Pentru medicul internist care am fost – prin concurs – de la mijlocul anilor ’70, terapia medicamentoasă a insuficienţei cardiace (IC) cronice presupunea administrarea de cardiotonice și diuretice. Glicozizii digitalici, în raport cu proprietăţile specifice, cuprindeau trei grupe.

Grupa I (pulberea de foi de digitală, digitoxina, digitalina, acetildigoxina) cuprindea glicozizi cu timp de latenţă și durată lungă de acţiune, fiind administraţi pe cale orală. Grupa a II-a (digitalis lanata, lanatozid A și B) cuprindea preparate intermediare între grupele I și III. Grupa a III-a (strofantina, ouabaina, lanatozid C) cuprindea glicozizi cu durată scurtă de acţiune și predominanţa efectului inotrop, având administrare intravenoasă.

        Asociat tratamentului cardiotonic era tratamentul cu diuretice saluretice (nefrix, lasix, furosemid), mercuriale (novurit), inhibitori ai aldosteronului (aldactonă) sau inhibitori ai anhidrazei carbonice (ederen).

        În această etapă, între medicamentele cu contraindicaţie absolută de utilizare în IC se situau betablocantele (BB), dat fiind efectele inotrop negative, batmotrop pozitive și dromotrop negative ale acestora (cu riscul agravării tulburărilor de conducere atrioventriculare sau intraventriculare la unii dintre pacienţii cu IC).

Anii ’80

        În anii ’80, la digitalice și diuretice se adaugă „medicaţia vasodilatatoare” de tip hidralazină și derivaţii nitraţi. Limitarea utilizării vasodilatatoarelor avea la bază în primul rând creșterea consumului de oxigen miocardic, cu posibil risc aritmogen, în contextul răspunsului cardiac tahicardic reflex.

        În urmă cu 30 de ani, în 1991, apărea în revista New England Journal of Medicine studiul SOLVD, care sublinia efectul benefic al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în IC cu fracţie de ejecţie redusă (ICFER) la pacienţii aflaţi în clasele NYHA II sau III.

        În legătură cu definirea IC, în prezent, aceasta are la bază valorile „actualizate” ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), identificându-se: ICFER când FEVS≤40%, ICFEmR la o FEVS=41-49% și ICFEP când FEVS≥50%.

Folosirea IECA și a BRA II

        În ultimele trei decenii am asistat la un progres continuu în ceea ce privește terapia farmacologică a IC. În primul rând este de subliniat ideea – rezultat al unor numeroase studii – conform căreia blocarea sistemului renină-angiotensină (SRA) ameliorează supravieţuirea și diminuează frecvenţa decompensărilor în ICFER, crescând astfel calitatea vieţii și a statusului funcţional al pacienţilor.

        Acest concept succede sublinierii din anii ’80 a rolului major jucat de activarea neurohormonală în general și al SRA în particular în apariţia și dezvoltarea IC. În această ordine de idei se situează și utilizarea blocanţilor angiotensinei II (BRA II), chiar dacă aceștia nu au dovedit o reducere semnificativă în mortalitatea pacienţilor cu ICFER. De aceea recomandarea lor se rezuma în a se utiliza la pacienţii care nu tolerează IECA.

        Folosirea IECA și a BRA II, cu bune efecte terapeutice în IC sau disfuncţia ventriculară stângă post-infarct, a fost ilustrată de mai multe studii (CONSENSUS, SOLVD, SAVE, AIRE, TRACE, VALUE). BRA II nu și-au dovedit superioritatea faţă de IECA. În plus, asocierea cu aceștia a crescut rata efectelor adverse, fără a aduce un beneficiu suplimentar net.

Anii ’90

        În anii ’90, în contextul utilizării IECA în IC, introducerea BB s-a dovedit extrem de benefică în ceea ce privește ameliorarea supravieţuirii, diminuarea morţilor subite și prevenirea decompensărilor în ICFER. Argumente în acest sens au adus studiile CIBIS, MERIT și COPERNICUS. Posologia este bazată pe introducerea de doze iniţiale mici, la bolnavii fără manifestări recente de acutizare a IC, pe stabilizarea hemodinamică, cu creștere progresivă a dozelor. Astfel, terapia reper a IC la sfârșitul anilor ’90 impunea utilizarea asociată a blocanţilor SRA (IECA sau BRA II) cu BB.

        Introducerea în terapia IC a antagoniștilor receptorilor de mineralocorticoizi (ARM) de tipul spironolactone sau eplerenone s-a dovedit extrem de benefică în asocierea cu blocanţii SRA sau BB, pe aceiași parametri de supravieţuire și prevenţia decompensării cardiace în ICFER. Trialurile RALES, EPHESUS, EMPHASIS au demonstrat acest lucru. Prudenţa în utilizare avea în vedere în primul rând posibila apariţie a hiperpotasemiei (mai ales la asocierea IECA – antialdosteronic). Trialul TOPCUT nu a evidenţiat o ameliorare semnificativă a terapiei cu ARM în ICFEP, referitor la prognosticul acestor pacienţi, deși s-a sugerat un posibil efect asupra remodelării miocardice.

După anul 2000

        Utilizarea ivabradinei în tratamentul ICFER începând cu anii 2000 a plecat de la premisa conform căreia frecvenţa cardiacă crescută în repaus precipită manifestările clinice. Ivabradina – inhibitor al canalelor If din nodul sinusal – se recomandă pacienţilor aflaţi în ritm sinusal cu o frecvenţă cardiacă de peste 70-75/minut sub BB sau în caz de intoleranţă la BB. Se poate asocia terapiei cu IECA (sau BRA II) sau ARM. Eficienţa utilizării în ICFER (studiul BEAUTIFUL) nu s-a regăsit la pacienţii cu ICFEP (studiul EDIFY) publicat în 2017.

        În anul 2014, asocierea dintre sacubitril (inhibitor de neprilisină – endopeptidază – ce degradează numeroase peptide vasoactive, între care peptidele natriuretice, bradikinina, adrenomodulina) și valsartan (BRA II) s-a dovedit mai eficientă decât IECA în tratamentul ICFER, prin prisma reducerii spitalizărilor pentru IC, dar și a mortalităţii, așa cum a arătat studiul PARADIGM – HF (la diabetici s-a constatat și o ameliorare a controlului glicemic, tradusă prin reducerea nivelurilor HbA1c).

        Inhibitorii cotransportorului de sodiu și glucoză de tip 2 (dapaglifozine și empaglifozine) adăugaţi tratamentelor menţionate ameliorează supravieţuirea și reduc rata spitalizărilor în ICFER, așa cum au dovedit studiile DAPA – HF și EMPEROR – REDUCED. Glifozinele introduse iniţial în terapia diabetului zaharat (efecte hipoglicemiante, de reducere a greutăţii corporale și a presiunii arteriale) par a avea efecte pleiotrope. În același registru se situează și agoniștii receptorului pentru peptidul glucagon-like 1.

Orchestraţie de înaltă ţinută

        Dacă în ICFER istoricul terapiei farmacologice moderne a debutat cu un „conflict conceptual” (vezi BB versus digitalice), proba timpului de-a lungul unei jumătăţi de secol a ilustrat că de fapt ne aflam în faţa unui „consens conceptual”, din acest punct de vedere. La aceasta a contribuit și introducerea, în timp, „bine temperată” și a altor clase terapeutice cu efect benefic pe ICFER.

        Aspectele de mai sus ale artei terapeutice medicale își găsesc și un corespondent în arta muzicii clasice. În forma de sonată ne aflăm în faţa unei construcţii bitematice cu trei secţiuni (părţi), reprezentate de expoziţie (în care temele I și II sunt contrastante, ca stare de spirit), dezvoltare și repriză, în ultima parte temele reapărând în tonalitatea de bază sub formă de „consens tonal”. Revenind la farmacoterapie, tratamentul cu BB, departe de a fi contraindicat în IC, este larg utilizat, după recomandări precis conturate în cadrul ghidului recent publicat, care reprezintă o „orchestraţie” de înaltă ţinută a terapiei farmacologice actuale în IC, pe care cititorul și în primul rând clinicianul sunt îndemnaţi să îl consulte și să îl aplice în practica medicală curentă.