Prof. dr. Mihaela SIMU
vineri, 10 martie 2017
Dr. Elena Cecilia ROȘCA
vineri, 10 martie 2017
Mihaela Simu este profesor la UMF „Victor Babeș” Timișoara și conduce Secția neurologie II din Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu” Timișoara
Elena Cecilia Roșca este medic primar neurologie la Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu” Timișoara și șef de lucrări la UMF „Victor Babeș” Timișoara
Diabetul zaharat (DZ) este principala
cauză de neuropatie periferică în țările dezvoltate. Neuropatia
diabetică (ND) prezintă manifestări variate, care rezultă din
afectarea nervilor periferici sau cranieni. Aceste complicații au
început să fie studiate în urmă cu peste un secol, când au fost
definite mai multe tipuri de neuropatie diabetică, printre care
polineuropatia senzitiv-motorie, neuropatia diabetică proximală și
neuropatia cu afectarea nervului median sau a nervului cubital (1–3).
Încă din 1922, Kraus a clasificat neuropatia diabetică în
polineuropatie și mononeuropatie, identificând subtipurile motor,
senzitiv și cel cu afectare a nervilor cranieni (4). În prezent, ND
este clasificată în neuropatii generalizate și neuropatii focale
și multifocale (5). Polineuropatia senzitiv-motorie este cea mai
frecventă dintre tipurile de neuropatii diabetice, însă mulți
pacienți prezintă mai multe tipuri de afectare nervoasă fie
concomitent, fie secvențial. În cadrul acesteia, sunt inevitabil
afectate și fibre nervoase vegetative. În stadiile inițiale ale
neuropatiei senzitiv-motorii, afectarea autonomă este subclinică,
fiind prezentă la aproximativ un an de la diagnostic la majoritatea
pacienților cu DZ tip 2 și după doi ani la cei cu DZ tip 1 (6).
Prevalența neuropatiei autonome
diabetice (NAD) este estimată între 5,5 și 34,3% în diverse
studii, în funcție de criteriile de diagnostic utilizate și de
categoria de populație inclusă în studiu (7, 8). La majoritatea
pacienților, afectarea este ușoară sau moderată, însă unii pot
prezenta disfuncție vegetativă severă, care domină tabloul clinic
(9). NAD este o afecțiune heterogenă, ce cuprinde tulburări
cardiovasculare, gastrointestinale, genitourinare,
neurovasculare, metabolice și pupilare (10).
Articolul continuă după recomandări
Patogeneză
Au fost
elaborate diverse ipoteze referitoare la etiopatogenia NAD, afectarea
fibrelor nervoase fiind urmarea unor factori multipli, care includ
disfuncția metabolică, insuficiența neurovasculară, mecanisme
autoimune și deficitul de factor de creștere neurohormonal (9).
Hiperglicemia
determină acumularea de sorbitol prin activarea căii poliol, cu
lezarea directă a neuronilor și scăderea fluxului sanguin
(11).Endoteliul vascular este lezat prin creșterea stresului
oxidativ și producerea de oxid nitric în exces (12, 13). Mecanismul
imun a fost documentat în diverse studii, mai multe tipuri de
anticorpi fiind probabil implicați (14). De asemenea, reducerea
cantității de NGF și deficitul de acizi grași esențiali
determină scăderea fluxului sanguin neural și hipoxie (15, 16).
Alături de hiperglicemie, factorii
de risc pentru apariția NAD sunt vârsta și durata bolii,
hipertensiunea arterială și fumatul; datele referitoare la
dislipidemie și consumul de alcool sunt contradictorii (17–19).
Manifestări clinice
Tulburările
cardiovasculare au
fost raportate la 17% din pacienții cu DZ 1 și 22% din cei cu DZ 2
(20). NAD determină tahicardie, intoleranță la efort, denervare
cardiacă și hipotensiune ortostatică. Pacienții prezintă
creșterea frecvenței cardiace prin afectarea nervului vag; aceasta
poate fi urmată, în stadii avansate de boală, de bradicardie în
urma disfuncției progresive a sistemului nervos simpatic. Alterarea
variabilității frecvenței cardiace este unul dintre cei mai
precoce indicatori ai suferinței sistemului nervos vegetativ, fiind
constatată la majoritatea pacienților cu disfuncție cardiacă. De
asemenea, pacienții pot prezenta scăderea fracției de ejecție,
disfuncție sistolică și diastolică (21). Afectarea fibrelor
simpatice și parasimpatice determină scăderea toleranței la
efort. Prelungirea intervalului QT și dispersia QT (diferența între
cel mai lung și cel mai scurt interval QT) sunt indici de alterare a
balanței între inervația simpatică stânga-dreapta, apariția
acestor modificări prezentând un risc crescut de aritmii și moarte
subită (22, 23).
Pacienții cu
DZ prezintă un risc crescut de boală coronariană, care poate fi
silențioasă din cauza NAD. Astfel, rata mortalității prin infarct
miocardic la pacienții cu NAD este crescută comparativ cu cea a
bolnavilor fără DZ, posibil și din cauza apariției tardive a
durerii ischemice, cu întârzierea recunoașterii simptomelor
infarctului miocardic și, deci, a instituirii terapiei adecvate (24,
25).
Hipotensiunea ortostatică este
urmarea lezării fibrelor vasomotorii simpatice și scăderii
rezistenței vasculare. Pacienții cu hipotensiune ortostatică
prezintă scăderea tensiunii arteriale sistolice cu mai mult de 30
mm Hg la ridicarea în ortostatism, posibil prin creșterea
insuficientă a cantității de norepinefrină necesare la ridicarea
din clinostatism. Ei pot acuza amețeală, senzație de slăbiciune,
fatigabilitate și tulburări vizuale, însă mulți sunt
asimptomatici.
Disfuncția cardiovasculară poate fi
diagnosticată prin teste non-invazive, cum ar fi analiza spectrală
a unei serii succesive de intervale R-R prin înregistrări de scurtă
durată (șapte minute) sau de 24 de ore, cu studiul activității
simpatice și vagale (26). Alte metode mai simple însă relativ
sensibile pentru decelarea denervării cardiace precoce constau în
aprecierea pe ECG a variabilității frecvenței cardiace în inspir
sau la manevra Valsalva și la ridicarea în ortostatism și
măsurarea modificărilor tensiunii arteriale la închiderea pumnului
(27). Academia americană de neurologie recomandă pentru evaluarea
pacienților cu neuropatie diabetică următoarele investigații:
răspunsul cardiac la inspir profund (aprecierea funcțiilor
cardiovagale), măsurarea intervalului R-R, evaluarea răspunsului
cardiac la manevra Valsalva (evaluarea activității parasimpatice),
testul mesei înclinate (evaluarea inervației simpatice cardiace și
a funcțiilor vasomotorii) (28).
Tulburările
gastrointestinale au
fost raportate la până la 76% din pacienții cu DZ (29). Disfuncția
esofagiană este în principal urmarea afectării nervului vag,
acuzele pacienților constând în arsuri retrosternale și disfagie
predominant pentru solide. Ea poate fi evidențiată prin tehnici
radiologice, cea mai simplă fiind examinarea cu bariu.
Gastropareza este prezentă la
aproximativ 50% din pacienții diabetici, fiind cauzată de
disfuncția nervului vag și a neuronilor enterici intrinseci, cu
alterarea motilității gastrointestinale. Se manifestă prin
sațietate precoce, anorexie, greață, vărsături, dureri
epigastrice. Prezența vărsăturilor cu alimente consumate cu 8–12
ore în urmă, în absența ocluziei, este patognomonică pentru
gastropareză. Pacienții pot prezenta bezoar și tulburări de
absorbție intestinală. Astfel, în cazul unui control glicemic
deficitar și al episoadelor repetate de hipoglicemie postprandială,
trebuie suspectată afectarea gastrică, întrucât aceasta determină
un dezechilibru între absorbția glucozei și cantitatea de insulină
administrată exogen. Gastropareza poate fi investigată prin metode
scintigrafice.
Constipația este o acuză destul de
frecventă la pacienții cu DZ, cea mai importantă complicație a ei
fiind perforația intestinală. Diareea este cauzată de un cumul de
factori, printre care scăderea motilității intestinale, scăderea
absorbției intestinale de lichide, insuficiența pancreatică,
anomaliile în metabolismul sărurilor biliare și proliferarea
bacteriană. NAD determină diaree apoasă, mai frecvent nocturnă,
care alternează cu perioade de constipație (9). Unii pacienți pot
prezenta incontinență fecală.
Tulburările
urogenitale afectează
până la 87% din pacienții cu DZ, care prezintă disfuncție
urinară prin afectarea sistemului nervos simpatic și parasimpatic
și a nervilor spinali. Cistopatia diabetică include un spectru de
simptome, de la hiperreactivitate vezicală la diminuarea
contractilității musculaturii vezicale. Inițial, apare întârzierea
inițierii reflexului de micțiune și o creștere a capacității de
retenție a vezicii urinare. Afectarea fibrelor parasimpatice
determină scăderea activității detrusorului, cu diminuarea
jetului urinar, și golire incompletă a vezicii urinare, creșterea
reziduului postmicțional, distensia vezicii și retenție de urină.
Ulterior, prin denervarea sfincterelor intern și extern, apare
incontinența urinară prin preaplin. Cistopatia diabetică crește
riscul infecțiilor urinare. Ea poate fi diagnosticată prin
cistoscopie și studii urodinamice, care documentează și cuantifică
volumul rezidual urinar postmicțional (30).
Diabetul zaharat este una din
principalele cauze de disfuncție erectilă, aceasta fiind raportată
la până la 75% din bărbații cu DZ. Disfuncția erectilă este
urmarea unor factori multipli, printre care afectarea fibrelor
nervoase vegetative, boala vasculară, controlul inadecvat al
glicemiei și deficitele nutriționale, tulburările endocrine,
medicamentele și factorii psihogeni. NAD determină dereglarea
mecanismelor colinergice, cu scăderea producției de oxid nitric la
nivelul nervilor și endoteliului vascular. Asociat, există un
răspuns endotelial scăzut la mediatorii vasodilatatori cum ar fi
endotelina, o creștere a producției mediatorilor vasoconstrictori
și scăderea concentrației de neurotransmițători vasodilatatori
cum ar fi substanța P și polipeptidul vasoactiv intestinal (31,
32). Disfuncția erectilă poate fi diagnosticată prin diverse
teste, inclusiv studii de tumescență peniană în timpul somnului
REM. Ejacularea retrogradă apare prin afectarea fibrelor simpatice
care coordonează închiderea simultană a sfincterului vezical
intern și relaxarea sfincterului vezical extern.
Tulburările
neurovasculare. Alterarea
fluxului sanguin tegumentar este cauzată de insuficiența
microvasculară, cu scăderea fluxului sanguin la nivelul
capilarelor. Aceste modificări cauzează dermopatia diabetică,
pacienții prezentând piele uscată, hiposudorație până la
anhidroză și leziuni tegumentare. Leziunile pielii pot fi o poartă
de intrare pentru microorganisme, cu apariția ulcerelor și a
gangrenei.
Disfuncția
sudomotorie se manifestă inițial prin hiposudorație
termoreglatoare la nivelul distal al membrelor, care apoi se
transformă în anhidroză și se extinde proximal odată cu
agravarea neuropatiei. Ca fenomen compensator, apare sudorația
excesivă la nivel proximal (extremitate cefalică și trunchi).
Afectarea fibrelor nervoase care mediază sudorația poate fi
decelată prin tehnici electrofiziologice care evaluează răspunsul
tegumentar de tip simpatic, teste sudomotorii (test de sudorație
termoreglatoare, testarea cantitativă a reflexului axonal sudomotor)
și tehnici Doppler care evidențiază scăderea fluxului sanguin
tegumentar (33).
La pacienții
diabetici a fost observată apariția unei sudorații excesive la
nivelul extremității cefalice, gâtului și trunchiului după
consumul unor alimente („transpirație gustatorie”) cauzată
probabil de regenerarea axonală aberantă din cadrul NAD (34).
Tulburările
metabolice. Insuficiența
autonomă asociată hipoglicemiei presupune o percepție deficitară
a simptomelor hipoglicemiei, care induce la rândul său un deficit
de autoreglare hormonală ca răspuns la hipoglicemie; apare astfel
un cerc vicios în care hipoglicemia determină reducerea răspunsului
mediat de epinefrină la scăderea glicemiei sanguine și un răspuns
vegetativ diminuat, astfel încât pacientul nu mai prezintă
simptome de hipoglicemie (35). Acest fenomen apare mai frecvent la
pacienții cu hipoglicemie iatrogenă.
Afectarea
pupilară. Neuropatia
pupilară este considerată un semn precoce al NAD, fiind cauzată de
afectarea fibrelor pre- și postganglionare simpatice și a fibrelor
parasimpatice. Pacienții prezintă un reflex fotomotor lent, cu
adaptare lentă la întuneric și diametru pupilar orizontal diminuat
(36). Uneori, este prezent semnul Argyll-Robertson (non-sifilitic),
cu dilatare deficitară a pupilei la substanțe antimuscarinice și
sensibilitate crescută la simpatomimetice (37).
Tratament
Menținerea unui control adecvat al
glicemiei este principala măsură de tratament al NAD. Pacienții cu
disfuncție autonomă necesită în plus tratament simptomatic.
Bolnavii cu afectare cardiovasculară,
diagnosticați în stadii precoce, ar putea beneficia de
administrarea de acid alfa-lipoic, care ar putea încetini progresia
simptomelor (38). Betablocantele cardioselective și inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei au demonstrat efecte benefice la
pacienții cu NAD.
În hipotensiunea ortostatică
trebuie inițial decelați factorii agravanți, cum ar fi unele
medicamente. La mulți dintre pacienți, manevrele non-farmacologice
(evitarea factorului declanșator, contramanevre fizice sau uzul de
șosete elastice) sunt suficiente pentru a controla simptomele. De
asemenea, o eficiență crescută s-a dovedit că au fludrocortizonul
și midodrinul (39).
Pacienții cu gastropareză necesită
o dietă adecvată, hipoglucidică, hipolipidică, cu patru-șase
mese/zi și restricția alimentelor care conțin multe fibre, pentru
prevenția formării bezoarului. Tratamentul medicamentos constă în
administrarea de prokinetice și antiemetice (metoclopramid sau
domperidon). Eritromicina și alte macrolide înrudite au efect
prokinetic; eritromicina a fost utilizată intravenos în situații
acute, cu gastropareză severă, iar administrarea orală în doze
mici (4 x 50–100 mg/zi) s-a dovedit benefică pe termen lung (40).
Diareea și constipația se tratează
cu aceeași medicație ca la pacienții non-diabetici.
Disfuncția urinară necesită
investigații urologice pentru a stabili natura tulburării și
conduita terapeutică adecvată. Pacienții cu vezică neurogenă pot
practica manevra Crede (exercitarea unei presiuni asupra abdomenului
inferior) la fiecare patru ore, pentru a goli vezica urinară. Pentru
tratament medicamentos, se utilizează betanecolul
(parasimpatomimetic) sau doxazosinul (alfa-1-blocant). De asemenea,
unii pacienți beneficiază de autocateterizare intermitentă. În
incontinența urinară se recomandă reducerea greutății corporale,
exerciții pentru întărirea musculaturii pelvine (Kegel),
administrarea de imipramină (30).
Pentru disfuncția erectilă sunt
indicate sildenafilul, tadalafilul și vardenafilul (41). Alte
opțiuni terapeutice includ injectarea de substanțe vasoactive în
corpul cavernos (papaverină, fentolamină, prostaglandină E),
administrarea transuretrală de agenți vasoactivi sau utilizarea de
metode mecanice (dispozitiv cu vacuum, inele constrictoare), implant
penian (42).
Hiperhidroza poate fi tratată cu
anticolinergice ca trihexifenidil, propantelină, scopolamină, însă
uzul lor este limitat din cauza efectelor adverse.
Bibliografie
1. Auche M. Des alterations des nerfs périphériques. Arch med Exp anat Pathol. 1890;2:635
2. Leyden E. Entzundung der peripheren Nerven. Deut Militar Zeitsch. 1887;17:49
3. Pryce TD. On diabetic neuritis with clinical and pathological description of three cases of diabetic pseudo-tabes. Brain. 1893;16:416
4. Kraus WM. Involvement of peripheral neurons in diabetes mellitus. Arch Neurol Psychiatry. 1922;7:202
5. Tesfaye S et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93
6. Pfeifer MA et al. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects. Diabetes Care. 1984 Sep-Oct;7(5):447-53
7. Dyck PJ et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993 Apr;43(4):817-24
8. Ziegler D et al. The epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group. J Diabetes Complications. 1992 Jan-Mar;6(1):49-57
9. Vinik AI et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003 May;26(5):1553-79
10. Verrotti A et al. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2014 Dec 1;5:205
11. Greene DA et al. Are disturbances of sorbitol, phosphoinositide, and Na+-K+-ATPase regulation involved in pathogenesis of diabetic neuropathy? Diabetes. 1988 Jun;37(6):688-93
12. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S31-7
13. Hoeldtke RD et al. Nitrosative stress, uric Acid, and peripheral nerve function in early type 1 diabetes. Diabetes. 2002 Sep;51(9):2817-25
14. Ejskjaer NT et al. Autoimmunity in diabetic autonomic neuropathy: does the immune system get on your nerves? Diabet Med. 1998 Sep;15(9):723-9
15. Apfel SC et al. Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. Brain Res. 1994 Jan 14;634(1):7-12
16. Horrobin DF. Essential fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S90-3
17. Dyck PJ et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Diabetes Care. 1999 Sep;22(9):1479-86
18. Tesfaye S et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia. 1996 Nov;39(11):1377-84
19. Forrest KY et al. Hypertension as a risk factor for diabetic neuropathy: a prospective study. Diabetes. 1997 Apr;46(4):665-70
20. Ziegler D et al. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete Metab. 1993;19(1 Pt 2):143-51
21. Kahn JK et al. Decreased exercise heart rate and blood pressure response in diabetic subjects with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care. 1986 Jul-Aug;9(4):389-94
22. Ewing DJ et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia. 1991 Mar;34(3):182-5
23. Karayannis G et al. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Clinical implications. Expert review of cardiovascular therapy. 2012;10:747-765
24. Valensi P et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care. 2001 Feb;24(2):339-43
25. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Am J Cardiol. 1997
Jan 15;79(2):134-9
26. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1996 Mar 1;93(5):1043-65
27. Ewing DJ et al. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985 Sep-Oct;8(5):491-8
28. England JD et al. Practice Parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2009 Jan 13;72(2):177-84
29. Maleki D et al. Gastrointestinal tract symptoms among persons with diabetes mellitus in the community. Arch Intern Med. 2000 Oct 9;160(18):2808-16
30. Golbidi S, Laher I. Bladder dysfunction in diabetes mellitus. Front Pharmacol. 2010 Nov 16;1:136
31. Toda N et al. Nitric oxide and penile erectile function. Pharmacol Ther. 2005 May;106(2):233-66
32. Richardson D, Vinik A. Etiology and treatment of erectile failure in diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2002 Dec;2(6):501-9
33. Wigington G et al. Skin blood flow in diabetic dermopathy. Arch Dermatol.
2004 Oct;140(10):1248-50
34. Shaw JE et al. Gustatory sweating in diabetes mellitus. Diabet Med. 1996 Dec;13(12):1033-7
35. Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Dec;281(6):E1115-21
36. Pittasch D et al. Pupil signs of sympathetic autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002 Sep;25(9):1545-50
37. Alio J et al. Pupil responsiveness in diabetes mellitus. Ann Ophthalmol. 1989 Apr;21(4):132-7
38. Vallianou N et al. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009 Winter;6(4):230-6
39. Oldenburg O et al. Treatment of orthostatic hypotension. Curr Opin Pharmacol. 2002 Dec;2(6):740-7
40. Dhir R, Richter JE. Erythromycin in the short- and long-term control of dyspepsia symptoms in patients with gastroparesis. J Clin Gastroenterol. 2004 Mar;38(3):237-42
41. Basu A, Ryder RE. New treatment options for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Drugs. 2004;64(23):2667-88
42. Penson DF, Wessells H. Erectile dysfunction in diabetic patients. Diabetes Spectrum 2004;17 (4): 225-230
43. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007 Jan 23;115(3):387-97
44. Vinik AI et al. Diabetic neuropathy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013 Dec;42(4):747-87
1. Auche M. Des alterations des nerfs périphériques. Arch med Exp anat Pathol. 1890;2:635
2. Leyden E. Entzundung der peripheren Nerven. Deut Militar Zeitsch. 1887;17:49
3. Pryce TD. On diabetic neuritis with clinical and pathological description of three cases of diabetic pseudo-tabes. Brain. 1893;16:416
4. Kraus WM. Involvement of peripheral neurons in diabetes mellitus. Arch Neurol Psychiatry. 1922;7:202
5. Tesfaye S et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93
6. Pfeifer MA et al. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects. Diabetes Care. 1984 Sep-Oct;7(5):447-53
7. Dyck PJ et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993 Apr;43(4):817-24
8. Ziegler D et al. The epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group. J Diabetes Complications. 1992 Jan-Mar;6(1):49-57
9. Vinik AI et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003 May;26(5):1553-79
10. Verrotti A et al. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2014 Dec 1;5:205
11. Greene DA et al. Are disturbances of sorbitol, phosphoinositide, and Na+-K+-ATPase regulation involved in pathogenesis of diabetic neuropathy? Diabetes. 1988 Jun;37(6):688-93
12. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S31-7
13. Hoeldtke RD et al. Nitrosative stress, uric Acid, and peripheral nerve function in early type 1 diabetes. Diabetes. 2002 Sep;51(9):2817-25
14. Ejskjaer NT et al. Autoimmunity in diabetic autonomic neuropathy: does the immune system get on your nerves? Diabet Med. 1998 Sep;15(9):723-9
15. Apfel SC et al. Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. Brain Res. 1994 Jan 14;634(1):7-12
16. Horrobin DF. Essential fatty acids in the management of impaired nerve function in diabetes. Diabetes. 1997 Sep;46 Suppl 2:S90-3
17. Dyck PJ et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Diabetes Care. 1999 Sep;22(9):1479-86
18. Tesfaye S et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia. 1996 Nov;39(11):1377-84
19. Forrest KY et al. Hypertension as a risk factor for diabetic neuropathy: a prospective study. Diabetes. 1997 Apr;46(4):665-70
20. Ziegler D et al. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. The Diacan Multicenter Study Group. Diabete Metab. 1993;19(1 Pt 2):143-51
21. Kahn JK et al. Decreased exercise heart rate and blood pressure response in diabetic subjects with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care. 1986 Jul-Aug;9(4):389-94
22. Ewing DJ et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia. 1991 Mar;34(3):182-5
23. Karayannis G et al. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: Clinical implications. Expert review of cardiovascular therapy. 2012;10:747-765
24. Valensi P et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care. 2001 Feb;24(2):339-43
25. Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group. Am J Cardiol. 1997
Jan 15;79(2):134-9
26. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1996 Mar 1;93(5):1043-65
27. Ewing DJ et al. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care. 1985 Sep-Oct;8(5):491-8
28. England JD et al. Practice Parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2009 Jan 13;72(2):177-84
29. Maleki D et al. Gastrointestinal tract symptoms among persons with diabetes mellitus in the community. Arch Intern Med. 2000 Oct 9;160(18):2808-16
30. Golbidi S, Laher I. Bladder dysfunction in diabetes mellitus. Front Pharmacol. 2010 Nov 16;1:136
31. Toda N et al. Nitric oxide and penile erectile function. Pharmacol Ther. 2005 May;106(2):233-66
32. Richardson D, Vinik A. Etiology and treatment of erectile failure in diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2002 Dec;2(6):501-9
33. Wigington G et al. Skin blood flow in diabetic dermopathy. Arch Dermatol.
2004 Oct;140(10):1248-50
34. Shaw JE et al. Gustatory sweating in diabetes mellitus. Diabet Med. 1996 Dec;13(12):1033-7
35. Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Dec;281(6):E1115-21
36. Pittasch D et al. Pupil signs of sympathetic autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002 Sep;25(9):1545-50
37. Alio J et al. Pupil responsiveness in diabetes mellitus. Ann Ophthalmol. 1989 Apr;21(4):132-7
38. Vallianou N et al. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009 Winter;6(4):230-6
39. Oldenburg O et al. Treatment of orthostatic hypotension. Curr Opin Pharmacol. 2002 Dec;2(6):740-7
40. Dhir R, Richter JE. Erythromycin in the short- and long-term control of dyspepsia symptoms in patients with gastroparesis. J Clin Gastroenterol. 2004 Mar;38(3):237-42
41. Basu A, Ryder RE. New treatment options for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Drugs. 2004;64(23):2667-88
42. Penson DF, Wessells H. Erectile dysfunction in diabetic patients. Diabetes Spectrum 2004;17 (4): 225-230
43. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007 Jan 23;115(3):387-97
44. Vinik AI et al. Diabetic neuropathy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013 Dec;42(4):747-87
