Rodica Pop-Bușui este profesor la Departamentul
de Medicină internă, Divizia de Metabolism, Endocrinologie și Diabet,
Universitatea din Michigan, Ann Arbor (SUA)
Neuropatia
diabetică autonomă cardiovasculară (NAC) este de multe ori trecută cu vederea
în practică, dar consecințele acesteia asupra sănătății sunt foarte serioase.
NAC este o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la
pacienții cu diabet, deoarece este un factor de risc independent pentru aritmii
cardiace, ischemie miocardică silențioasă și moarte subită cardiacă. Această
sinteză prezintă dovezile existente și implicațiile clinice pentru NAC și
discută măsurile pentru prevenția și tratamentul NAC.
Definiție și epidemiologie
Neuropatia
autonomă cardiovasculară (NAC) este definită ca lezarea funcției autonome
cardiovasculare, pe fondul instalării diabetului și după excluderea altor
cauze. Diabetul zaharat afectează peste 28 de milioane de persoane în SUA și
circa 366 de milioane la nivel mondial. Neuropatiile diabetice sunt, de fapt,
cele mai frecvente complicații cronice ale diabetului zaharat tip 1 (DZ 1) și
ale diabetului zaharat tip 2 (DZ 2). Deși prevalența NAC este foarte scăzută la
pacienții nou diagnosticați cu DZ 1, așa cum s-a observat în cohorta pentru
prevenție primară din cadrul Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
(1), această rată crește semnificativ odată cu durata de evoluție a diabetului,
indiferent de tipul de diabet (2–5). Spre exemplu, în studiul observațional
care continuă procesul de monitorizare anuală a participanților la DCCT (Epidemiology
of Diabetes Interventions and Complications – EDIC), am observat că ratele
de prevalență NAC au crescut progresiv cu vechimea diabetului și nivelul de
control glicemic, atingând rata de 35% în grupul care a fost alocat
tratamentului medical convențional în timpul DCCT (3, 5). În studiul EURODIAB
IDDM asupra complicațiilor diabetului (studiu clinic transversal care a inclus
3.250 de pacienți cu DZ 1 selecționați aleatoriu din 16 țări europene), o
treime din subiecții cu DZ 1 au fost diagnosticați cu disfuncție autonomă (6).
Rate de prevalență care ating sau depășesc 60% s-au înregistrat la cohortele de
pacienți cu DZ 2 de lungă durată (4, 7) și la pacienții cu DZ 1 de lungă
durată, candidați pentru transplant de pancreas (5, 8). Dovezi de disfuncție
autonomă și NAC au fost raportate și în câteva cohorte independente de pacienți
cu prediabet, inclusiv în studiul Framingham Heart (9) sau la subiecți cu
toleranță scăzută la glucoză (10).
Cu
toate acestea, este important de menționat că ratele de prevalență depind în
mare măsură de criteriile de diagnostic, tipul de teste și seturi de date
utilizate, vârstă și sex (4, 5).
Implicații clinice
Riscul
de mortalitate. Una dintre cele mai grave consecințe ale
NAC este creșterea riscului de mortalitate. Studii longitudinale mai vechi care
au urmărit subiecți cu diverse grade inițiale de severitate a NAC au raportat
rate de mortalitate la cinci ani între 16 și 50%, o proporție mare fiind
atribuită morții subite cardiace (11–13). O metaanaliză mai recentă, care a
inclus 15 studii și 2.900 de subiecți cu diabet, indică un risc relativ de
mortalitate de 3,45 (CI 95% 2,66–4,47) la pacienții care prezentau NAC (5, 13).
Similar cu studii anterioare, Maser și colab. au observat o creștere progresivă
a riscului de mortalitate, direct proporțională cu creșterea numărului de teste
funcționale anormale privind NAC (14). În studiul EURODIAB, NAC a fost cel mai
important factor predictiv al mortalității la pacienți cu DZ 1 pe durata a
șapte ani de monitorizare, depășind efectul factorilor tradiționali de risc
cardiac (5, 15). Studiul Hoorn a arătat că prezența NAC asociată diabetului a
dublat riscul de mortalitate la nouă ani în cadrul cohortei de pacienți
vârstnici (5, 16). Valoarea predictivă ridicată a numărului crescut de anomalii
asociate NAC a fost confirmată de alte două cohorte privind DZ 1 și DZ 2, care
au raportat independent că NAC diagnosticată prin combinarea anomaliilor în
variabilitatea frecvenței cardiace (VFC) și a indexului QT este un factor
predictiv pentru mortalitate (5, 17, 18).
Deoarece
NAC este determinată de factori multipli, printre care durata diabetului,
severitatea hiperglicemiei, asocierea bolii coronariene aterosclerotice,
prezența hipertensiunii arteriale și a hipercolesterolemiei, gradul exact de
contribuție a NAC la creșterea riscului de mortalitate a fost dificil de
cuantificat în studiile amintite, dat fiind că numărul de participanți a fost
relativ mic, nepermițând ajustarea pentru toți factorii de risc cardiovascular
tradiționali (5). Cu toate acestea, în cadrul studiului ACCORD (Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes), am avut ocazia să confirmăm,
într-o cohortă de 8.000 de subiecți cu DZ 2, faptul că prezența NAC este un
factor predictiv independent pentru mortalitatea de orice cauză (HR 2,14, 95%
CI 1,37–3.37) și pentru mortalitatea cardiovasculară (HR 2,62, 95% CI 1,4–4,91)
după ce s-au făcut ajustări pentru multipli factori de risc de moarte
cardiovasculară tradiționali, inclusiv durata diabetului, tensiunea arterială,
toate fracțiile colesterolului, fumatul, consumul de alcool, obezitatea, alte
complicații ale diabetului (inclusiv boala renală) și multiple tipuri de tratament
medical (19).
O
posibilă explicație pentru efectele NAC asupra riscului de mortalitate ar fi
promovarea aritmiilor fatale și a morții subite, rezultate în urma diverselor
agresiuni reprezentate de reacțiile adverse ale unor medicamente sau de
episoadele de hipoglicemie, hipocalcemie, hipotensiune arterială sau ischemie
(19–21). O consecință nedorită a controlului glicemic riguros este creșterea
incidenței episoadelor de hipoglicemie (5, 22, 23). Hipoglicemia alterează
răspunsul autonom, dar și pe cel hormonal la hipoglicemii ulterioare (24), iar
hipoglicemia nerecunoscută ar putea promova instalarea unor aritmii maligne și,
ulterior, moarte subită cardiacă. Un studiu recent pe voluntari sănătoși (25) a
evidențiat că expunerea la episoade repetate de hipoglicemie conduce la
disfuncție NAC. Deși rezultatele trialului ACCORD (19) nu au indicat o asociere
între antecedentele de hipoglicemie și creșterea mortalității induse de NAC,
eforturile de a ține sub control glicemia sanguină și alți factori de risc pentru
mortalitatea cardiovasculară ar putea da naștere la alte provocări în prezența
NAC.
NAC
și ischemia miocardică silențioasă. Într-o metaanaliză a 12 studii, Vinik și
colab. au observat o strânsă legătură între NAC și prezența ischemiei
miocardice silențioase, măsurată prin testul de efort, cu estimări punctuale
pentru valorile ratei de prevalență între 0,85 și 15,53 (26). În studiul DIAD
(Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics), care a inclus 1.123 de
pacienți cu DZ 2, NAC a fost un puternic factor predictiv pentru ischemie
silențioasă și alte complicații cardiovasculare ulterioare (27). Asocierea
dintre NAC și ischemia silențioasă are implicații semnificative, dat fiind că
atenuarea anginei pectorale împiedică identificarea din timp a ischemiei miocardice
sau a infarctului, fapt ce întârzie administrarea unui tratament adecvat (5).
NAC
și disfuncția miocardică. Prezența NAC a fost, de asemenea, asociată
cu dezvoltarea cardiomiopatiei diabetice (5). Inervația autonomă este
principalul mecanism extrinsec de reglare a frecvenței cardiace și a
performanței cardiace (5). Nervul vag (parasimpatic), cel mai lung nerv
autonom, mediază circa 75% din activitatea parasimpatică. Deoarece neuropatia
este observată inițial la nivelul fibrelor lungi, manifestările timpurii ale
neuropatiei autonome diabetice tind să fie asociate cu diverse grade de
denervare parasimpatică. Astfel, la debut, este în general acceptat că NAC este
caracterizată printr-o creștere a tonusului simpatic (5, 27). La pacienții cu
DZ 1 s-a observat că disfuncția ventriculului stâng adesea precedă sau se
instalează în absența bolii coronariene aterosclerotice sau a hipertensiunii.
Alterarea funcției diastolice (28, 29) și a celei sistolice se observă la
subiecții diabetici care nu prezintă NAC și deseori precedă apariția
complicațiilor macrovasculare. Grupul nostru a observat că disfuncția
diastolică ce apare într-o etapă timpurie a DZ 1 este asociată cu anomalii la
nivelul funcției cardiace simpatice, așa cum a fost demonstrat prin utilizarea
scintigrafiei cardiace (30). Într-un alt studiu, Sacre și colab. au observat
că, la pacienții cu DZ 2, atât disfuncția sistolică, cât și cea diastolică sunt
asociate cu NAC (31). Grupul nostru a analizat mai recent peste 900 de pacienți
cu DZ 1 care fac parte din studiul DCCT/EDIC și am observat că prezența NAC
este asociată cu creșterea masei ventriculului stâng și cu remodelarea cardiacă
de tip concentric, evidențiate prin utilizarea IRM cardiac. Această asociere
este independentă de vârstă, sex, tensiune arterială și alți factori (32).
NAC
poate promova hipertrofia ventriculară stângă prin diverse mecanisme, inclusiv
prin impactul său asupra echilibrului simpatovagal și baroreflexelor.
Componenta vagală a reflexelor baroreceptoare reprezintă mecanismul major de
protecție ce reglează frecvența cardiacă, volumul bătaie și tensiunea arterială
(TA), în vederea diminuării stresului asupra peretelui miocardic (5). Un reflex
baroreceptor lezat se asociază cu scăderea tonusului simpatic, creșterea tensiunii arteriale sistolice (33), creșterea stresului la
nivelul peretelui ventricular stâng, conducând la hipertrofie ventriculară
stângă și creșterea riscului de apariție a insuficienței cardiace și a altor
boli cardiovasculare (34–36). Studiile în derulare ar putea contribui la
clarificarea aspectelor ce țin de interacțiunile complexe dintre NAC și
dezvoltarea cardiomiopatiei la pacienții cu diabet.
Alte
implicații cu riscuri cardiovasculare. Instabilitatea cardiovasculară peri-
sau intraoperatorie – observațiile asupra pacienților diabetici supuși
anesteziei generale arată că persoanele cu NAC necesită suport vasopresor mai
des decât cei care nu prezintă NAC (37). Pacienții cu NAC pot prezenta scăderea
frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale în timpul anesteziei generale,
precum și episoade de hipotermie mai severe, ce afectează procesul de
metabolizare a medicamentelor și de vindecare a plăgilor (37).
NAC
și sindromul metabolic. O serie de studii longitudinale pe adulți
care nu prezintă diabet arată că există o relație de inversă proporționalitate
între markerii funcției autonome și obezitate, rezistența la insulină și
glicemia à jeun (8, 38–40), toate acestea fiind componente ale
sindromului metabolic. Alte studii prospective au evidențiat asocierea dintre disfuncția
autonomă și dezvoltarea diabetului (41). Într-un studiu recent, în care au fost
evaluați peste 1.200 de subiecți, Chang și colab. au raportat că alterarea
funcției autonome cardiovasculare s-a înregistrat chiar și la pacienți care
prezentau numai una sau două anomalii metabolice, sugerând astfel că NAC ar
putea preceda instalarea rezistenței la insulină în cazul sindromului metabolic
(5, 42, 43).
NAC și
boala renală cronică (BRC). Activarea simpatică
asociată cu NAC ar putea, de asemenea, să joace un rol central în patogeneza
BRC, date fiind modificările hemodinamicii glomerulare, ritmului circadian,
tensiunii arteriale și albuminuriei (5, 28, 44, 45). La pacienții cu DZ 1, s-a
observat că valoarea ridicată a frecvenței cardiace în repaus este asociată cu
dezvoltarea nefropatiei manifeste. În Studiul ARIC (Atherosclerosis Risk in
Communities), care a monitorizat peste 1.500 de adulți cu diabet timp de 16
ani, valorile crescute ale frecvenței cardiace în repaus și valori scăzute ale
variabilității frecvenței cardiace au fost asociate riscului ridicat de a
dezvolta insuficiență renală terminală (IRT) (46). Mai mult, anemia cu deficit
de eritropoietină și dereglarea timpurie a producerii de eritropoietină au fost
înregistrate la pacienții cu NAC (47). Anemia este un factor predictiv pentru
nefropatie și progresia BRC, iar eritropoietina exercită efecte renoprotectoare
directe. Astfel, atât anemia, cât și deficitul de eritroproietină pot contribui
la afectarea funcției renale la persoanele cu diabet (5). La pacienții cu
diabet și BRC sau IRT sub dializă, evenimentele cardiovasculare reprezintă
cauza principală a mortalității (48-50), incidența morții subite cardiace fiind
ridicată. La pacienții candidați pentru un transplant renal (51-52) s-a
semnalat asocierea dintre funcția autonomă compromisă și moartea subită
cardiacă. Se crede că dezechilibrul dintre activitățile simpatice și cele
parasimpatice la pacienții diabetici în dializă se extinde și mai mult sub
efectele și consecințele uremiei (53). Dacă afectarea funcției autonome
cardiovasculare se asociază cu hipertrofia ventriculului stâng, un factor de
risc independent care afectează rata de supraviețuire a pacienților cu BRC, dar
și cu boală cardiovasculară (54, 55), rata de mortalitate a pacienților cu BRC
crește și mai mult (5, 56).
Semne clinice
Simptomele
clinice ale NAC se manifestă, de obicei, în stadiile avansate ale bolii și după
o expunere îndelungată la diabet, sub forma intoleranței la efort, a
tahicardiei de repaus și a hipotensiunii ortostatice (5). Neuropatia autonomă
cardiovasculară în stadiul sublinic se manifestă prin modificări la nivelul
variabilității frecvenței cardiace (VFC) și anomalii la testarea reflexului
cardiovascular. Se poate detecta în termen de un an de la diagnosticarea cu DZ
2 și doi ani de la diagnosticarea cu DZ 1 (57).
Intoleranța
la efort. Pacienții cu neuropatie autonomă cardiacă pot prezenta
inițial o scădere a frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale și a debitului
cardiac ca răspuns la un efort fizic, o consecință a denervării vagale induse
de diabet, chiar în lipsa altor semne de boală cardiovasculară (5, 37). În
stadiile ulterioare, deficitele cumulate ale sistemelor simpatice și
parasimpatice conduc la alte dereglări severe, la scăderea frecvenței cardiace maxime
și simptome ce țin de hipotensiunea ortostatică (4). Se recomandă ca pacienții
diabetici susceptibili de a dezvolta neuropatie autonomă cardiovasculară să fie
supuși testului de efort cardiac înainte de a fi înscriși într-un program de
exerciții fizice (5). Totodată, trebuie să se aibă în vedere indicele de efort
perceput, și nu frecvența cardiacă, pentru a se evita exercițiile fizice cu un
nivel ridicat de intensitate (37).
Tahicardia
de repaus. O frecvență cardiacă în repaus cu valori între 100 și 130 bpm
reprezintă o manifestare a stadiilor ulterioare ale bolii și reflectă creșterea
relativă a tonusului simpatic asociat cu disfuncția vagală (5). Cu toate
acestea, tahicardia de repaus reprezintă un semn nespecific pentru NAC, putând
să se manifeste și în alte tulburări, precum anemie, disfuncție tiroidiană,
boli cardiovasculare majore, inclusiv insuficiența cardiovasculară, obezitate
și o condiție fizică slabă (5). O frecvență cardiacă stabilă care nu răspunde
la exerciții fizice moderate, stres sau repaus indică o denervare cardiacă
aproape completă (37) și o neuropatie autonomă cardiacă severă. Date recente
arată că valoarea prognostică a frecvenței cardiace de repaus reprezintă un
instrument util pentru stratificarea riscului cardiovascular și o țintă
terapeutică la pacienții cu risc cardiovascular ridicat (4).
Reglarea
presiunii arteriale anormale. Subiecții non-diabetici prezintă tonus vagal
crescut și tonus simpatic scăzut în timpul nopții, asociate cu o scădere a
tensiunii arteriale nocturne (58). La pacienții diabetici cu NAC, ritmul
circadian este alterat, rezultând în predominanța nocturnă a activității
simpatice în timpul somnului și, ulterior, hipertensiune nocturnă, cunoscute și
sub denumirea de non-dipping și reverse dipping (59). Acestea se
asociază cu frecvența ridicată a hipertrofiei ventriculului stâng, evenimente
cardiovasculare fatale sau non-fatale, dar severe, la pacienții diabetici cu
NAC (60, 61).
Hipotensiunea
ortostatică. Printre simptomele asociate hipotensiunii ortostatice se
numără vertijul, slăbiciunea, starea de leșin, amețeala, tulburările de vedere
și, în cazurile grave, sincopele (5). Aceste simptome se pot agrava sub efectul
unor medicamente prescrise uzual pentru tratarea diabetului: vasodilatatoare,
diuretice, insulină (prin vasodilatație dependentă de endoteliu) și
antidepresive triciclice (5, 37). Hipotensiunea ortostatică este definită ca
reducerea tensiunii arteriale sistolice cu cel puțin 20 mm Hg și a celei
diastolice cu cel puțin 10 mm Hg, ce survine la trei minute în poziție
ortostatică, sau o scădere a tensiunii arteriale sistolice cu 30 mm Hg (4, 62).
La pacienții cu diabet, hipotensiunea ortostatică apare îndeosebi ca o
consecință a denervării vasomotorii simpatice eferente, care cauzează reducerea
vasoconstricției patului vascular splanhic sau periferic.
Evaluarea clinică și criteriile de
diagnostic
Există
o serie de abordări diagnostice cu un grad variat de complexitate, care se
utilizează în practică sau în cercetare, pentru diagnosticarea NAC. Printre
acestea se numără evaluarea reflexelor cardiovasculare, a variabilității
frecvenței cardiace, a profilului tensional timp de 24 de ore, a hipotensiunii
ortostatice, a sensibilității baroreflexe, scintigrafia cardiacă,
microneurografia sau pletismografia cu ocluzie venoasă (5).
Pe
baza dovezilor existente, reuniunea de consens în ND de la Toronto a
concluzionat că testarea reflexelor cardiovasculare este sensibilă, specifică,
reproductibilă, sigură și standardizată (26, 63–65) și a emis recomandarea ca
aceasta să devină standard de referință pentru testarea clinică a funcției
autonome (4, 5).
Teste
reflexe cardiovasculare. Introduse pentru prima dată în anii ’70
(12), testele reflexe cardiovasculare examinează funcția cardiacă autonomă prin
utilizarea manevrelor de provocare și măsurarea modificărilor survenite la
nivelul frecvenței cardiace și tensiunii arteriale (5). Testele, non-invazive
și sigure, includ o serie de evaluări clinice printre care: variabilitatea de
ritm cardiac la respirație profundă, prezența aritmiei sinusale la respirația
normală, reflectând în principal funcția parasimpatică (64); răspunsul ritmului
cardiac în poziția ortostatică prin inducerea tahicardiei reflexe, urmate de
bradicardie, mediată atât vagal, cât și baroreflex; raportul Valsalva ce
examinează funcția cardiovagală ca răspuns la creșterea presiunii intratoracice
(manevra Valsalva); hipotensiune ortostatică; răspunsul tensiunii arteriale la
manevra Valsalva și contracția musculară izometrică susținută, evidențiind
funcția simpatică (cu mențiunea că răspunsul tensiunii arteriale la contracția
musculară izometrică se utilizează deocamdată doar în cercetare clinică) (4).
Deși nu există dovezi clare care să indice că testele reflexe cardiovasculare
ar fi net superioare altor tipuri de teste (4), testul respirației profunde
este cel mai utilizat datorită gradului ridicat de reproductibilitate,
specificității de aproape 80% (66) și ușurinței de utilizare (4, 64, 66).
Manevra Valsalva presupune mai multă cooperare din partea pacienților. Dată
fiind creșterea simultană a tensiunii intratoracice, intraoculare și
intracraniene, ea poate fi teoretic asociată unui risc (redus) de hemoragie
intraoculară sau dislocarea cristalinului, nefiind recomandată tuturor
pacienților (4). O serie de factori (printre care cofeina, tutunul, produse
alimentare sau medicamente eliberate cu sau fără prescripție medicală) pot
altera reflexele cardiovasculare. Ca atare, aceste teste trebuie realizate în
condiții strict standardizate (5). Cât privește evaluarea stadiului NAC, un
singur test anormal poate indica NAC în stadiu precoce, dar pentru un
diagnostic definitiv e de recomandat să se aștepte confirmarea prin cel puțin
două teste anormale, de preferat chiar trei (4, 5). Testele anormale trebuie
definite strict pe baza unor criterii ce țin de vârstă și datele normative
specifice (4).
Evaluarea
variabilității frecvenței cardiace (VFC). Scăderea VFC reprezintă
un indicator precoce pentru NAC, deși în general aceasta este asimptomatică.
VFC poate fi evaluată utilizând diverse formule derivate din înregistrările
ECG, ideal sub respirație ritmică. Inițial, se foloseau exclusiv înregistrările
ECG de lungă durată (până la 24 de ore), dar s-a demonstrat că și
înregistrările de mai scurtă durată furnizează informații fiabile cu privire la
funcția autonomă cardiovasculară (2, 67, 68). Parametrii analizei în domeniul
timp pentru intervalele R-R normale, ce reflectă practic activitatea
parasimpatică, includ: difere
Notă autor:
Bibliografie
1. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia. 1998 Apr;41(4):416-23
2. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):434-41
3. Pop-Busui R et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC). Circulation. 2009 Jun 9;119(22):2886-93
4. Spallone V et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Oct;27(7):639-53
5. Pop-Busui R. What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. J Cardiovasc Transl Res. 2012 Aug;5(4):463-78
6. Kempler P et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study.Diabet Med. 2002 Nov;19(11):900-9
7. Low PA et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care. 2004 Dec;27(12):2942-7
8. Kennedy WR et al. Neuropathy profile of diabetic patients in a pancreas transplantation program. Neurology. 1995 Apr;45(4):773-80
9. Singh JP et al. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 2000 Aug 1;86(3):309-12
10. Wu J.S. et al. Epidemiological evidence of altered cardiac autonomic function in subjects with impaired glucose tolerance but not isolated impaired fasting glucose. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Oct;92(10):3885-9
11. Navarro X et al. Autonomic neuropathy and survival in diabetes mellitus: effects of pancreas Diabetologia. 1991 Aug;34 Suppl 1:S108-12
12. O’Brien IA et al. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. Q J Med. 1991 Jun;79(290):495-502
13. Ewing DJ et al. .Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications. Ann Intern Med. 1980 Feb;92(2 Pt 2):308-11
14. Maser RE et al. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1895-901
15. Soedamah-Muthu SS et al. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study (PCS). Diabetes Care. 2008 Jul;31(7):1360-6
16. Gerritsen J et al. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study. Diabetes Care. 2001 Oct;24(10):1793-8
17. Lykke JA et al. A combined abnormality in heart rate variation and QT corrected interval is a strong predictor of cardiovascular death in type 1 diabetes. Scand J Clin Lab Invest. 2008;68(7):654-9
18. Ziegler D et al. Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care. 2008 Mar;31(3):556-61
19. Pop-Busui R et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care. 2010 Jul;33(7):1578-84
20. Nordin C et al. The case for hypoglycaemia as a proarrhythmic event: basic and clinical evidence. Diabetologia. 2010 Aug;53(8):1552-61
21. Robinson RT et al. Changes in cardiac repolarization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in adults with Type 1 diabetes.
Diabetologia. 2004 Feb;47(2):312-5
22. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993 Sep 30;329(14):977-86
23. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131):837-53. Erratum in: Lancet 1999 Aug 14;354(9178):602
24. Cryer PE. Hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010
Sep;39(3):641-54
25. Adler GK et al. Antecedent hypoglycemia impairs autonomic cardiovascular function: implications for rigorous glycemic control. Diabetes. 2009 Feb;58(2):360-6
26. Vinik, A.I. et al. Diabetic autonomic neuropathy.
Diabetes Care. 2003 May; 26:1553-1579
27. Young LH et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1547-55
28. Axelrod S et al. Spectral analysis of fluctuations in heart rate: an objective evaluation of autonomic nervous control in chronic renal failure. Nephron. 1987;45(3):202-6
29. Pop-Busui R et al. Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2004 Dec 21;44(12):2368-74
30. Fang ZY et al. Patients with early diabetic heart disease demonstrate a normal myocardial response to dobutamine. J Am Coll Cardiol. 2003 Aug 6;42(3):446-53
31. Sacre JW. Association of cardiac autonomic neuropathy with subclinical myocardial dysfunction in type 2 diabetes. JACC Cardiovasc Imaging. 2010 Dec;3(12):1207-15
32. Swanson S. Left Ventricle Function and Sympathetic Innervation in Type 1 Diabetes. Circulation 124:A:15606
33. Rosengard-Barlund M et al. Early autonomic dysfunction in type 1 diabetes: a reversible disorder? Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1164-72
34. La Rovere MT. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet. 1998 Feb 14;351(9101):478-84
35. La Rovere MT et al. Prognostic implications of baroreflex sensitivity in heart failure patients in the beta-blocking era. J Am Coll Cardiol. 2009 Jan 13;53(2):193-9
36. Ormezzano O et al. EVAluation of the prognostic value of BARoreflex sensitivity in hypertensive patients: the EVABAR study. J Hypertens. 2008 Jul;26(7):1373-8
37. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy.Circulation. 2007 Jan 23;115(3):387-97
38. Panzer C. Association of fasting plasma glucose with heart rate recovery in healthy adults: a population-based study. Diabetes. 2002 Mar;51(3):803-7
39. Ziegler D et al. Selective contribution of diabetes and other cardiovascular risk factors to cardiac autonomic dysfunction in the general population. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006 Apr;114(4):153-9
40. Vinik AI et al. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? Diabet Med. 2011 Jun;28(6):643-51
41. Carnethon MR et al. The association among autonomic nervous system function, incident diabetes, and intervention arm in the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2006 Apr;29(4):914-9
42. Chang CJ et al. Altered cardiac autonomic function may precede insulin resistance in metabolic syndrome. Am J Med. 2010 May;123(5):432-8
43. Laitinen T et al. Cardiovascular autonomic dysfunction is associated with central obesity in persons with impaired glucose tolerance. Diabet Med. 2011 Jun;28(6):699-704
44. Converse RL et al. Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med. 1992 Dec 31;327(27):1912-8
45. Siddiqi L et al. Is kidney ischemia the central mechanism in parallel activation of the renin and sympathetic system? J Hypertens. 2009 Jul;27(7):1341-9
46. Brotman DJ et al. Heart rate variability predicts ESRD and CKD-related hospitalization. J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;21(9):1560-70.
47. Spallone V et al. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile, and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care. 1994 Jun;17(6):578-84
48. Locatelli F et al. Dialysis patient outcomes in Europe vs the USA. Why do Europeans live longer? Nephrol Dial Transplant. 1997 Sep;12(9):1816-9
49. Locatelli F et al. Survival and development of cardiovascular disease by modality of treatment in patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2001 Nov;12(11):2411-7
50. Manjunath G et al. How can the cardiac death rate be reduced in dialysis patients? Semin Dial. 2002 Jan-Feb;15(1):18-20
51. Hathaway DK et al. Autonomic dysregulation in patients awaiting kidney transplantation. Am J Kidney Dis. 1998 Aug;32(2):221-9
52. Ranpuria R et al. Heart rate variability (HRV) in kidney failure: measurement and consequences of reduced HRV. Nephrol Dial Transplant. 2008 Feb;23(2):444-9
53. Campese VM et al. Mechanisms of autonomic nervous system dysfunction in uremia. Kidney Int. 1981 Aug;20(2):246-53
54. Brown DW. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J. 2000 Dec;140(6):848-56
55. Levy D. Risk of ventricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study. Am J Cardiol. 1987 Sep 1;60(7):560-5
56. Nishimura M. Association between cardiovascular autonomic neuropathy and left ventricular hypertrophy in diabetic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004 Oct;19(10):2532-8
57. Pfeifer MA. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects. Diabetes Care. 1984 Sep-Oct;7(5):447-53
58. Furlan R et al. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects. Circulation. 1990 Feb;81(2):537-47
59. Spallone V et al. Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes. 1993 Dec;42(12):1745-52
60. Lurbe E et al. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2002 Sep 12;347(11):797-805
61. Schwartz PJ. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. Experimental basis and clinical observations for post-myocardial infarction risk stratification. Circulation. 1992 Jan;85(1 Suppl):I77-91
62. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. Neurology. 1996 May;46(5):1470
63. Assessment: Clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1996 Mar;46(3):873-80
64. Low PA et al. Effect of age and gender on sudomotor and cardiovagal function and blood pressure response to tilt in normal subjects.
Muscle Nerve. 1997 Dec;20(12):1561-8
65. Boulton AJ et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005 Apr;28(4):956-62
66. England JD et al. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Muscle Nerve. 2009 Jan;39(1):106-15
67. Assessment: Clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1996 Mar;46(3):873-80
68. Bernardi L et al. Investigation methods for cardiac autonomic function in human research studies. Diabetes Metab Res Rev. 2011 Oct;27(7):654-64
69. Raffel DM, Wieland DM. Assessment of cardiac sympathetic nerve integrity with positron emission tomography. Nucl Med Biol. 2001 Jul;28(5):541-59
70. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2159-67
71. Azad N et al. The effects of intensive glycemic control on neuropathy in the VA cooperative study on type II diabetes mellitus (VA CSDM). J Diabetes Complications. 1999 Sep-Dec;13(5-6):307-13
72. Duckworth W et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39
73. Gaede P et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93
74. Carnethon MR et al. Influence of autonomic nervous system dysfunction on the development of type 2 diabetes: the CARDIA study.
Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3035-41
75. Carnethon MR et al. A longitudinal study of physical activity and heart rate recovery: CARDIA, 1987-1993. Med Sci Sports Exerc. 2005 Apr;37(4):606-12
76. Maser RE, Lenhard M.J. An overview of the effect of weight loss on cardiovascular autonomic function. Curr Diabetes Rev. 2007 Aug;3(3):204-11
