Hematopoieza clonală (HC) prezentă în celulele hematopoietice ale donatorului, în cazul transplantului de măduvă osoasă, poate sta la originea unor hemopatii maligne survenite la primitor după intervale variabile de timp de la procedură, până în prezent fiind publicate 150 de astfel de cazuri. Faptul justifică o atenţie suplimentară în analiza celulelor stem hematopoietice (CSH) ale donatorilor, deși în marea majoritate a cazurilor vârsta acestora este <50 de ani.

Pe de altă parte, se consideră că o serie de factori legaţi de procedura transplantului, atât autolog, cât și alogen – precum puternica reînnoire a CSH ale donatorului în interiorul gazdei până la instalarea noilor condiţii homeostatice, împreună cu crearea unui micromediu inflamator de către regimul de condiţionare – favorizează apariţia și chiar evoluţia HC în măduva primitorului. În ansamblu, HC prezentă fie la donator, fie la primitor este un factor ce induce procedurii de transplant rezultate inferioare, crescând mortalitatea, nelegată de recădere.

        În sindroamele de insuficienţă medulară moștenite, caracterizate printr-o predispoziţie marcată de a dezvolta leucemie acută mieloidă (LAM) sau sindrom mielodisplazic (SMD), existenţa HC constituie un important element predictiv pentru o astfel de evoluţie. Evidenţierea mutaţiilor somatice și urmărirea dinamicii acestora prin tehnici noi de secvenţiere genomică poate contribui la alegerea momentului potrivit pentru un allotransplant medular. Expunerea la chimioterapie citotoxică, îndeosebi cu anumite citostatice, precum inhibitorii de topoizomerază, se asociază cu o frecvenţă crescută a HC, și aceasta în mod dependent de doză. Pe de altă parte, preexistenţa unei HC crește mult (până la de zece ori) riscul apariţiei unei neoplazii mieloide post-terapeutice, îndeosebi în cazul terapiilor mieloablative.

HC și bolile nonhematologice

        Numeroase date experimentale din ultimii ani indică faptul că cele două patologii care predomină în populaţie, și anume bolile cardiovasculare aterosclerotice și diversele forme de cancer, a căror incidenţă crește exponenţial cu vârsta, au mecanisme comune ce au la bază inflamaţia și mutageneza somatică. Ateroscleroza este considerată astăzi o boală inflamatorie cronică a vaselor, monocito-macrofagele având un rol crucial în progresia acesteia, în evoluţia plăcii de aterom și în apariţia bolilor cardiovasculare. Stimuli precum hiperlipidemia sau/și hipertensiunea arterială favorizează aderarea monocitelor de endoteliu și infiltrarea de către acestea a peretelui arterial, unde proliferează și endocitează lipidele, contribuind la formarea plăcii de aterom.

        HC poate agrava (alături de ceilalţi factori constituţionali și comportamentali cunoscuţi) bolile cardiovasculare aterosclerotice, prin generarea de stimuli proinflamatori, precum hiperproducţia de citokine (IL-1ß, IL-6, IL-8) de către linia monocito-macrofagică expansionată și activată, aceștia acţionând prin mărirea în dimensiuni a plăcii atero­sclerotice, remodelare miocardică, accentuarea fibrozei (Fig. 1 și 2). Hematopoieza clonală cu potenţial nedeterminat (HCPN) apare astfel implicată în fenomenul de creștere a inflamaţiei sistemice asociată vârstei („inflammaging”), prin aceasta contribuind la patogeneza multor alte afecţiuni cronice (Fig. 3).

RISCUL CARDIOVASCULAR

HCPN pare să posede o mai mare importanţă din punctul de vedere al
riscului cardiovascular, risc comparabil cu al celorlalţi factori cunoscuţi.
Astfel, este necesară recomandarea, sub controlul unui cardiolog, unor
măsuri de prevenţie suplimentare și asocierea de antiinflamatoare
nesteroidiene.

Cum le comunicăm pacienţilor datele privind HC

        Pe măsură ce gradul de informare a medicilor și a pacienţilor referitor la HC crește, apare tot mai des problema recomandărilor de căutare a acesteia și a deciziei privind atitudinea de urmat la un pacient anume. Nu există în prezent recomandări abilitate privind informarea pacienţilor la care, în urma unei investigaţii deliberate sau incidentale, s-a pus în evidenţă HCPN. Având în vedere potenţialul impact psihologic, nu se recomandă informarea oricărui pacient privind evidenţierea de clone hematopoietice mutante, cu atât mai mult cu cât multe dintre acestea nu au consecinţe dovedite.

Consecinţele comunicării pot avea și un impact social, precum afectarea cuantumului asigurării de sănătate sau/și de viaţă, ori chiar a eligibilităţii pentru acestea. Decizia de a-i comunica pacientului un astfel de rezultat de laborator trebuie să aibă în vedere o serie de factori precum speranţa de viaţă a acestuia, preferinţele personale, nivelul de culturalizare generală și medicală, statusul social, profilul psihologic. Este recomandabil ca potenţiala descoperire a unei HCPN, în urma testărilor genetice, să fie specificată în consimţământul dat de pacient pentru acest tip de investigaţii, cu menţiunea de a i se comunica sau nu această constatare incidentală, cu semnificaţie incertă din punctul de vedere al riscului dezvoltării unei hemopatii maligne și pentru care nu există posibilitatea de a se interveni profilactic. Atitudinea recomandată este cea de „așteaptă și observă”, specificându-se că este vorba despre o stare biologică ce conferă un anume risc, și nu de vreo afecţiune anume. Nu există indicaţii asupra frecvenţei optime a determinărilor hematologice din sângele periferic pe perioada monitorizării, mai ales în condiţiile în care semnificaţia prognostică a diverselor mutaţii diferă, și nu este stabilit nici dacă examinarea măduvei osoase este întotdeauna necesară în cadrul evaluării iniţiale a pacientului cu HCPN.

        Situaţia este desigur diferită în cazul în care pacientul prezintă citopenii sanguine neexplicate în condiţiile existenţei unei HC, entitate denumită „citopenie clonală cu semnificaţie nedeterminată” (CCSN). Riscul evoluţiei spre LAM sau SMD este aici mult mai mare comparativ cu altă entitate apropiată „citopeniilor idiopatice cu semnificaţie nedeterminată” (CISN), care nu asociază un marker clonal (82% pentru CCSN vs. 9% pentru CISN). Trebuie avut în vedere că HCPN este prezentă la cel puţin 10-20% din populaţia >70 de ani, dar clone hematopoietice de mici dimensiuni, care nu îndeplinesc criteriile cerute pentru HC, pot fi identificate la aproape toţi indivizii cu vârsta în jur de 50 ani, iar semnificaţia lor este neelucidată.  În concluzie, modul în care pot fi îndrumaţi și monitorizaţi pacienţii cu HCPN constituie un aspect încă neelucidat.

Concluzii

        În final se poate spune că, îndeosebi în ultimii cinci ani, progresele în cercetare au transformat HC dintr-o curiozitate observaţională într-un domeniu cu puternic potenţial pentru elucidarea primelor etape ale apariţiei unor hemopatii maligne și chiar pentru măsuri eficiente de prevenire a constituirii acestora.

        Frecvenţa în creștere cu care HC este evidenţiată a făcut ca ea să devină o problemă de sănătate publică, fapt ce a determinat importante instituţii medicale cu profil hematologic să-și creeze servicii specializate pentru a răspunde nevoii de a le oferi pacienţilor explicaţii și sfaturi personalizate adecvate după identificarea HC, precum și monitorizarea acesteia. În acest context, investigarea pentru prezenţa HC a indivizilor sănătoși cu vârsta >60 ani ar putea deveni o rutină, precum mamografia, cuantificarea antigenului prostatic, investigaţiile de triaj al cancerului de colon sau de col uterin, dar este necesară o evaluare mai precisă a riscului pe care îl presupune simpla prezenţă a unei HC.