Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Mecanisme patogenice în neuropatia diabetică

Viața Medicală
Alexandra NISTOROIU vineri, 20 ianuarie 2017

Interviu cu Rayaz Malik



Rayaz Malik este expert în etiopatogenia, evaluarea și tratamentul neuropatiei diabetice. Din 2014, este profesor la Weill Cornell Medicine (New York), dar a rămas și profesor onorific de medicină la Universitatea din Manchester.
De peste un sfert de secol, cercetările sale se concentrează mai ales pe mecanismele neuropatiei diabetice





    – De ce lipsesc opțiunile pentru prevenția și tratamentul neuropatiei diabetice?
   – Cred că problema principală este că, atunci când terapiile promițătoare sunt testate în studiile clinice, ajungem să avem teste negative pentru că obiectivele principale pe care trebuie să le folosim pentru a testa eficiența, măsurile pe care le folosim să arătăm că există un beneficiu sunt inadecvate, în cea mai mare parte a timpului.

 

    – Adică ține de designul studiilor clinice?
   – Da. Poți argumenta că studiile clinice au carențe care țin de tipul pacienților selectați și de felul în care se face selecția, de severitatea neuropatiei și, implicit, de măsura în care ea ar putea fi reversibilă. Apoi, sunt probleme inerente care țin de grupul de control. Datorită unui mai bun control glicemic, lipidic și al tensiunii arteriale, este mult mai dificil ca grupul placebo să aibă o evoluție negativă rapidă a bolii. Chiar și în studii ca DCCT, pentru pacienții cu diabet tip 1, problema a fost că nu a putut fi probată concret ameliorarea produsă de noii agenți terapeutici, care doar previn sau blochează progresia. Ceea ce poate fi demonstrat doar dacă ai un grup placebo care avansează rapid. Dar, în prezent, nu se întâmplă asta: cele mai multe grupuri de control placebo nu avansează atât de rapid, starea lor nu se înrăutățește pe termen scurt, deci ar fi nevoie de studii pe durate lungi. Și mai ține și de ce instrumente de testare folosești ca să identifici o îmbunătățire sau ca să verifici o întârziere a progresiei bolii.

 

    – Cum analizăm eficiența în studiile clinice din neuropatia diabetică?
   – În prezent, FDA cere dovezi despre semne și simptome, sunt lucrurile care contează pentru pacient. Evident, într-o lume ideală, ai spune: care sunt principalele consecințe negative ale neuropatiei diabetice? Ulcerațiile piciorului și amputațiile. Un tratament nou ar trebui să arate că scade sau elimină aceste probleme. Dar dacă vei investi într-un studiu amplu și vei urmări o perioadă suficient de mare de timp pacienții, înseamnă că trebuie să aștepți cel puțin zece ani rezultatele. Și asta dacă ai un tratament eficient.

 

    – Ce tip de markeri surogat putem folosi în studiile clinice pentru pacienții diabetici?
   – Markerii surogat sunt necesari tocmai pentru că, dacă am folosi obiectivele clinice reale în studiile clinice, ar dura incredibil de mult timp să obținem rezultatele căutate și ar fi nevoie de un număr foarte mare de pacienți. Prin urmare, trebuie să avem un obiectiv surogat interimar, cu relevanță fiziopatologică, să existe o relație clară cu disfuncția nervoasă de la baza afecțiunii, cu neuropatologia, dar trebuie să fie legat și de obiectivele principale ale studiului. Prin urmare, cercetătorii s-au reorientat către testele de diagnostic. Focusul principal a fost mereu pe fibrele groase, în vreme ce fibrele subțiri sunt aproape ignorate.

 

    – Ce tehnici sunt disponibile pentru a măsura afectarea fibrelor subțiri în neuropatia diabetică?
   – Fibrele subțiri pot fi evaluate fie funcțional, fie structural. Funcțional, evaluezi pragurile de sensibilitate termică. Dificultatea vine din faptul că aceste teste nu sunt în mod particular obiective, ci mai degrabă subiective. De aceea, testarea obiectivă se limitează la două opțiuni: biopsia pielii, pe care sigur că nu o poți efectua pe scară largă, și mai există opțiunea – relevantă pentru cercetările efectuate de grupul din care fac parte – microscopiei corneene confocale (CCM). Este vorba de o investigație neinvazivă a fibrelor subțiri, pentru care acum există dovezi solide că ar putea fi un obiectiv principal viabil. Și avem deja studii că CCM poate înregistra ameliorările produse de un potențial agent terapeutic pentru neuropatia diabetică. Am mai arătat și în trecut că, la pacienții diabetici care au beneficiat de transplant renal și pancreatic, se poate vedea îmbunătățirea la CCM, dar nu există schimbări la nivelul celorlalți parametri. Acea cercetare sugerează că CCM este o investigație care îți poate indica precoce efectele benefice potențiale ale unei terapii.

 

    – Care este rolul actual al biopsiei cuta­nate?
   – Biopsia pielii este un instrument important, o măsură obiectivă a leziunilor fibrelor subțiri, folosită de cel puțin 15–20 de ani. Problema cu biopsia este invazivitatea, iei o bucățică mică de piele care trebuie să meargă la laborator, să fie tratată imunohistologic cu substanțe speciale, apoi cineva trebuie să numere fibrele nervoase. Sunt reguli de numărare, dar poți să efectuezi această analiză doar într-un laborator performant. Din păcate, nu am văzut până în prezent date solide care să arate că biopsia este un test care funcționează în studiile clinice. Și nu e vorba doar de neuropatia diabetică, ci de mai multe neuropatii. Pentru că oamenii care au inventat această tehnică au folosit-o de fapt într-un număr mare de studii clinice și nu au reușit să arate vreun beneficiu.

 

    – Folosim atunci microscopia corneană confocală ca marker surogat?
   – Nu în acest moment. Noi, de exemplu, am folosit-o, în trei studii clinice și am obținut rezultate pozitive. Dar problema CCM în prezent este că toate companiile depind de cerințele FDA, adică de testul triplu: simptome/semne, determinări neurofiziologice și poate testarea percepției vibrației. Este o abordare folosită de peste două decenii și e suficient să te uiți la numărul mare de studii clinice negative ca să realizezi că nu e cea mai bună. Trăgând linie, nu există o terapie pentru neuropatia diabetică. Pentru mine, asta spune ceva.

 

    – Ce rol joacă testarea sudomotorie în diagnostic?
   – Testarea sudomotorie este, în esență, o modalitate de a măsura deficitele colinergice ale fibrelor subțiri. Cercetătorii au folosit-o mai degrabă ca modalitate de a depista precoce leziunile nervoase în neuropatia diabetică. De pildă, grupul lui Roy Freeman, la Harvard, a folosit biopsia cutanată ca să investigheze inervarea sudomotorie, dar este doar un test diagnostic. Nu este folosit în vreun studiu clinic, din câte știu.

 

    – Ați publicat recent un studiu privind instrumentul de testare cantitativă a sensibilității Nerve Check. Cum funcționează și cum îmbunătățește diagnosticul neuropatiei diabetice?
   – Nerve Check este, în esență, un dispozitiv pentru testarea senzorială cantitativă (QST) și are avantajul că este foarte ieftin în comparație cu dispozitivele de QST folosite în prezent. Nerve Check ar costa între trei și cinci sute de dolari, mult mai puțin decât 15.000 de dolari pentru dispozitivul de QST Medoc. Diferența e că Nerve Check nu îți furnizează o scară continuă, ci îți spune „normal” sau „anormal”. Până acum, am arătat că este, de fapt, la fel de bun în a diferenția pacienții cu și fără neuropatie ca dispozitivul standard. De fapt, poate fi comparat chiar cu testele obiective, ca biopsia pielii și microscopia corneană confocală. Pentru mine, este un instrument bun pentru a identifica pacienții cu neuropatie. Fiind ieftin, ar putea fi folosit în practica clinică, la scară largă, ceea ce este un avantaj uriaș pentru testarea unor loturi mari.

 

    – Cât credeți că va dura până ce dispozitivul va ajunge să fie folosit în practică?
   – Depinde de producător. Și, desigur, de acceptul comunității medicale – va fi nevoie ca medicii să își facă timp pentru această investigație și să înțeleagă că este relevant să o facă.

 

    – Cât de des rămâne neuropatia fibrelor subțiri nediagnosticată? Care sunt conse­cințele?
   – În prezent, nu facem teste menite să identifice neuropatia fibrelor subțiri, așa că majoritatea formelor (cca 90%) rămân neidentificate. Mesajul-cheie, din punctul meu de vedere, este că, de fapt, neuropatia fibrelor subțiri este cea mai precoce etapă a neuropatiei diabetice. Astfel, dacă aș vrea să identific leziunile nervoase cel mai devreme la pacienții diabetici, de fapt chiar în prediabet, trebuie să investigăm fibrele subțiri. În prezent, testele pe care le folosim sunt în principal concentrate pe fibrele mari, și în special sunt destul de rudimentare. Ele detectează boala într-un stadiu avansat, când este prea târziu să mai putem face ceva. Cred că dacă ne-am concentra atenția și am încerca să depistăm neuropatia fibrelor subțiri și am identifica pacienții la risc înalt, nu am avea nevoie de o terapie fantastică, ci am putea îmbunătăți controlul glicemic, controlul lipidic, al tensiunii arteriale, iar acești pacienți ar avea un beneficiu semnificativ. După mine, dacă vrei să faci screening cu monofilamentul sau pentru percepția vibrației, identifici pacienții la risc înalt de ulcerație a piciorului. Dar testele sunt foarte proaste pentru depistarea precoce a neuropatiei. Uneori, medicul transmite un mesaj greșit pacientului. Dacă folosești testul cu monofilament într-o fază precoce a neuropatiei, rezultatul e absolut normal și îi spui pacientului că nu are neuropatie. Dar, de fapt, poate avea neuropatia fibrelor subțiri. Fibrele subțiri sunt importante nu doar pentru durere, ci și în reglarea fluxului sanguin la nivelul pielii, afectarea mecanismelor favorizează ulcerațiile piciorului. Și, desigur, ele sunt importante și pentru transpirație. Toate acestea adunate contează enorm.

 

    – Atunci, cum putem crește numărul de cazuri diagnosticate precoce?
   – Ca să fiu sincer, cred că trebuie să vedem și utilitatea aflării diagnosticului în această fază. Înainte de a face un test de diagnostic, ne întrebăm cu toții: „Odată ce pun diagnosticul, ce pot face pentru pacientul meu? Pot să îl fac bine?”. În cazul neuropatiei diabetice, nu avem tratament patogenic. Probabil că îmbunătățirea ratei de diagnostic s-ar produce dacă am și avea o terapie care să funcționeze. Atunci ar fi valoros pentru clinician să caute boala, pentru că ar putea face ceva să o rezolve. Cea mai mare problemă este că oamenii spun: „De ce să mă deranjez? De ce să caut boala dacă nu pot face nimic?”. Trebuie să-i facem pe medici să înțeleagă că, chiar dacă nu au terapii acum, sunt lucruri pe care le pot face în privința factorilor de risc, ceea ce înseamnă o mare diferență în această etapă. Dar nu și într-o fază mai avansată.

 

    – Care sunt cele mai promițătoare tratamente inovatoare de care dispunem astăzi?
   – Trebuie să împărțim terapiile inovatoare în simptomatice și patogenice. În privința combaterii durerii, sunt o mulțime de medicamente potențiale. De exemplu, avem antagoniștii receptorului de angiotensină tip 2, care au fost testați cu prioritate în nevralgia de trigemen, dar sunt testați în prezent și pentru neuropatia diabetică dureroasă. Există temazemap, un agent anti-NGF, care a fost folosit pentru osteoartrită multă vreme, dar există deja date pentru neuropatia diabetică dureroasă. În opinia mea, trebuie să fim precauți cu aceste tipuri de medicamente, pentru că, dacă folosești un anti-NGF, există posibilitatea să blochezi un mecanism fiziologic, care susține fibrele subțiri și poate fi dăunător pe termen lung, dar vom vedea. Apoi, avem ARA 290, un peptid non-eritropoietic, cu care am lucrat și noi și cred că există potențial mare pentru această clasă de medicamente, pentru că nu țintește un singur mecanism, ci țintește simultan anormalitatea finală, inflamația, pe mai multe căi patologice. Din rezultatele preliminare ale studiilor pe care le-am văzut și pe baza rezultatelor la CCM în termeni de reparare a nervilor, sunt foarte încrezător. Apoi, sunt medicamentele care blochează canalul de sodiu, un alt medicament care acționează asupra canalului de potasiu, sunt mai multe medicamente care acționează asupra durerii, dar nu și asupra bolii. În ceea ce privește tratamentul etiopatogenic, se face prea puțin. Peptidul C a fost o încercare, dar într-un studiu clinic recent a dat greș și nu cred că va continua studiul. VGF a fost, de asemenea, administrat intramuscular și studiul clinic a dat greș. Nu știu să existe alte studii clinice mari în neuropatia diabetică.

 

    – Care este rolul acidului alfa-lipoic în managementul neuropatiei diabetice?
  – Acidul alfa-lipoic există de multă vreme, iar studiile clinice cele mai ample și cu cel mai bun design pentru neuropatia diabetică au fost pentru acidul alfa-lipoic. Însă, cu toate acestea, au fost negative, nu și-au atins obiectivele principale. Dar continuă să fie comercializat, folosit și promovat peste tot în lume. Probabil, unul dintre avantajele principale este că nu are cine știe ce efecte secundare, deci unii clinicieni îl folosesc. Sincer, în vreme ce Dan Ziegler ar spune că există multe beneficii antioxidante potențiale, dovezile din studii nu sunt pozitive. Dacă ar fi fost, FDA ar fi aprobat acest medicament.

 

   – Deci nu l-ați folosi în practică?
  – Nu. Pentru alți compuși, de exemplu vitamine din grupul B (B1, B6, B12), există un raționament și date bune din punct de vedere experimental care să susțină că reprezintă un tratament potențial eficient, care ar putea influența patogenia, deci ar putea modifica evoluția bolii, dar cele câteva studii clinice efectuate pentru acidul alfa-lipoic nu au de­monstrat eficiența. Din nou, este nevoie de studii clinice mai mari, mai bune. Există date solide pri­vind ameliorarea durerii pentru vitamina D. Noi am arătat că doze scăzute de vitamina D pot combate simptomele dureroase și am publicat de curând o cercetare care arată că administrarea de vitamina D îmbunătățește semnificativ scorurile de durere.

 

    – Tot un tratament simptomatic.
  – Da. Dar ar putea să fie relevant clinic și ca intervenție asupra evoluției bolii. Dar nu știm încă. Ar trebui să meargă. Vitamina D ar putea modula factorii de creștere nervoasă. Încă lucrăm la aceste studii, am făcut un studiu clinic și sperăm să facem un altul.

 

    – Dar factorii de creștere? Îi putem folosi în neuropatia periferică?
   – Da. În teorie, există un raționament bun pentru a-i folosi, pentru că, evident, sunt acolo. NGF pentru fibrele C, BDNF, CTNF – toți au potențial de neuroregenerare, dar, din nou, studiile clinice efectuate până acum sunt negative.

 

    – Cât de strânsă este relația dintre prediabet și neuropatia senzorială periferică a fibrelor subțiri? În prediabet găsim cu precădere acest tip de neuropatie?
   – Da, cu siguranță. Și trebuie să fiu așa de ferm. Există și o altă școală, în frunte cu Peter Dyck, de la Clinica Mayo, care spune că nu este așa de importantă această relație. Dar, dacă te uiți la majoritatea datelor publicate, inclusiv datele noastre, noi am depus multe eforturi pentru a identifica pacienții cu toleranță scăzută la glucoză, fără alte cauze ale neuropatiei și, când am făcut biopsii ale pielii și CCM, am văzut la 20–25% din pacienți o reducere semnificativă la nivelul fibrelor subțiri, care nu a fost doar marginală, ci foarte serioasă, dincolo de limitele la care ne așteptam. Cred că este cu siguranță o legătură strânsă. Grupul din Utah a publicat destul de mult pe această temă și a arătat că, dacă iei pacienți cu toleranță deficitară la glucoză și îi pui la dietă și pe un program de activitate fizică, poți îmbunătăți fibrele nervoase de fapt.

 

    – Neuropatia diabetică dureroasă și cea nedureroasă sunt entități distincte?
   – Cred că în neuropatia dureroasă există mai multe anormalități la nivelul fibrelor subțiri, o implicare mai mare a acestora. Am obținut date, acum în curs de publicare, care compară cohorte mari de pacienți diabetici cu neuropatie dureroasă și nedureroasă și arătăm că există leziuni mai mari ale fibrelor subțiri în grupul celor cu neuropatie dureroasă. Nu aș spune că sunt neapărat două entități distincte. Unii pacienți vor suferi de durere, care apoi dispare, deși problema este încă acolo. Prin urmare, nu cred că le putem pune, de fapt, în categorii separate. Sunt multe suprapuneri.

 

    – Credeți în ipoteza atrofiei axonale în neuropatia diabetică?
   – Literatura privind atrofia axonală datează probabil de trei-patru decenii. Prima lucrare pe tema patologiei nervului sural a fost publicată de Peter Thomas și Raynes Cells. Ei au identificat demielinizare și pierdere axonală. Și apoi a fost o dezbatere mare dacă atrofia axonală era sau nu prezentă. Și au fost mai multe lucrări în anii ’80, Steve Brickland a publicat câteva lucrări care păreau să indice că pacienții cu neuropatie dureroasă ar avea mai multă atrofie axonală față de ceilalți. Peter Dyck a investigat, de asemenea, această ipoteză și grupul lui a obținut unele dovezi ale atrofiei axonale, dar nu știm cu siguranță ce înseamnă cu adevărat. Ce am aflat în toți acești ani este că există, cu siguranță, o bază pentru atrofia axonală, știm că există alterări în transportul axonal, probabil schimbări în termeni de expresie a neurofilamentelor în cadrul axonului, apar și alte schimbări la nivelul membranei axonale, care ar putea să ducă la scurtarea și atrofia axonală. Știm că au loc toate aceste transformări. Dar care este relația dintre aceste modificări și simptome? Încă nu știm.

 

    – Care sunt mecanismele prin care boala microvasculară contribuie la geneza neuro­patiei diabetice?
   – Sunt schimbări în microvascularizație, în particular în microvascularizația endoneuronală a nervilor periferici. De fapt, primul meu studiu, pe care l-am publicatîn 1989, a plecat de la biopsii ale nervului sural de la pacienții diabetici cu și fără neuropatie. Am demonstrat atunci că există mai multă microangiopatie și reducere a capacității de difuzie a oxigenului la cei cu neuropatie din cauza bolii microvasculare. Și alții au confirmat ulterior acest lucru, deci s-a strâns un corp solid de dovezi care arată o relație între severitatea microangiopatiei, în particular microangiopatia endoneuronală, și neuropatia diabetică.

 

    – Poate fi exploatată în vreun fel această relație pentru dezvoltarea unei intervenții de modificare a evoluției bolii?
   – Da, am și publicat un articol în Lancet, în 1998, în care am arătat cum un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), trandolaprilul, poate ameliora neuropatia și mecanismul presupus acolo este că îmbunătățește fluxul sanguin, cu vasodilatare în nervii periferici. A fost un studiu clinic de un an. Am lucrat apoi și să lămurim mecanismul, folosind candesartan, un antagonist al receptorului angiotensinei II, și am arătat cum vasele de rezistență își îmbunătățesc funcția și structura când folosești sartani. Problema a fost că, la momentul acela, nimeni nu voia să facă un studiu clinic. Companiile care produceau IECA nu erau interesate, le expirau licențele, iar firmele producătoare de sartani erau foarte concentrate pe AVC și alte patologii. Cred că dacă ar fi fost făcut un studiu clinic suficient de mare, am fi văzut beneficii reale ale acestui mecanism.

 

    – Nu ar putea fi făcut și acum?
   – Există posibilitatea asta. A fost publicat, de altfel, un studiu clinic, pe la începutul anilor 2000, efectuat în Italia. Au folosit nu doar un IECA, ci și un blocant de calciu, nimodipină. Și au demonstrat că poți obține beneficii reale pentru prevenirea progresiei neuropatiei diabetice. Au avut destul de mulți pacienți, în jur de trei sute. Dar, sigur, pentru FDA ai nevoie de două studii clinice mari, obiective, cu un număr mare de pacienți.
 
 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.