Interviu cu Rayaz Malik
Rayaz
Malik este
expert în etiopatogenia, evaluarea și tratamentul neuropatiei
diabetice. Din 2014, este profesor la Weill Cornell Medicine (New
York), dar a rămas și profesor onorific de medicină la
Universitatea din Manchester.
De
peste un sfert de secol, cercetările sale se concentrează mai ales
pe mecanismele neuropatiei diabetice
– De
ce lipsesc opțiunile pentru prevenția și tratamentul neuropatiei
diabetice?
–
Cred că problema principală este că, atunci când terapiile
promițătoare sunt testate în studiile clinice, ajungem să avem
teste negative pentru că obiectivele principale pe care trebuie să
le folosim pentru a testa eficiența, măsurile pe care le folosim să
arătăm că există un beneficiu sunt inadecvate, în cea mai mare
parte a timpului.
– Adică
ține de designul studiilor clinice?
–
Da. Poți argumenta că studiile clinice au carențe care țin de
tipul pacienților selectați și de felul în care se face selecția,
de severitatea neuropatiei și, implicit, de măsura în care ea ar
putea fi reversibilă. Apoi, sunt probleme inerente care țin de
grupul de control. Datorită unui mai bun control glicemic, lipidic
și al tensiunii arteriale, este mult mai dificil ca grupul placebo
să aibă o evoluție negativă rapidă a bolii. Chiar și în studii
ca DCCT, pentru pacienții cu diabet tip 1, problema a fost că nu a
putut fi probată concret ameliorarea produsă de noii agenți
terapeutici, care doar previn sau blochează progresia. Ceea ce poate
fi demonstrat doar dacă ai un grup placebo care avansează rapid.
Dar, în prezent, nu se întâmplă asta: cele mai multe grupuri de
control placebo nu avansează atât de rapid, starea lor nu se
înrăutățește pe termen scurt, deci ar fi nevoie de studii pe
durate lungi. Și mai ține și de ce instrumente de testare
folosești ca să identifici o îmbunătățire sau ca să verifici o
întârziere a progresiei bolii.
– Cum
analizăm eficiența în studiile clinice din neuropatia diabetică?
–
În prezent, FDA cere dovezi despre semne și simptome, sunt
lucrurile care contează pentru pacient. Evident, într-o lume
ideală, ai spune: care sunt principalele consecințe negative ale
neuropatiei diabetice? Ulcerațiile piciorului și amputațiile. Un
tratament nou ar trebui să arate că scade sau elimină aceste
probleme. Dar dacă vei investi într-un studiu amplu și vei urmări
o perioadă suficient de mare de timp pacienții, înseamnă că
trebuie să aștepți cel puțin zece ani rezultatele. Și asta dacă
ai un tratament eficient.
– Ce
tip de markeri surogat putem folosi în studiile clinice pentru
pacienții diabetici?
–
Markerii surogat sunt necesari tocmai pentru că, dacă am folosi
obiectivele clinice reale în studiile clinice, ar dura incredibil de
mult timp să obținem rezultatele căutate și ar fi nevoie de un
număr foarte mare de pacienți. Prin urmare, trebuie să avem un
obiectiv surogat interimar, cu relevanță fiziopatologică, să
existe o relație clară cu disfuncția nervoasă de la baza
afecțiunii, cu neuropatologia, dar trebuie să fie legat și de
obiectivele principale ale studiului. Prin urmare, cercetătorii s-au
reorientat către testele de diagnostic. Focusul principal a fost
mereu pe fibrele groase, în vreme ce fibrele subțiri sunt aproape
ignorate.
– Ce
tehnici sunt disponibile pentru a măsura afectarea fibrelor subțiri
în neuropatia diabetică?
–
Fibrele subțiri pot fi evaluate fie funcțional, fie structural.
Funcțional, evaluezi pragurile de sensibilitate termică.
Dificultatea vine din faptul că aceste teste nu sunt în mod
particular obiective, ci mai degrabă subiective. De aceea, testarea
obiectivă se limitează la două opțiuni: biopsia pielii, pe care
sigur că nu o poți efectua pe scară largă, și mai există
opțiunea – relevantă pentru cercetările efectuate de grupul din
care fac parte – microscopiei corneene confocale (CCM). Este vorba
de o investigație neinvazivă a fibrelor subțiri, pentru care acum
există dovezi solide că ar putea fi un obiectiv principal viabil.
Și avem deja studii că CCM poate înregistra ameliorările produse
de un potențial agent terapeutic pentru neuropatia diabetică. Am
mai arătat și în trecut că, la pacienții diabetici care au
beneficiat de transplant renal și pancreatic, se poate vedea
îmbunătățirea la CCM, dar nu există schimbări la nivelul
celorlalți parametri. Acea cercetare sugerează că CCM este o
investigație care îți poate indica precoce efectele benefice
potențiale ale unei terapii.
– Care
este rolul actual al biopsiei cutanate?
–
Biopsia pielii este un instrument important, o măsură obiectivă a
leziunilor fibrelor subțiri, folosită de cel puțin 15–20 de ani.
Problema cu biopsia este invazivitatea, iei o bucățică mică de
piele care trebuie să meargă la laborator, să fie tratată
imunohistologic cu substanțe speciale, apoi cineva trebuie să
numere fibrele nervoase. Sunt reguli de numărare, dar poți să
efectuezi această analiză doar într-un laborator performant. Din
păcate, nu am văzut până în prezent date solide care să arate
că biopsia este un test care funcționează în studiile clinice. Și
nu e vorba doar de neuropatia diabetică, ci de mai multe neuropatii.
Pentru că oamenii care au inventat această tehnică au folosit-o de
fapt într-un număr mare de studii clinice și nu au reușit să
arate vreun beneficiu.
– Folosim
atunci microscopia corneană confocală ca marker surogat?
–
Nu în acest moment. Noi, de exemplu, am folosit-o, în trei studii
clinice și am obținut rezultate pozitive. Dar problema CCM în
prezent este că toate companiile depind de cerințele FDA, adică de
testul triplu: simptome/semne, determinări neurofiziologice și
poate testarea percepției vibrației. Este o abordare folosită de
peste două decenii și e suficient să te uiți la numărul mare de
studii clinice negative ca să realizezi că nu e cea mai bună.
Trăgând linie, nu există o terapie pentru neuropatia diabetică.
Pentru mine, asta spune ceva.
– Ce
rol joacă testarea sudomotorie în diagnostic?
–
Testarea sudomotorie este, în esență, o modalitate de a măsura
deficitele colinergice ale fibrelor subțiri. Cercetătorii au
folosit-o mai degrabă ca modalitate de a depista precoce leziunile
nervoase în neuropatia diabetică. De pildă, grupul lui Roy
Freeman, la Harvard, a folosit biopsia cutanată ca să investigheze
inervarea sudomotorie, dar este doar un test diagnostic. Nu este
folosit în vreun studiu clinic, din câte știu.
– Ați
publicat recent un studiu privind instrumentul de testare cantitativă
a sensibilității Nerve Check. Cum funcționează și cum
îmbunătățește diagnosticul neuropatiei diabetice?
–
Nerve Check este, în esență, un dispozitiv pentru testarea
senzorială cantitativă (QST) și are avantajul că este foarte
ieftin în comparație cu dispozitivele de QST folosite în prezent.
Nerve Check ar costa între trei și cinci sute de dolari, mult mai
puțin decât 15.000 de dolari pentru dispozitivul de QST Medoc.
Diferența e că Nerve Check nu îți furnizează o scară continuă,
ci îți spune „normal” sau „anormal”. Până acum, am arătat
că este, de fapt, la fel de bun în a diferenția pacienții cu și
fără neuropatie ca dispozitivul standard. De fapt, poate fi
comparat chiar cu testele obiective, ca biopsia pielii și
microscopia corneană confocală. Pentru mine, este un instrument bun
pentru a identifica pacienții cu neuropatie. Fiind ieftin, ar putea
fi folosit în practica clinică, la scară largă, ceea ce este un
avantaj uriaș pentru testarea unor loturi mari.
– Cât
credeți că va dura până ce dispozitivul va ajunge să fie folosit
în practică?
–
Depinde de producător. Și, desigur, de acceptul comunității
medicale – va fi nevoie ca medicii să își facă timp pentru
această investigație și să înțeleagă că este relevant să o
facă.
– Cât
de des rămâne neuropatia fibrelor subțiri nediagnosticată? Care
sunt consecințele?
–
În prezent, nu facem teste menite să identifice neuropatia fibrelor
subțiri, așa că majoritatea formelor (cca 90%) rămân
neidentificate. Mesajul-cheie, din punctul meu de vedere, este că,
de fapt, neuropatia fibrelor subțiri este cea mai precoce etapă a
neuropatiei diabetice. Astfel, dacă aș vrea să identific leziunile
nervoase cel mai devreme la pacienții diabetici, de fapt chiar în
prediabet, trebuie să investigăm fibrele subțiri. În prezent,
testele pe care le folosim sunt în principal concentrate pe fibrele
mari, și în special sunt destul de rudimentare. Ele detectează
boala într-un stadiu avansat, când este prea târziu să mai putem
face ceva. Cred că dacă ne-am concentra atenția și am încerca să
depistăm neuropatia fibrelor subțiri și am identifica pacienții
la risc înalt, nu am avea nevoie de o terapie fantastică, ci am
putea îmbunătăți controlul glicemic, controlul lipidic, al
tensiunii arteriale, iar acești pacienți ar avea un beneficiu
semnificativ. După mine, dacă vrei să faci screening cu
monofilamentul sau pentru percepția vibrației, identifici pacienții
la risc înalt de ulcerație a piciorului. Dar testele sunt foarte
proaste pentru depistarea precoce a neuropatiei. Uneori, medicul
transmite un mesaj greșit pacientului. Dacă folosești testul cu
monofilament într-o fază precoce a neuropatiei, rezultatul e
absolut normal și îi spui pacientului că nu are neuropatie. Dar,
de fapt, poate avea neuropatia fibrelor subțiri. Fibrele subțiri
sunt importante nu doar pentru durere, ci și în reglarea fluxului
sanguin la nivelul pielii, afectarea mecanismelor favorizează
ulcerațiile piciorului. Și, desigur, ele sunt importante și pentru
transpirație. Toate acestea adunate contează enorm.
– Atunci,
cum putem crește numărul de cazuri diagnosticate precoce?
–
Ca să fiu sincer, cred că trebuie să vedem și utilitatea aflării
diagnosticului în această fază. Înainte de a face un test de
diagnostic, ne întrebăm cu toții: „Odată ce pun diagnosticul,
ce pot face pentru pacientul meu? Pot să îl fac bine?”. În cazul
neuropatiei diabetice, nu avem tratament patogenic. Probabil că
îmbunătățirea ratei de diagnostic s-ar produce dacă am și avea
o terapie care să funcționeze. Atunci ar fi valoros pentru
clinician să caute boala, pentru că ar putea face ceva să o
rezolve. Cea mai mare problemă este că oamenii spun: „De ce să
mă deranjez? De ce să caut boala dacă nu pot face nimic?”.
Trebuie să-i facem pe medici să înțeleagă că, chiar dacă nu au
terapii acum, sunt lucruri pe care le pot face în privința
factorilor de risc, ceea ce înseamnă o mare diferență în această
etapă. Dar nu și într-o fază mai avansată.
– Care
sunt cele mai promițătoare tratamente inovatoare de care dispunem
astăzi?
–
Trebuie să împărțim terapiile inovatoare în simptomatice și
patogenice. În privința combaterii durerii, sunt o mulțime de
medicamente potențiale. De exemplu, avem antagoniștii receptorului
de angiotensină tip 2, care au fost testați cu prioritate în
nevralgia de trigemen, dar sunt testați în prezent și pentru
neuropatia diabetică dureroasă. Există temazemap, un agent
anti-NGF, care a fost folosit pentru osteoartrită multă vreme, dar
există deja date pentru neuropatia diabetică dureroasă. În opinia
mea, trebuie să fim precauți cu aceste tipuri de medicamente,
pentru că, dacă folosești un anti-NGF, există posibilitatea să
blochezi un mecanism fiziologic, care susține fibrele subțiri și
poate fi dăunător pe termen lung, dar vom vedea. Apoi, avem ARA
290, un peptid non-eritropoietic, cu care am lucrat și noi și cred
că există potențial mare pentru această clasă de medicamente,
pentru că nu țintește un singur mecanism, ci țintește simultan
anormalitatea finală, inflamația, pe mai multe căi patologice. Din
rezultatele preliminare ale studiilor pe care le-am văzut și pe
baza rezultatelor la CCM în termeni de reparare a nervilor, sunt
foarte încrezător. Apoi, sunt medicamentele care blochează canalul
de sodiu, un alt medicament care acționează asupra canalului de
potasiu, sunt mai multe medicamente care acționează asupra durerii,
dar nu și asupra bolii. În ceea ce privește tratamentul
etiopatogenic, se face prea puțin. Peptidul C a fost o încercare,
dar într-un studiu clinic recent a dat greș și nu cred că va
continua studiul. VGF a fost, de asemenea, administrat intramuscular
și studiul clinic a dat greș. Nu știu să existe alte studii
clinice mari în neuropatia diabetică.
– Care
este rolul acidului alfa-lipoic în managementul neuropatiei
diabetice?
–
Acidul alfa-lipoic există de multă vreme, iar studiile clinice cele
mai ample și cu cel mai bun design pentru neuropatia diabetică au
fost pentru acidul alfa-lipoic. Însă, cu toate acestea, au fost
negative, nu și-au atins obiectivele principale. Dar continuă să
fie comercializat, folosit și promovat peste tot în lume. Probabil,
unul dintre avantajele principale este că nu are cine știe ce
efecte secundare, deci unii clinicieni îl folosesc. Sincer, în
vreme ce Dan Ziegler ar spune că există multe beneficii
antioxidante potențiale, dovezile din studii nu sunt pozitive. Dacă
ar fi fost, FDA ar fi aprobat acest medicament.
– Deci
nu l-ați folosi în practică?
–
Nu. Pentru alți compuși, de exemplu vitamine din grupul B (B1, B6,
B12), există un raționament și date bune din punct de vedere
experimental care să susțină că reprezintă un tratament
potențial eficient, care ar putea influența patogenia, deci ar
putea modifica evoluția bolii, dar cele câteva studii clinice
efectuate pentru acidul alfa-lipoic nu au demonstrat eficiența.
Din nou, este nevoie de studii clinice mai mari, mai bune. Există
date solide privind ameliorarea durerii pentru vitamina D. Noi
am arătat că doze scăzute de vitamina D pot combate simptomele
dureroase și am publicat de curând o cercetare care arată că
administrarea de vitamina D îmbunătățește semnificativ scorurile
de durere.
– Tot
un tratament simptomatic.
–
Da. Dar ar putea să fie relevant clinic și ca intervenție asupra
evoluției bolii. Dar nu știm încă. Ar trebui să meargă.
Vitamina D ar putea modula factorii de creștere nervoasă. Încă
lucrăm la aceste studii, am făcut un studiu clinic și sperăm să
facem un altul.
– Dar
factorii de creștere? Îi putem folosi în neuropatia periferică?
–
Da. În teorie, există un raționament bun pentru a-i folosi, pentru
că, evident, sunt acolo. NGF pentru fibrele C, BDNF, CTNF – toți
au potențial de neuroregenerare, dar, din nou, studiile clinice
efectuate până acum sunt negative.
– Cât
de strânsă este relația dintre prediabet și neuropatia senzorială
periferică a fibrelor subțiri? În prediabet găsim cu precădere
acest tip de neuropatie?
–
Da, cu siguranță. Și trebuie să fiu așa de ferm. Există și o
altă școală, în frunte cu Peter Dyck, de la Clinica Mayo, care
spune că nu este așa de importantă această relație. Dar, dacă
te uiți la majoritatea datelor publicate, inclusiv datele noastre,
noi am depus multe eforturi pentru a identifica pacienții cu
toleranță scăzută la glucoză, fără alte cauze ale neuropatiei
și, când am făcut biopsii ale pielii și CCM, am văzut la 20–25%
din pacienți o reducere semnificativă la nivelul fibrelor subțiri,
care nu a fost doar marginală, ci foarte serioasă, dincolo de
limitele la care ne așteptam. Cred că este cu siguranță o
legătură strânsă. Grupul din Utah a publicat destul de mult pe
această temă și a arătat că, dacă iei pacienți cu toleranță
deficitară la glucoză și îi pui la dietă și pe un program de
activitate fizică, poți îmbunătăți fibrele nervoase de fapt.
– Neuropatia
diabetică dureroasă și cea nedureroasă sunt entități distincte?
–
Cred că în neuropatia dureroasă există mai multe anormalități
la nivelul fibrelor subțiri, o implicare mai mare a acestora. Am
obținut date, acum în curs de publicare, care compară cohorte mari
de pacienți diabetici cu neuropatie dureroasă și nedureroasă și
arătăm că există leziuni mai mari ale fibrelor subțiri în
grupul celor cu neuropatie dureroasă. Nu aș spune că sunt neapărat
două entități distincte. Unii pacienți vor suferi de durere, care
apoi dispare, deși problema este încă acolo. Prin urmare, nu cred
că le putem pune, de fapt, în categorii separate. Sunt multe
suprapuneri.
– Credeți
în ipoteza atrofiei axonale în neuropatia diabetică?
–
Literatura privind atrofia axonală datează probabil de trei-patru
decenii. Prima lucrare pe tema patologiei nervului sural a fost
publicată de Peter Thomas și Raynes Cells. Ei au identificat
demielinizare și pierdere axonală. Și apoi a fost o dezbatere mare
dacă atrofia axonală era sau nu prezentă. Și au fost mai multe
lucrări în anii ’80, Steve Brickland a publicat câteva lucrări
care păreau să indice că pacienții cu neuropatie dureroasă ar
avea mai multă atrofie axonală față de ceilalți. Peter Dyck a
investigat, de asemenea, această ipoteză și grupul lui a obținut
unele dovezi ale atrofiei axonale, dar nu știm cu siguranță ce
înseamnă cu adevărat. Ce am aflat în toți acești ani este că
există, cu siguranță, o bază pentru atrofia axonală, știm că
există alterări în transportul axonal, probabil schimbări în
termeni de expresie a neurofilamentelor în cadrul axonului, apar și
alte schimbări la nivelul membranei axonale, care ar putea să ducă
la scurtarea și atrofia axonală. Știm că au loc toate aceste
transformări. Dar care este relația dintre aceste modificări și
simptome? Încă nu știm.
– Care
sunt mecanismele prin care boala microvasculară contribuie la geneza
neuropatiei diabetice?
–
Sunt schimbări în microvascularizație, în particular în
microvascularizația endoneuronală a nervilor periferici. De fapt,
primul meu studiu, pe care l-am publicatîn
1989, a plecat de la biopsii ale nervului sural de la pacienții
diabetici cu și fără neuropatie. Am demonstrat atunci că există
mai multă microangiopatie și reducere a capacității de difuzie a
oxigenului la cei cu neuropatie din cauza bolii microvasculare. Și
alții au confirmat ulterior acest lucru, deci s-a strâns un corp
solid de dovezi care arată o relație între severitatea
microangiopatiei, în particular microangiopatia endoneuronală, și
neuropatia diabetică.
– Poate
fi exploatată în vreun fel această relație pentru dezvoltarea
unei intervenții de modificare a evoluției bolii?
–
Da, am și publicat un articol în Lancet,
în 1998, în care am arătat cum un inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA), trandolaprilul, poate ameliora
neuropatia și mecanismul presupus acolo este că îmbunătățește
fluxul sanguin, cu vasodilatare în nervii periferici. A fost un
studiu clinic de un an. Am lucrat apoi și să lămurim mecanismul,
folosind candesartan, un antagonist al receptorului angiotensinei II,
și am arătat cum vasele de rezistență își îmbunătățesc
funcția și structura când folosești sartani. Problema a fost că,
la momentul acela, nimeni nu voia să facă un studiu clinic.
Companiile care produceau IECA nu erau interesate, le expirau
licențele, iar firmele producătoare de sartani erau foarte
concentrate pe AVC și alte patologii. Cred că dacă ar fi fost
făcut un studiu clinic suficient de mare, am fi văzut beneficii
reale ale acestui mecanism.
– Nu
ar putea fi făcut și acum?
–
Există posibilitatea asta. A fost publicat, de altfel, un studiu
clinic, pe la începutul anilor 2000, efectuat în Italia. Au folosit
nu doar un IECA, ci și un blocant de calciu, nimodipină. Și au
demonstrat că poți obține beneficii reale pentru prevenirea
progresiei neuropatiei diabetice. Au avut destul de mulți pacienți,
în jur de trei sute. Dar, sigur, pentru FDA ai nevoie de două
studii clinice mari, obiective, cu un număr mare de pacienți.
