Mihai Gheorghiade (d.
2017) a fost profesor de medicină și chirurgie, coordonatorul departamentului
de terapii experimentale din cadrul centrului de inovare cardiovasculară, de la
Departamentul de medicină al Facultății de Medicină Feinberg din cadrul
Universității Northwestern și al Spitalului Memorial Northwestern. A fost, de
asemenea, profesor asociat de medicină în cadrul Universității Duke.
A absolvit magna cum laude Facultatea de Medicină a Universității din
Roma (1972), iar rezidențiatul și fellowshipul în cardiologie au fost efectuate
în cadrul Universității Brown. Ulterior, s-a mutat în Virgina, unde a fost
șeful secției de medicină la Universitatea din Virginia. În 1985, Mihai
Gheorghiade a devenit șeful secției de terapie intensivă cardiologică la
Spitalul Henry Ford din Detroit și conferențiar în cadrul Departamentului de
medicină clinică al Universității din Michigan. Pe parcursul mandatelor sale în
Virginia și Michigan, a primit numeroase premii de recunoaștere a calităților
pedagogice și de învățător din partea studenților și rezidenților. În 1992, se
alătură Universității Northwerstern în calitate de șef asociat al
departamentului de cardiologie, șef al serviciului de cardiologie clinică și
director al unității de telemetrie a Facultății de Medicină Feinberg din cadrul
Universității Northwestern, poziții ocupate până în anul 2010.
Mihai Gheorghiade a fost în foarte multe rânduri profesor invitat – în SUA, dar
și în numeroase alte țări din afara continentului nord-american. A fost unul
din primii membri de onoare ai Societății Române de Cardiologie și, din 2015, a
devenit membru asociat al Academiei de Științe Medicale din România. A moderat
peste 200 de congrese naționale și internaționale și a susținut peste 500 de
cursuri. A făcut parte din echipa editorială a numeroase reviste, inclusiv Journal
of American College of Cardiology și Circulation Heart Failure Journal
și a fost editor asociat la American Journal of Cardiology, American
Heart Journal și American Journal of Medicine. A coordonat numeroase
studii internaționale în insuficiența cardiacă, inclusiv OPTIME-HF, ACTIV-HF,
IMPACT, PRESERVE, HORIZON, COMPOSE, ASTRONAUT, RENO-DEFEND, IMPROVE-HF Bridge
și Stresscopin Trials. A făcut parte din echipa coordonatoare în studiile
EVEREST și ECLIPSE și a fost membru în comitetul de conducere al studiilor
RADIANCE, FIRST, CARS, RITZ 4 și EPHESUS. În plus, profesorul Gheorghiade a
fost membru activ în comitetul de conducere în registrele OPTIMIZE-HF și
IMPACT-HF.Mihai Gheorghiade este autorul
a aproximativ 700 de publicații peer-reviewed și peste 400 de rezumate
în cadrul diferitelor congrese naționale și internaționale. Este coeditor a
două tratate despre sindroamele de insuficiență cardiacă acută și a redactat
mai multe capitole în tratate precum Kelley’s Textbook of Internal Medicine
și Heart Failure: A Companion to Braunwald’s Heart Disease și, cel mai recent,
este autorul capitolului despre sindroamele de insuficiență cardiacă acută
în ediția nouă a Braunwald’s Heart Disease.
În 2004, Mihai Gheorghiade a fondat Grupul internațional de sindroame de
insuficiență cardiacă acută, alcătuit din medici, cercetători, clinicieni,
agenții de reglementare sau guvernamentale din America de Nord și Europa,
pentru a dezvolta nivelul de cunoaștere, precum și îngrijirea pacienților cu
insuficiență cardiacă acută prin cercetare clinică. Acest grup s-a reunit
anual, producând câteva documente de consens publicate în Circulation, Journal
of the American College of Cardiology și European Heart Journal.
În 2011, profesorul Gheorghiade a fondat Academic Research Team in Heart
Failure (ART-HF), alcătuită dintr-un grup de clinicieni și cercetători cu
expertiză complementară, pentru a ghida dezvoltarea terapiilor pentru
insuficiență cardiacă în toate etapele sale, începând cu studii preclinice,
studii clinic de fază I–III și studii post-marketing, până la procesarea de
către autoritățile de reglementare și introducerea în ghiduri și a fost
implicat în mod activ în cercetarea fundamentală pentru dezvoltarea unor noi
molecule pentru sindroamele de insuficiență cardiacă acută.
– Am fost foarte impresionat când ați spus
că „insuficiența cardiacă nu mai este un proces ireversibil și pentru fiecare
pacient există o speranță pentru recuperare cardiacă parțială sau totală”.
Sunteți „părintele” conceptelor moderne în insuficiența cardiacă. Cum înțelegem
insuficiența cardiacă în prezent?
– Este important de înțeles că insuficiența
cardiacă nu este o boală de sine stătătoare, ci reprezintă expresia finală comună
a diverselor boli cardiace și non-cardiace. Atunci când stabilim diagnosticul
de insuficiență cardiacă, trebuie întotdeauna să căutăm cauza (boala)
responsabilă.
– Există numeroase clasificări ale
insuficienței cardiace. Cât de detaliată trebuie să fie în mod util
caracterizarea insuficienței cardiace?
– Orice sistem de clasificare trebuie să
aibă un impact clinic important, fie în ceea ce privește terapia insuficienței
cardiace, fie în ceea ce privește prognosticul acesteia. Pentru insuficiența cardiacă
cronică, clasificarea ar trebui să cuprindă FEVS (redusă, mid-range,
conservată), prezența sau absența bolii cardiace ischemice și prezența sau
absența fibrilației atriale. Pacienții cu insuficiență cardiacă acută pot fi
clasificați astfel: insuficiență cardiacă de novo (15%), insuficiență cardiacă
cronică decompensată (80%) și insuficiență cardiacă terminală (5%).
– Ați convins comunitățile medicale,
academice și industriale să recunoască spitalizarea pentru insuficiență
cardiacă ca pe o entitate clinică distinctă. Puteți comenta modul în care
clinicienii ar trebui să privească spitalizarea pentru insuficiență cardiacă?
– După cum știți, de-a lungul timpului au
existat numeroase definiții și clasificări precum insuficiența cardiacă acută,
insuficiența cardiacă acut decompensată, sindrom de insuficiență cardiacă
acută. În realitate, 80% din pacienți se prezintă ca agravare (decompensare) a
insuficienței cardiace cronice. În practica de zi cu zi, vedem acești pacienți
în diferite situații: prezentare la camera de gardă pentru insuficiență
cardiacă sau spitalizare pentru agravarea insuficienței cardiace. De fapt,
reprezintă un continuum de insuficiență cardiacă cronică ce cuprinde tranziția
de la etapa ambulatorie la cursul intraspitalicesc și, ulterior, la etapa
postspitalizare. Spitalizarea pentru agravarea insuficienței cardiace cronice
trebuie considerată o entitate ce cuprinde evoluția în perioada intraspitalicească,
continuând până la perioada vulnerabilă postspitalizare (de la externarea
pacientului). Această entitate identifică un grup de pacienți cu prognostic
prost, însă cu o imensă rezervă miocardică, și reprezintă, de fapt, o
oportunitate importantă de ameliorare prognostică.
– În cadrul evaluării inițiale a
pacienților spitalizați pentru insuficiență cardiacă, ați propus „modelul cu
șase axe”. La ce se referă acesta?
– Pacienții cu insuficiență cardiacă acută
pot prezenta manifestări cu diferite grade de severitate clinică, de la simpla
agravare a dispneei până la prezentările extreme cu edem pulmonar acut sau șoc
cardiogen. Dată fiind această variabilitate crescută a tabloului de prezentare,
un algoritm este necesar pentru evaluarea inițială a pacienților cu
insuficiență cardiacă acută. Totuși, severitatea clinică la prezentare nu se
corelează întotdeauna cu prognosticul pe termen lung. Așadar, un asemenea
algoritm ar trebui să crească acuratețea diagnostică, să ghideze etapele
inițiale de management și, ulterior, posibil să contribuie la proiectarea
viitoarelor studii clinice. Ideea noastră, a mea și a profesorului Eugene
Braunwald, a fost să construim un model foarte simplu folosind variabile
accesibile la prezentarea în camera de gardă și de a identifica terapia
specifică pentru fiecare componentă. Aceste variabile sunt: severitatea clinică
a dispneei (gradarea dispneei), tensiunea arterială sistolică – TAS (scăzută,
normală, crescută), frecvență și ritm cardiac (fibrilație atrială cu AV
ridicată, bloc AV), precipitanți (eveniment ischemic, embolie pulmonară, proces
infecțios), comorbidități (funcție renală alterată, diabet, BPOC), insuficiență
cardiacă de novo sau cronică (ecocardiografie pentru diagnostic etiologic).
L-am denumit „modelul cu șase axe” și l-am publicat în JAMA în 2011.
– Acest model sau unul similar poate fi
folosit în etapa ambulatorie a insuficienței cardiace?
– În etapa ambulatorie, clinicienii ar
trebui să identifice potențialele ținte terapeutice. Cel mai probabil, un model
cu opt axe ar trebui folosit, luând în considerare congestia, miocardul,
arterele coronare, aparatul valvular, pericardul, modificările electrice,
vasele și comorbiditățile non-cardiace.
– Spuneați că principalul factor ce conduce
la decompensarea insuficienței cardiace și necesitatea de spitalizare este
congestia. Ce ar trebui să mai știm legat de congestie?
– În cele dintâi, fiziopatologia congestiei
este importantă. Trebuie să deosebim „acumularea de fluide” caracterizată prin
expansiunea lent progresivă a volemiei și „redistribuția fluidelor”
caracterizată prin modificări bruște ale condițiilor de încărcare, pre- și
postsarcină și, drept urmare, creșterea rapidă a presiunilor de umplere.
Diferențierea celor două tipuri de congestie poate ghida terapia vasoactivă
parenterală inițială – diuretice sau vasodilatatoare. În al doilea rând,
deosebirea între congestia clinic manifestă și congestia hemodinamică
(subclinică) este foarte importantă. Congestia clinică se traduce prin prezența
de semne și simptome clinice, în timp ce congestia subclinică se caracterizează
prin niveluri crescute de peptide natriuretice (BNP/NT-proBNP) sau presiuni de
umplere crescute în absența semnelor și simptomelor. Deși congestia clinică se
poate aparent ameliora în urma terapiei farmacologice administrate pe parcursul
unei spitalizări, stresul cardiac hemodinamic poate persista în timpul
spitalizării sau în perioada postspitalizare pe termen lung și poate contribui
la rata crescută de evenimente adverse observate în perioada imediată după
externare. Cu alte cuvinte, în pofida ameliorării clinice evidente, persistența
unor valori crescute ale BNP traduce prezența congestiei reziduale. Mai mult,
pentru unii pacienți, congestia hemodinamică reflectată în creșteri bruște ale
valorilor BNP poate preceda agravarea clinică cu necesarul de spitalizare.
– În unele publicații ce vă aparțin, am
observat conceptul de „a trece neobservat” sau, în terminologia engleza,
„flying under the radar”. La ce se referă?
– Deoarece congestia este cel mai important
factor pentru respitalizare, este important să înțelegem că mulți pacienți,
după externare, ar putea „trece neobservați”, însemnând că nu prezintă
congestie clinic patentă, însă asociază presiuni de umplere VS crescute, adesea
reflectare prin nivelurile crescute de peptide natriuretice. Ei pot „arăta bine
la exterior”, dar „rău în interior”. Elementele ce ne pot ajuta sunt: apexul
cardiac deplasat la examenul fizic, cardiomegalia, ECG, BNP, radiografia
toracică.
– Ce este perioada vulnerabilă?
– Tranziția de la cadrul intraspitaliceasc
la cel ambulatoriu poate fi o perioadă extrem de vulnerabilă, deoarece
evenimente precum agravarea congestiei hemodinamice și a celei clinice,
instalarea/agravarea disfuncției renale și creșterea nivelului de peptide
natriuretice pot avea loc, iar acestea contribuie în mod cert la respitalizarea
precoce. În pofida ameliorării clinice și hemodinamice pe parcursul internării,
în perioada imediată postexternare, deteriorarea clinică, a profilului
neurohormonal și a funcției renale se poate instala și evolua chiar și în
contextul administrării terapiei adecvate, bazate pe dovezi. Cu alte cuvinte,
„congestia se întoarce”. Teoretic, pentru această etapă avem două obiective:
maximizarea terapiei anticongestive, cu diuretice de ansă, antagoniști
aldosteronici, tiazide, digoxin și prevenirea progresiei bolii, cu beta-blocante,
inhibitori ai enzimei de conversie/sartani, antagoniști aldosteronici, sartan +
inhibitor de neprilizină.
– Un alt concept interesant prezent în
publicațiile dv. este „reîntoarcerea la cord”. Îmi spuneați, în discuții
anterioare, despre teoria lui Einstein că nu poți rezolva o problemă dacă nu
cunoști problema.
– Diferite anomalii de la nivelul
structurilor cardiace reprezintă cauza princeps de insuficiență cardiacă, însă
multe dintre cercetările recente s-au concentrat pe efectele ce derivă secundar
insuficienței cardiace (de exemplu, activarea neurohormonală, aritmiile,
congestia, hemodinamica, funcția renală). Deși încercările de a identifica noi
molecule/tratamente pentru aceste efecte secundare sau alte afectări de organ
țintă (de exemplu, sindromul cardiorenal) trebuie să continue, considerăm că
trebuie să ne îndreptăm atenția către terapii care vizează în mod direct
structurile miocardice, cu scopul de a ameliora structura și funcția cardiacă.
Agenții neurohormonali, precum blocanții sistemului
renină-angiotensină-aldosteron și beta-blocantele, prezintă, dincolo de orice
îndoială, efecte miocardice, însă efectele lor vasotrope pe circulația
periferică sunt semnificative. Majoritatea arsenalului terapeutic curent pe
care-l folosim în insuficiența cardiacă cu FEVS redusă, inclusiv IECA, sartani,
beta-blocante, hidralazină, nitrați, antagoniști aldosteronici și inhibitori de
neprilizină, prezintă efect hipotensor care adesea este aditiv. Deși s-a
demonstrat recent că blocarea neprilizinei cu LCZ696 (valsartan/sacubitril)
ameliorează prognosticul la pacienții ambulatorii stabili cu insuficiență
cardiacă cu FEVS redusă, până în prezent niciun studiu clinic nu a reușit să
identifice un tratament eficient pentru pacienții cu insuficientă cardiacă
cronică agravată, ceea ce ar putea sugera că strategiile bazate pe modularea
neurohormonală au atins un platou. În plus, reducerea suplimentară a tensiunii
arteriale la pacienții cu insuficiență cardiacă cu FEVS redusă prin diferite
terapii vasodilatatoare ar putea crește riscul de leziune miocardică și
hipoperfuzie de organ țintă precum rinichii, sistemul gastrointestinal și SNC,
cu generarea unei curbe în formă de J în ceea ce privește beneficiul.
– Ce credeți despre recuperarea
miocardică în insuficiența cardiacă?
– Recuperarea miocardică în insuficiența
cardiacă este posibilă, dar determinanții acesteia nu sunt încă pe deplin
cunoscuți. O ameliorare funcțională, cel puțin parțială, este posibilă cu
terapiile curente. Totuși, odată ce apar simptome semnificative de insuficiență
cardiacă, pacienții pot prezenta unul din trei tipuri de evoluții: recuperare
structurală și funcțională, stabilizare (remisiune) sau evoluție accelerată
spre insuficiența cardiacă terminală. Toate cele trei tipuri de evoluții pot fi
întrerupte de moartea subită cardiacă. Aceste modele sunt rezultatul
interacțiunii dintre cauzele declanșatoare extrem de eterogene, predeterminanți
genetici și fenotipuri clinice. Caracterizarea fenotipică detaliată prin IRM
cardiac, imagistică moleculară sau biomarkeri circulanți a unei populații
eterogene cum este cea de insuficiență cardiacă ar putea oferi informații
importante pentru identificarea unor ținte biologice pe care să le putem ataca
cu arsenalul terapeutic curent sau nou. O limitare curentă în cercetarea
farmacologică din insuficiența cardiacă este inabilitatea de a măsura și de a
cuantifica ameliorarea structurii și funcției cardiace înainte de apariția
evenimentelor clinice semnificative. Noi metode imagistice de evaluare cardiacă
ar putea îmbunătăți acest neajuns, dar vor necesita expertiză și protocoale
dedicate, precum și centre care să le realizeze. Imagistica ar trebui să
evalueze structural și funcțional cele trei componente miocardice, miocite,
interstițiu și microcirculație. Datorită polivalenței sale, IRM cardiac s-ar
putea dovedi util în mod special în studiile de evaluare a mecanismului pentru
noile intervenții terapeutice în insuficiența cardiacă, pentru că poate evalua
multiple măsurători anatomice și funcționale relevante aflate la confluența
multiplelor căi fiziopatologice. Fie că vizează semnalizarea intracelulară a Ca2+,
microcirculația, biogeneza mitocondrială, modificările de substrat metabolic
sau regenerarea miocardică, noile terapii pot fi evaluate prin biomarkeri imagistici
importanți precum funcția ventriculară, structura cardiacă, perfuzia,
viabilitatea și fibroza miocardică, toate accesibile prin IRM cardiac.
– Care sunt recomandările dv. pentru
ameliorarea prognosticului după externare?
– Le-aș sumariza succint: tratamentul
dincolo de congestia clinică, tratamentul anomaliilor cardiace subiacente,
tratamentul comorbidităților cardiace, utilizarea digoxinei, a antagoniștilor
de aldosteron și a ivabradinei, adresarea necesităților metabolice, utilizarea
macro- și micronutrienților, ridicarea ștachetei pentru diferitele măsuri de
performanță, urmărirea atentă pe parcursul perioadei vulnerabile, coordonarea
studiilor de fază C.
– Toate studiile clinice randomizate ce
au investigat terapia parenterală de scurtă durată administrată
intraspitalicesc au fost negative. Care este opinia dv.?
– Rezultatele negative se pot datora
medicamentului investigat, slabei selecții a populației țintă, care, cel mai
probabil, ar putea beneficia de pe urma noului medicament, sau din cauza unor
erori de realizare sau design ale studiului. Dat fiind caracterul global al
studiilor din insuficiența cardiacă, variațiile geografice ale populației de
studiu sau variații în standardele de îngrijire ar fi putut contribui la
rezultatele negative. Totuși, principala problemă cu studiile anterioare este
faptul că s-au concentrat exclusiv pe terapia de scurtă durată din timpul
spitalizării (studii de stadiul A și B), ce vizează ameliorarea rapidă a
simptomelor, care sunt oricum semnificativ îmbunătățite cu terapia standard. E
stupid să credem că „două zile de tratament” pentru un eveniment în cadrul unei
boli cu evoluție cronică poate ameliora prognosticul. Leziunile de organ țintă
și, în mod specific, injuria miocardică reflectată de creșterea troponinei
continuă și după externare. În registrul ASTRONAUT, am observat că troponina I
a persistat crescută la o lună după externare la 25–30% din pacienții cu
insuficiență cardiacă, iar aceste valori persistent crescute s-au corelat cu
prognosticul la un an. Așadar, cea mai bună idee pentru comunitatea academică
și industrie este de a merge mai departe cu înrolarea în studii de fază C în
perioada postspitalizare.
– Conduceți un registru global de
insuficiență cardiacă, REPORT-HF. Care sunt obiectivele acestui
registru?
– Este un registru global ce a inclus mai
mult de 22.000 de pacienți înrolați într-un număr foarte mare de țări de pe
toate continentele. Colectăm foarte multe date, având ca obiectiv evaluarea
detaliată a evoluției pe parcursul spitalizării și după externare a pacienților
cu insuficiență cardiacă.
– Cum arată viitorul în insuficiența
cardiacă?
– Aș privi cu optimism viitorul. În ultimii
ani am învățat să tratăm cardiopatia ischemică și bolile valvulare, am înțeles
substratul electric al remodelării și utilizarea tratamentului cu dispozitive.
Cred că ultima frontieră terapeutică este disfuncția miocardică. Se află deja
în cercetare clinică câteva clase de medicamente neutre din punct de vedere
hemodinamic, dar cu acțiune asupra componentelor miocardice.
Acest interviu a fost
realizat în perioada iunie-iulie 2017. La 24 august 2017, profesorul Mihai
Gheorghiade s-a stins din viață. Moștenirea sa neprețuită e reprezentată de
nenumăratele sale realizări științifice.