Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Inhibitorii PCSK9 în managementul dislipidemiilor

Viața Medicală
Dr. Roxana BUZIAȘ luni, 28 noiembrie 2016
Viața Medicală
Dr. Vlad IVAN luni, 28 noiembrie 2016
Viața Medicală
Prof. dr. Daniel LIGHEZAN luni, 28 noiembrie 2016

Roxana Buzaș este medic specialist medicină internă și cardiologie și asistent universitar la Disciplina Semiologie Medicală I, UMF „Victor Babeș” Timișoara


Vlad Ivan este medic rezident medicină internă la Spitalul Clinic Municipal de Urgență Timișoara


Daniel Lighezan este medic primar cardiologie și medicină internă, profesor la Disciplina Semiologie Medicală I, UMF „Victor Babeș” Timișoara și trezorier al Societății Române de Cardiologie



    Din 1985, de când Goldstein și Brown au obținut Premiul Nobel pentru descoperirea mecanismelor reglării și sintezei colesterolului, și până în prezent, arsenalul terapeutic actual împotriva nivelurilor crescute de colesterol a fost dominat de statine, care în esență blochează o cale enzimatică. Însă de foarte multe ori se observă o modificare nesatisfăcătoare sau nesemnificativă a nivelurilor serice de colesterol sub terapia standard, fără a atinge țintele terapeutice dorite, fiind necesară creșterea dozelor medicației, ceea ce presupune și efecte adverse deloc de neglijat.
    În ultimii ani, s-a descoperit un nou mecanism de reglare a metabolismului colesterolului, care din fericire a condus la dezvoltarea unei noi clase de medicamente foarte potente în tratamentul hipercolesterolemiilor. Mecanismul de acțiune al acestei noi clase de medicamente este diferit față de cel clasic al HMG-CoA reductazei, fiind necesare câteva precizări asupra acestuia. PCSK9 sau proprotein convertaza subtilisin/kexin tipul 9 face parte dintr-o superfamilie de proteine care acționează pentru degradarea substraturilor proteice. Proteazele subtilisin-like sunt ubicuitare, atât în lumea procariotă, cât și în cea eucariotă, fiind identificate până în prezent șase familii: subtilisine, proteinaze tip k, termitaze, kexine, pirolizine și peptidaze lantibiotice (1). Subtilisina se crede că acționează la nivel celular ca un șaperon intramolecular cu rol în a asigura o pliere proteică corespunzătoare și o activitate inhibitorie enzimatică. Kexinele au fost identificate inițial în drojdia de bere și au rol important în modificările post-translaționale din cadrul sintezei proteice (2, 3).
    PCSK9 a fost descrisă inițial sub numele de convertaza neuronală apoptotic reglată 1 (NARC-1), fiind caracterizată ulterior de o echipă de cercetători francezi, în 2003, la subiecți cu hipercolesterolemie familială (HF) autozomal dominantă(AD) și redenumită ulterior ca PCSK9 (4, 5). Este codificată de o genă specifică localizată la nivelul cromozomului 1, regiunea 3, banda 2, subbanda 3 (1p32.2), într-o zonă critică de linkaj genetic, alături de alte 41 de gene. Gena codifică o proteină alcătuită din 692 de aminoacizi. Această proteină joacă un rol major în metabolismul colesterolului și al acizilor grași, cu expresie maximă la nivelul țesutului hepatic, renal și intestinal. Proteina finală are o greutate moleculară de 63 kDa, rezultată în urma unui proces autocatalitic de eliminare a unui prosegment de 10 kDa. La suprafața celulară ajunge modificată, suferind diferite procese de glicozilare, fosforilare și sulfatare tirozinică, cu rol încă neclar, dar fără a afecta secreția acesteia (6, 7). Această proteină este implicată în reglarea extracelulară a nivelurilor de receptor de colesterol (LDLr) și implicit a nivelului LDL-colesterolului (LDLc). La nivel circulator, pe modele animale cu inactivare completă hepatică, nivelurile circulatorii de PCSK9 au fost nedetectabile, ceea ce ar sugera o secreție predominată la acest nivel. Nivelurile circulatorii serice variază între 500 ng/ml până la 4 µg/ml, posibil datorită lipsei de specificitate a anticorpilor sau din lipsa unei standardizări adecvate. Nivelurile de PCSK9 se corelează doar cu LDLc, fără a influența sau a fi influențate de nivelurile de HDLc. Legătura esențială între nivelul LDLc și PCSK9 se face prin faptul că această proteină induce degradarea hepatică a LDLr. PCSK9 are un timp de înjumătățire de aproximativ cinci minute, inactivarea LDLr crescând acest timp până la 15 minute. Clearence-ul rapid din sistem al PCSK9, chiar și pe modele animale LDLr -/-, sugerează o sinteză accelerată. Efectele acestei proteine pe LDLc par a fi mediate strict prin intermediul LDLr, deoarece inactivarea PCSK9 la animale LDLr -/- nu reduce nivelurile de LDLc. PCSK9 acționează primar la nivelul suprafeței celulare și posibil intracelular. Infuzia de PCSK9 uman recombinat la șoareci a arătat o scădere semnificativă a nivelului LDLc. Nu se cunoaște de ce ficatul este locul major de degradare a LDLr prin PCSK9 și nici scopul ARH, o proteină adaptor necesară internalizării complexului LDLr-PSCK9 (8).
    În mod normal, LDLc se leagă de receptor, este ulterior internalizat în cadrul unei vezicule de endocitoză care eliberează intracelular colesterolul, și receptorul este recirculat la suprafață. În momentul în care o moleculă de PCSK9 se leagă de receptor (domeniul EGF-A calciu dependent), acesta este internalizat și direcționat spre lizozomi, unde mediul acid favorizează o și mai bună legare a PCSK9 de receptor și care conduce într-un final la distrugerea receptorului.
    Mutațiile la nivelul genei PCSK9 contribuie la creșterea activității (gain of function) sau la o scădere a acesteia (loss of function), cu afectarea implicită a nivelurilor circulatorii. Doar 2% din mutațiile acestei gene cauzează hipercolesterolemie genetică. În mutațiile din care rezultă gain of function, PCSK9 este de zece ori mai activă în degradarea LDLr și are o afinitate de cinci până la zece ori mai mare pentru receptor. De asemenea, s-au descris mutații care induc o creștere a duratei de viață a acestei proteine. Mutațiile care induc loss of function au arătat niveluri mari ale LDLr, niveluri serice scăzute ale LDLc asociate cu un clearence mai rapid și eficient al LDLc din torentul sanguin. În studiul ARIC, o mutație missense prezentă la 3% din rasa caucaziană a arătat o reducere cu 15% a nivelului LDLc și o reducere a incidenței bolii coronariene ischemice cu 46% la purtătorii acestei mutații (9–11).
    În prezent, se studiază intens această proteină și au fost dezvoltate o serie de molecule care au acest scop, de a inhiba PCSK9. Studiul GAUSS, un studiu dublu orb, placebo/ezetimib controlat, cu doză variabilă de inhibitor de PCSK9 la pacienți cu simptome musculare asociate statinelor (SAMS) a arătat o scădere a LDLc variind între 33 și 71% în funcție de doză, cu tolerabilitate excelentă. Continuarea studiului, GAUSS-2, a arătat rezultate similare. Studiul DESCARTES a arătat o scădere sub 70 mg/dl a LDLc la 82,3% din pacienți. Studiul ODISSEY – long term, cu alirocumab, a arătat o eficacitate foarte bună, tolerabilitate excelentă, cele mai frecvente efecte adverse fiind creșterea nivelului de transaminaze și ușoare reacții alergice. Studiile MENDEL și MENDEL-2 au arătat incidență similară a reacțiilor adverse în ambele loturi (evolucumab vs. placebo), de asemenea și studiile LAPLACE-TIMI 57 și LAPLACE II, minime reacții adverse (12–14).
    La ora actuală, există deja pe piață doi inhibitori PCSK9 aprobați: evolucumab și alirocumab, cu un al treilea în faze avansate de studii clinice: bococizumab. Aceștia sunt de fapt anticorpi monoclonali îndreptați chiar împotriva PCSK9. Acești anticorpi sunt umanizați sau chiar umani (evolucumab și alirocumab), ceea ce le conferă un risc scăzut de a dezvolta reacții nedorite.
    Evolucumab este indicat ca terapie adjuvantă la dietă și tratament maximal cu statină la pacienții adulți cu hipercolesterolemie familială forma heterozigotă sau boală aterosclerotică și la pacienți cu vârsta peste 13 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, asociat dietei și altor terapii de reducere a LDLc. Alirocumabul prezintă indicații în boala aterosclerotică și hipercolesterolemia familială heterozigotă care necesită o reducere suplimentară a nivelului LDLc (15).
    În ultimul timp, se observă o tendință de reducere a valorilor-țintă de LDLc recomandate de ghidurile europene și de cele americane, menținându-se indicația de a stratifica exact nivelul de risc cardiovascular. La pacienții cu risc CV foarte înalt (boală cardiovasculară demonstrată, DZ tip 2, DZ tip 1 cu afectare de organ țintă, boală cronică de rinichi moderată sau severă sau risc SCORE mai mare de 10%), ghidurile actuale recomandă ca indicație de clasa IB o scădere a LDLc sub 70 mg/dl sau cu cel puțin 50% față de momentul diagnosticului. La pacienți cu risc cardiovascular înalt (un factor de risc mult crescut, risc SCORE cuprins între 5 și 10%), nivelul recomandat este de sub 100 mg/dl sau cu cel puțin 50% față de momentul diagnosticului (indicație clasa IB), iar la restul pacienților se recomandă o scădere a nivelului LDLc sub 115 mg/dl (SCORE 1–5%) (15).
    Rolul inhibitorilor de PCSK9 în terapia dislipidemiilor se regăsește la pacienții care nu ating ținta LDLc sub terapia cu statine, la pacienții intoleranți la statine și la pacienții cu dislipidemii familiale genetice la care controlul LDLc este obligatoriu, având în vedere riscul cardiovascular crescut pe care îl au aceste persoane.
    Anul acesta, Societatea europeană de cardiologie a publicat noul ghid privitor la dislipidemii și managementul acestora, fiind mult mai bine caracterizate situațiile clinice față de edițiile precedente. Recomandarea actuală de prescriere a acestor substanțe este la pacienții cu risc foarte înalt, cu niveluri crescute ale LDLc în ciuda administrării de tratament combinat maximal de statină (doza maximă tolerată) și ezetimib sau la pacienți cu intoleranță la statine (indicație clasa IIb, C). În cazul hipercolesterolemiei familiale (HF) forma heterozigotă, ghidul actual propune utilizarea unor criterii clare de diagnostic (Dutch Lipid Clinic Network sau Simon Broome sau WHO) și introduce un nivel de recomandare C, clasa IIa pentru inhibitorii de PCSK9 la pacienții cu HF și boală coronariană sau alți factori care contribuie la includerea lor în grup de risc foarte înalt pentru boala coronariană sau intoleranță la statine. În cazul pacienților cu sindroame coronariene acute (SCA), rezultatele utilizării acestor inhibitori sunt încurajatoare, din datele preliminare ale unor studii aflate în desfășurare, ghidul indicând o recomandare de clasă IIb, nivel de evidență C.
    Aceste molecule pot fi prescrise de o paletă largă de specialiști, având în vedere spectrul larg de afecțiuni care pot conduce la valori crescute ale LDLc, între care pot fi amintite: cardiologia, medicina internă, bolile metabolice și de nutriție, nefrologia, imunologia și reumatologia, oncologia, monitorizarea pacienților putând fi efectuată de medicii de familie.
    În cele din urmă, trebuie menționat și aspectul financiar-economic, care aduce o limitare reală a utilizării pe scară largă a acestei clase de medicamente, precum și reticența pacienților privitor la calea de administrare subcutanată. Primele studii farmaco-economice au arătat costul ridicat al acestei medicații. Trebuie însă finalizate celelalte studii clinice pentru a arăta eficacitatea pe scăderea mortalității și nu doar a valorilor de LDLc, gama completă de indicații, precum și cost-eficiența acestei terapii moderne (17).
    Având în vedere scăderea țintelor terapeutice și creșterea ratei de evenimente adverse în special la utilizarea dozelor mari de statine în încercarea de a atinge aceste valori, precum și o subdiagnosticare a formelor de hipercolesterolemie familială, considerăm oportună dezvoltarea acestei noi clase de medicamente, care a dovedit o eficacitate excelentă și o tolerabilitate foarte bună încă din fazele incipiente de dezvoltare.
 
Bibliografie

1. Siezen RJ, Leunissen JA. Subtilases: the superfamily of subtilisin-like serine proteases. Protein Sci. 1997 Mar;6(3):501-23

2. Takagi H et al. Functional analysis of the propeptides of subtilisin E and aqualysin I as intramolecular chaperones. FEBS Lett. 2001 Nov 16;508(2):210-4

3. Conesa A et al. The secretion pathway in filamentous fungi: a biotechnological view. Fungal Genet Biol. 2001 Aug;33(3):155-71

4. Seidah NG et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Feb 4;100(3):928-33

5. Abifadel M et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6

6. Horton JD et al. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. Trends Biochem Sci. 2007 Feb;32(2):71-7

7. Dewpura T et al. PCSK9 is phosphorylated by a Golgi casein kinase-like kinase ex vivo and circulates as a phosphoprotein in humans. FEBS J. 2008 Jul;275(13):3480-93

8. Benjannet S et al. The proprotein convertase (PC) PCSK9 is inactivated by furin and/or PC5/6A: functional consequences of natural mutations and post-translational modifications. J Biol Chem. 2006 Oct 13;281(41):30561-72

9. Careskey HE et al. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res. 2008 Feb;49(2):394-8

10. Grefhorst A et al. Plasma PCSK9 preferentially reduces liver LDL receptors in mice. J Lipid Res. 2008 Jun;49(6):1303-11

11. Humphries SE et al. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet. 2006 Dec;43(12):943-9

12. Folsom AR et al. Variation in PCSK9, low LDL cholesterol, and risk of peripheral arterial disease. Atherosclerosis. 2009 Jan;202(1):211-5

13. Sullivan D et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA. 2012 Dec 19;308(23):2497-506

14. Blom DJ et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014 May 8;370(19):1809-19

15. Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818

16. Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 Aug 27

17. Institute for Clinical and Economic Review. PCSK9 inhibitors for treatment of high cholesterol: effectiveness, value, and value-based price benchmarks draft report. 2015 Sep 8

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.