În ultimii
ani, s-a descoperit un nou mecanism de reglare a metabolismului
colesterolului, care din fericire a condus la dezvoltarea unei noi
clase de medicamente foarte potente în tratamentul
hipercolesterolemiilor. Mecanismul de acțiune al acestei noi clase
de medicamente este diferit față de cel clasic al HMG-CoA
reductazei, fiind necesare câteva precizări asupra acestuia. PCSK9
sau proprotein convertaza subtilisin/kexin tipul 9 face parte dintr-o
superfamilie de proteine care acționează pentru degradarea
substraturilor proteice. Proteazele subtilisin-like sunt ubicuitare,
atât în lumea procariotă, cât și în cea eucariotă, fiind
identificate până în prezent șase familii: subtilisine,
proteinaze tip k, termitaze, kexine, pirolizine și peptidaze
lantibiotice (1). Subtilisina se crede că acționează la nivel
celular ca un șaperon intramolecular cu rol în a asigura o pliere
proteică corespunzătoare și o activitate inhibitorie enzimatică.
Kexinele au fost identificate inițial în drojdia de bere și au rol
important în modificările post-translaționale din cadrul sintezei
proteice (2, 3).
PCSK9 a fost descrisă inițial sub
numele de convertaza neuronală apoptotic reglată 1 (NARC-1), fiind
caracterizată ulterior de o echipă de cercetători francezi, în
2003, la subiecți cu hipercolesterolemie familială (HF) autozomal
dominantă(AD) și redenumită ulterior ca PCSK9 (4, 5). Este
codificată de o genă specifică localizată la nivelul cromozomului
1, regiunea 3, banda 2, subbanda 3 (1p32.2), într-o zonă critică
de linkaj genetic, alături de alte 41 de gene. Gena codifică o
proteină alcătuită din 692 de aminoacizi. Această proteină joacă
un rol major în metabolismul colesterolului și al acizilor grași,
cu expresie maximă la nivelul țesutului hepatic, renal și
intestinal. Proteina finală are o greutate moleculară de 63 kDa,
rezultată în urma unui proces autocatalitic de eliminare a unui
prosegment de 10 kDa. La suprafața celulară ajunge modificată,
suferind diferite procese de glicozilare, fosforilare și sulfatare
tirozinică, cu rol încă neclar, dar fără a afecta secreția
acesteia (6, 7). Această proteină este implicată în reglarea
extracelulară a nivelurilor de receptor de colesterol (LDLr) și
implicit a nivelului LDL-colesterolului (LDLc). La nivel circulator,
pe modele animale cu inactivare completă hepatică, nivelurile
circulatorii de PCSK9 au fost nedetectabile, ceea ce ar sugera o
secreție predominată la acest nivel. Nivelurile circulatorii serice
variază între 500 ng/ml până la 4 µg/ml, posibil datorită
lipsei de specificitate a anticorpilor sau din lipsa unei
standardizări adecvate. Nivelurile de PCSK9 se corelează doar cu
LDLc, fără a influența sau a fi influențate de nivelurile de
HDLc. Legătura esențială între nivelul LDLc și PCSK9 se face
prin faptul că această proteină induce degradarea hepatică a
LDLr. PCSK9 are un timp de înjumătățire de aproximativ cinci
minute, inactivarea LDLr crescând acest timp până la 15 minute.
Clearence-ul rapid din sistem al PCSK9, chiar și pe modele animale
LDLr -/-, sugerează o sinteză accelerată. Efectele acestei
proteine pe LDLc par a fi mediate strict prin intermediul LDLr,
deoarece inactivarea PCSK9 la animale LDLr -/- nu reduce nivelurile
de LDLc. PCSK9 acționează primar la nivelul suprafeței celulare și
posibil intracelular. Infuzia de PCSK9 uman recombinat la șoareci a
arătat o scădere semnificativă a nivelului LDLc. Nu se cunoaște
de ce ficatul este locul major de degradare a LDLr prin PCSK9 și
nici scopul ARH, o proteină adaptor necesară internalizării
complexului LDLr-PSCK9 (8).
În mod normal, LDLc se leagă de
receptor, este ulterior internalizat în cadrul unei vezicule de
endocitoză care eliberează intracelular colesterolul, și
receptorul este recirculat la suprafață. În momentul în care o
moleculă de PCSK9 se leagă de receptor (domeniul EGF-A calciu
dependent), acesta este internalizat și direcționat spre lizozomi,
unde mediul acid favorizează o și mai bună legare a PCSK9 de
receptor și care conduce într-un final la distrugerea receptorului.
Mutațiile la
nivelul genei PCSK9 contribuie la creșterea activității (gain
of function)
sau la o scădere a acesteia (loss
of function),
cu afectarea implicită a nivelurilor circulatorii. Doar 2% din
mutațiile acestei gene cauzează hipercolesterolemie genetică. În
mutațiile din care rezultă gain
of function,
PCSK9 este de zece ori mai activă în degradarea LDLr și are o
afinitate de cinci până la zece ori mai mare pentru receptor. De
asemenea, s-au descris mutații care induc o creștere a duratei de
viață a acestei proteine. Mutațiile care induc loss
of function
au arătat niveluri mari ale LDLr, niveluri serice scăzute ale LDLc
asociate cu un clearence mai rapid și eficient al LDLc din torentul
sanguin. În studiul ARIC, o mutație missense
prezentă la 3% din rasa caucaziană a arătat o reducere cu 15% a
nivelului LDLc și o reducere a incidenței bolii coronariene
ischemice cu 46% la purtătorii acestei mutații (9–11).
În prezent, se
studiază intens această proteină și au fost dezvoltate o serie de
molecule care au acest scop, de a inhiba PCSK9. Studiul GAUSS, un
studiu dublu orb, placebo/ezetimib controlat, cu doză variabilă de
inhibitor de PCSK9 la pacienți cu simptome musculare asociate
statinelor (SAMS) a arătat o scădere a LDLc variind între 33 și
71% în funcție de doză, cu tolerabilitate excelentă. Continuarea
studiului, GAUSS-2, a arătat rezultate similare. Studiul DESCARTES a
arătat o scădere sub 70 mg/dl a LDLc la 82,3% din pacienți.
Studiul ODISSEY – long
term,
cu alirocumab, a arătat o eficacitate foarte bună, tolerabilitate
excelentă, cele mai frecvente efecte adverse fiind creșterea
nivelului de transaminaze și ușoare reacții alergice. Studiile
MENDEL și MENDEL-2 au arătat incidență similară a reacțiilor
adverse în ambele loturi (evolucumab vs. placebo), de asemenea și
studiile LAPLACE-TIMI 57 și LAPLACE II, minime reacții adverse
(12–14).
La ora actuală, există deja pe
piață doi inhibitori PCSK9 aprobați: evolucumab și alirocumab, cu
un al treilea în faze avansate de studii clinice: bococizumab.
Aceștia sunt de fapt anticorpi monoclonali îndreptați chiar
împotriva PCSK9. Acești anticorpi sunt umanizați sau chiar umani
(evolucumab și alirocumab), ceea ce le conferă un risc scăzut de a
dezvolta reacții nedorite.
Evolucumab este indicat ca terapie
adjuvantă la dietă și tratament maximal cu statină la pacienții
adulți cu hipercolesterolemie familială forma heterozigotă sau
boală aterosclerotică și la pacienți cu vârsta peste 13 ani cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, asociat dietei și altor
terapii de reducere a LDLc. Alirocumabul prezintă indicații în
boala aterosclerotică și hipercolesterolemia familială
heterozigotă care necesită o reducere suplimentară a nivelului
LDLc (15).
În ultimul timp, se observă o
tendință de reducere a valorilor-țintă de LDLc recomandate de
ghidurile europene și de cele americane, menținându-se indicația
de a stratifica exact nivelul de risc cardiovascular. La pacienții
cu risc CV foarte înalt (boală cardiovasculară demonstrată, DZ
tip 2, DZ tip 1 cu afectare de organ țintă, boală cronică de
rinichi moderată sau severă sau risc SCORE mai mare de 10%),
ghidurile actuale recomandă ca indicație de clasa IB o scădere a
LDLc sub 70 mg/dl sau cu cel puțin 50% față de momentul
diagnosticului. La pacienți cu risc cardiovascular înalt (un factor
de risc mult crescut, risc SCORE cuprins între 5 și 10%), nivelul
recomandat este de sub 100 mg/dl sau cu cel puțin 50% față de
momentul diagnosticului (indicație clasa IB), iar la restul
pacienților se recomandă o scădere a nivelului LDLc sub 115 mg/dl
(SCORE 1–5%) (15).
Rolul inhibitorilor de PCSK9 în
terapia dislipidemiilor se regăsește la pacienții care nu ating
ținta LDLc sub terapia cu statine, la pacienții intoleranți la
statine și la pacienții cu dislipidemii familiale genetice la care
controlul LDLc este obligatoriu, având în vedere riscul
cardiovascular crescut pe care îl au aceste persoane.
Anul acesta, Societatea europeană de
cardiologie a publicat noul ghid privitor la dislipidemii și
managementul acestora, fiind mult mai bine caracterizate situațiile
clinice față de edițiile precedente. Recomandarea actuală de
prescriere a acestor substanțe este la pacienții cu risc foarte
înalt, cu niveluri crescute ale LDLc în ciuda administrării de
tratament combinat maximal de statină (doza maximă tolerată) și
ezetimib sau la pacienți cu intoleranță la statine (indicație
clasa IIb, C). În cazul hipercolesterolemiei familiale (HF) forma
heterozigotă, ghidul actual propune utilizarea unor criterii clare
de diagnostic (Dutch Lipid Clinic Network sau Simon Broome sau WHO)
și introduce un nivel de recomandare C, clasa IIa pentru inhibitorii
de PCSK9 la pacienții cu HF și boală coronariană sau alți
factori care contribuie la includerea lor în grup de risc foarte
înalt pentru boala coronariană sau intoleranță la statine. În
cazul pacienților cu sindroame coronariene acute (SCA), rezultatele
utilizării acestor inhibitori sunt încurajatoare, din datele
preliminare ale unor studii aflate în desfășurare, ghidul indicând
o recomandare de clasă IIb, nivel de evidență C.
Aceste molecule pot fi prescrise de o
paletă largă de specialiști, având în vedere spectrul larg de
afecțiuni care pot conduce la valori crescute ale LDLc, între care
pot fi amintite: cardiologia, medicina internă, bolile metabolice și
de nutriție, nefrologia, imunologia și reumatologia, oncologia,
monitorizarea pacienților putând fi efectuată de medicii de
familie.
În cele din urmă, trebuie menționat
și aspectul financiar-economic, care aduce o limitare reală a
utilizării pe scară largă a acestei clase de medicamente, precum
și reticența pacienților privitor la calea de administrare
subcutanată. Primele studii farmaco-economice au arătat costul
ridicat al acestei medicații. Trebuie însă finalizate celelalte
studii clinice pentru a arăta eficacitatea pe scăderea mortalității
și nu doar a valorilor de LDLc, gama completă de indicații, precum
și cost-eficiența acestei terapii moderne (17).
Având în vedere scăderea țintelor
terapeutice și creșterea ratei de evenimente adverse în special la
utilizarea dozelor mari de statine în încercarea de a atinge aceste
valori, precum și o subdiagnosticare a formelor de
hipercolesterolemie familială, considerăm oportună dezvoltarea
acestei noi clase de medicamente, care a dovedit o eficacitate
excelentă și o tolerabilitate foarte bună încă din fazele
incipiente de dezvoltare.