor terapeutice menționate anterior, pacientul încă este simptomatic, se va discuta oportunitatea unei pancreatectomii totale cu transplant autolog de celule insulare pancreatice, ca metodă terapeutică de ultimă opțiune. Raționamentul utilizării unei astfel de metode rezidă în faptul că se elimină țesutul care provoacă inflamație, durere, precum și riscul de transformare malignă. Contraindicațiile absolute sunt abuzul de substanțe toxice, malignitatea și bolile psihiatrice avansate. Se efectuează cel mai frecvent laparotomic, iar pancreasul prelevat este imediat plasat într-o soluție de prezervare cu antibiotice, la temperatură scăzută și supus unei digestii mecanice și enzimatice. Celulele insulare recoltate sunt cel mai frecvent introduse printr-un cateter la nivelul venei porte sau mezenterice superioare. Până la 6% din pacienții supuși acestei proceduri vor prezenta o agravare a simptomatologiei dureroase, cu o ameliorare netă a sindromului algic în restul de 94% din cazuri (38).

Se crede că microtrombozele intraportale sau ischemia tranzitorie ce urmează transplantării de celule insulare ar avea un rol important în eșecul infuziei. Are loc o secreție importantă de factor tisular de către celulele insulare, iar inhibiția receptorului de IL-8 de către reparixin, medicament aflat în faza III de studii clinice, ar preveni acest fenomen cu o rată mai bună de supraviețuire a grefei (39).

Analogii de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) au rol de a promova supraviețuirea celulelor transplantate. Există ipoteza conform căreia denervarea suferită în timpul procesului de separare este responsabilă pentru un răspuns mai slab la incretine, printre care și GLP-1. Însă expunerea precoce la analogi de GLP-1, precum exenatid (inhibitor de dipeptidil peptidază 4), stimulează secreția de insulină, promovează rezistența la apoptoză și chiar regenerarea celulelor beta pancreatice (40).

Au fost luate în considerare situsuri non-hepatice de implantare a celulelor pancreatice, pentru a preveni hipoglicemia posttransplant, din cauza unei secreții inadecvate de glucagon a celulelor insulare. Bellin et al. consideră cavitatea peritoneală ca unul dintre locurile de elecție pentru pre­­venirea fenomenelor de hipoglicemie, răspunsul la infuzia de arginină fiind practic identic cu subiecții din grupul de control (41).

Terapia genică pentru controlul durerii cronice se bazează pe un vector viral defectiv (HSV-1, DPE) care va fi preluat de terminațiile nervoase pancreatice până la nivelul axonilor din rădăcina posterioară a ganglionului spinal. Aici, determină supraexpresia met-enkefalinei cu proprietăți de opioid fără alte proteine virale sintetizate (42).

O altă terapie experimentală este stimularea magnetică transcraniană. Ținta este sistemul nervos central, cu modularea zonelor corticale hiperexcitabile cu activitate GABA-ergică scăzută și glutamatergică crescută, ca urmare a durerii cronice; astfel, o scădere focală a excitabilității creierului poate fi utilă în controlul durerii. O bobină cu un curent electric alternativ rapid și puternic este aplicată la nivelul zonelor corticale-țintă; modulațiile acestuia generează un câmp magnetic care trece prin țesutul cutanat și osos cu ușurință și produce un curent electric în interiorul craniului, unde poate fi restricționat către arii mai mici cerebrale, în funcție de geometria și forma bobinei (43). O altă metodă non-invazivă neuromodulatorie este stimularea directă transcraniană cu curent electric (tDCS). Un curent de foarte joasă intensitate este trecut între un anod și un catod, ambii plasați pe scalpul pacientului. Pacientul nu percepe propagarea curentului electric, dar curentul electric generat modifică potențialul membranei neuronale și modifică nivelul de activitate cerebrală în regiunea-țintă (44).

Există, de asemenea, posibilitatea unei stimulări cerebrale invazive, rezervată cazurilor de durere severă, refractară. Stimularea măduvei spinării se asociază cu ameliorarea simptomatologiei dureroase, cu scăderea consumului de substanțe opioide, cu minime complicații posibile, dar această tehnică necesită o evaluare mai îndelungată (45).

În pofida multiplelor opțiuni de tratament al durerii, încă nu există o alegere terapeutică universală care să obțină controlul durerii în toate cazurile de pancreatită cronică. Evaluarea pacientului trebuie să fie riguroasă și în context multidisciplinar, având în vedere speranța de viață, calitatea vieții postprocedural, riscul complicațiilor etc. Ipotezele etiopatogenice multiple ale durerii în pancreatita cronică nu fac altceva decât să deschidă noi perspective terapeutice pentru viitor.