Inhibitorii
de aldoz-reductază interferează
cu calea poliol, cale pe care se metabolizează excesul de glucoză.
În diabetul zaharat, din cauza hiperglicemiei, apare saturarea căii
glicolitice normale, iar activitatea hexokinazei și glucokinazei
este insuficientă pentru a contracara efectul creșterii influxului
de glucoză. Pe calea poliol, glucoza, sub acțiunea aldoz-reductazei
și sorbitol-dehidrogenazei, este convertită la sorbitol și
fructoză. Epalrestatul, derivat de acid carboxilic, este un
reprezentant al acestei clase. În condiții de hiperglicemie,
această substanță împiedică acumularea intracelulară de
sorbitol, polialcool implicat în patogeneza complicațiilor
diabetului zaharat. În unele țări (Japonia), epalrestatul a fost
aprobat pentru ameliorarea simptomatologiei asociate neuropatiei
diabetice. Utilizarea, încă din stadii incipiente ale bolii
întârzie progresia neuropatiei diabetice și previne
debutul/progresia altor complicații asociate diabetului cum ar fi
retinopatia și neuropatia diabetică. Doza uzuală pentru
administrarea orală este de 150 mg/zi.
În apariția
și progresia neuropatiei diabetice stresul oxidativ joacă un rol
important. Cu toate acestea, antioxidanții nu reprezintă principala
linie de tratament a acestei complicații. Principalul antioxidant
aprobat și utilizat în unele țări (printre care și România)
este acidul
alfa-lipoic (AAL)
sau acidul tioctic. Acesta a fost descoperit în 1937, izolat în
1951 și utilizat pentru prima dată în 1959, în Germania, pentru
tratamentul intoxicației acute cu ciuperca Amanita
phalloides.
AAL ameliorează simptomatologia din neuropatia diabetică, cel mai
probabil, prin intermediul acțiunii antioxidante care mediază
îmbunătățirea fluxului sanguin de la nivelul nervilor. Nu este de
neglijat nici scăderea nivelurilor plasmatice de IL-6 și de
activator al plasminogenului, care sugerează că AAL poate
îmbunătăți funcția endotelială prin mecanisme antiinflamatorii
și antitrombotice. Există studii care au demonstrat că acest
antioxidant protejează împotriva progresiei aterosclerozei și
inhibă dezvoltarea plăcii de aterom preexistente. Un alt mecanism
posibil ar fi vasodilatația produsă prin creșterea eNOS sub
acțiunea AAL. În timp, a fost studiat și efectul altor
antioxidanți (vitamina A, C, E, curcumina, acetil-L-carnitina, unele
flavonoide) în neuropatia diabetică, însă rezultatele nu au
arătat beneficii semnificative.
Benfotiamina,
forma liposolubilă a vitaminei B1
(tiamina), în organism este fosforilată în forma biologic activă
tiamin-pirofosfat și în tiamin-trifosfat. Efectele benefice ale
acesteia în complicațiile diabetului zaharat sunt consecința
creșterii activității transketolazei (enzimă cheie în
metabolizarea glucozei), reglării activității proteinkinazei C,
prevenirii activării factorului nuclear kappa B (NF-kB) și a
corectării dezechilibrului din calea poliol, prin scăderea
activității aldoz-reductazei, scăderea concentrațiilor de
sorbitol și a celor de glucoză de la nivel celular.
Alprostadilul (lipo-PGE1)
este o substanță care, pe lângă binecunoscutul efect
vasodilatator, prezintă și efect antiagregant plachetar,
îmbunătățește microcirculația, reduce vâscozitatea sângelui
și agregarea eritrocitară, prevenind astfel formarea plăcii de
aterom și afectarea nervilor.
Din categoria
substanțelor care influențează mecanismul patogenetic al
neuropatiei diabetice, nu trebuie neglijate unele clase de
medicamente antihipertensive
(inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei – IECA,
blocantele canalelor de calciu) și nici unele hipolipemiante
(statinele). Există studii care arată că IECA (trandolaprilul)
îmbunătățește indicii neurofiziologici ai neuropatiei după
douăsprezece luni de utilizare, chiar și la pacienții normotensivi
cu neuropatie diabetică moderată. Blocantele canalelor de calciu
asociate cu IECA reduc semnificativ progresia neuropatiei comparativ
cu placebo, iar utilizarea statinelor oferă neuroprotecție.
Antidepresivele triciclice (ADT),
inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei și analogii
GABA reprezintă prima linie de tratament în ceea ce privește
simptomatologia din neuropatia diabetică, urmând, ca opțiune
secundară, opioidele și tratamentul topic.
Antidepresivele
triciclice (amitriptilina,
imipramina, desipramina) ameliorează durerea din neuropatia
diabetică prin inhibarea recaptării noradrenalinei și serotoninei.
Dezavantajul major al utilizării acestor medicamente constă în
reacțiile adverse care pot să apară pe durata tratamentului
(uscăciunea gurii, sedare, amețeli) și care afectează calitatea
vieții pacienților. Din acest motiv, locul ADT este luat, treptat,
de inhibitori
ai recaptării serotoninei și noradrenalinei
(antidepresive atipice), care prezintă un nivel de siguranță mai
ridicat. În 2004, FDA a aprobat primul medicament de acest gen,
duloxetina (antidepresiv atipic), pentru tratamentul durerii din
neuropatia diabetică. Aceasta inhibă recaptarea serotoninei și a
noradrenalinei și foarte puțin recaptarea dopaminei. Se consideră
că acțiunea analgezică a duloxetinei este rezultatul potențării
căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos
central.
Analogii
GABA
(gabapentina și pregabalina) reprezintă prima opțiune terapeutică
la pacienții vârstnici cu neuropatie diabetică, la care ADT nu
sunt bine tolerate. Pregabalina poate fi considerată un succesor al
gabapentinei în ceea ce privește structura chimică și profilul
terapeutic. Deși structural sunt înrudite cu neurotransmițătorul
GABA (acidul gama-aminobutiric), mecanismul de acțiune este diferit
de cel al substanțelor antiepileptice care acționează asupra
sistemului GABA-ergic și, din păcate, nu este complet
elucidat. Cele două substanțe acționează asupra canalelor de
calciu voltaj-dependente, mai precis, locul de legare a fost
identificat ca fiind subunitatea alfa2-delta
de la acest nivel. Consecințele acțiunii la acest nivel ar fi
inhibarea eliberării unor neurotransmițători și scăderea
excitabilității postsinaptice. În timp, au fost emise și alte
ipoteze cu privire la mecanismul de acțiune al acestor substanțe,
însă acestea trebuie studiate și confirmate: activarea
receptorilor GABA B, modularea receptorilor NMDA
(N-metil-D-aspartat), reducerea eliberării de glutamat, respectiv a
altor neurotransmițători excitatori.
Unele studii
arată că și alte anticonvulsivante,
chiar dacă fac parte din clase diferite – medicamente care
influențează activitatea sistemului GABA-ergic (topiramatul),
blocante ale canalelor de sodiu (lamotrigina, carbamazepina,
oxcarbazepina) au efecte benefice în durerea din neuropatia
diabetică, dar dovezile nu sunt atât de concludente ca în cazul
gabapentinei și pregabalinei, deși carbamazepina a fost printre
primele anticonvulsivante utilizate în tratamentul durerii
neuropatice.
În tratamentul
durerii din neuropatia diabetică pot fi luate în considerare și analgezicele
opioide.
Dintre acestea, tramadolul, tapentadolul și oxicodona sunt cele mai
utilizate. Tramadolul este un agonist slab al receptorilor opioizi µ
și un inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei.
Utilizarea lui este totuși limitată de efectele adverse care ar
putea să apară: somnolență, grețuri, constipație. Se poate
utiliza singur sau în asociere cu alte analgezice, cea mai frecventă
combinație fiind cea cu paracetamolul. La ora actuală, pe piață,
există numeroase forme farmaceutice cu tramadol (capsule, comprimate
cu eliberare prelungită, supozitoare, soluție injectabilă).
Tapentadolul, un activator modest al receptorilor opioizi și un
inhibitor al recaptării aminelor biogene similar tramadolului, a
fost aprobat de FDA pentru durerile din neuropatia diabetică. Unele
ghiduri sugerează că opioidele ar trebui considerate medicație de
rezervă pentru pacienții care nu răspund la prima linie de
tratament, deși se recomandă în durerea acută din neuropatie.
Durerea din
neuropatia diabetică poate fi ameliorată și prin aplicarea
topică
de forme farmaceutice semisolide cu capsaicină
sau emplastru cu lidocaină
5%.
Lidocaina conținută în emplastru difuzează continuu în piele,
asigurând astfel un efect analgezic local. Efectul este rezultatul
stabilizării membranelor neuronale, despre care se consideră că
determină fenomenul de down
regulation
a canalelor de sodiu, rezultând ameliorarea durerii. Astfel, se
reduce semnificativ durerea din neuropatia diabetică și se
ameliorează calitatea vieții pacienților cu această afecțiune.
Substanța este bine tolerată și nu apar reacții adverse sistemice
dacă se respectă regimul de administrare. Capsaicina este un
alcaloid natural extras din ardeiul iute. Un review
publicat în 2013 a arătat că, în doze mici, capsaicina aplicată
local nu influențează durerea neuropatică, însă, la doze mari,
efectul este evident. Principalul dezavantaj al acestei substanțe
constă în senzația de arsură pe care o simte pacientul imediat
după aplicarea pe piele. Ameliorarea semnificativă se atinge dacă
preparatul se aplică de trei-patru ori/zi pe o perioadă de șase-opt
săptămâni.
Ca tratament
local,
mai pot fi luate în considerare și spray-ul cu isosorbid
dinitrat
sau patch-ul
cu nitroglicerină
care s-au dovedit a avea efect în ameliorarea durerii prin
eliberarea de NO și ameliorarea fluxului sanguin.
Această complicație cronică a
diabetului (neuropatia) rămâne o afecțiune în care opțiunile
terapeutice (tratamentul patogenetic și/sau simptomatic) nu sunt
satisfăcătoare. Trebuie acordată o atenție deosebită
individualizării terapiei și creșterii calității vieții
pacienților.
