Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Noi frontiere în tratamentul epilepsiei

Viața Medicală
Dr. Alexandra MIHAI vineri, 12 februarie 2021

Pacienţii care suferă de epilepsie au nevoie de tratamente eficiente, care să le ofere o calitate mai bună a vieţii. Ultimii ani au adus noi speranţe în ceea ce privește tratamentul acestei boli.

epilepsie2Marcată în a doua zi de luni a lui februarie, Ziua Mondială a Epilepsiei este și ocazia de a ne aduce aminte că pacienţii care suferă de epilepsie au nevoie de tratamente eficiente, care să le ofere o calitate mai bună a vieţii. Ultimii ani au adus noi speranţe în ceea ce privește tratamentul acestei boli.

Epilepsia este o afecţiune neurologică cronică ce se manifestă prin
crize epileptice recurente, spon­tane. Crizele epileptice sunt episoade bruște, stereotipe, cu manifestare motorie, senzorială, comportamentală și/sau însoţite de modificarea stării de conștienţă. Acestea sunt consecinţa activării bruște a unei populaţii de neuroni. Altfel spus, putem asemăna criza cu o furtună electrică.

Alfred Nobel, Julius Caesar, Napoleon Bonaparte, Theodore Roosevelt, Ceaikovski, Dostoievski, Lev Tolstoi sunt doar câţiva dintre cei care și-au pus amprenta asupra istoriei prin acţiunile sau operele lor și despre care se cunoaște că au suferit crize epileptice.

În acest sens, trebuie menţionat de la început că o mare parte dintre persoanele cu epilepsie au intelect normal. Dacă le sunt explicate fenomenele bolii și înţeleg riscurile la care se supun, acestea pot duce o viaţă relativ normală, atunci când medicaţia reușește să ţină crizele sub control.

În ciuda acestor informaţii, boala continuă să fie învăluită într-o notă de discriminare, motiv pentru care multe persoane afectate preferă să își ascundă chiar zeci de ani diagnosticul și să nu își declare boala. Deși s-au înregistrat progrese în privinţa aspectelor terapeutice, mentalitatea oamenilor continuă să fie una antediluviană.

În consecinţă, incidenţa raportată în România, de 200.000 de persoane, este subapreciată, numărul real al celor afectaţi de epilepsie fiind estimat a fi cel puţin dublu, lucru pe care specialiștii în epilepsie și profesioniștii din domeniul sănătăţii l-au susţinut de-a lungul timpului.

Pe fondul prejudecăţilor care, ce e drept, se sprijină în mare parte pe lipsa de cunoștinţe, oamenii fac eforturi singulare pentru a-și obţine medicamentele, fie că le procură din România sau din alte state. Dificultatea este cu atât mai mare cu cât acestea sunt din ce în ce mai greu de găsit, lucru care poate duce la deteriorarea stării de sănătate.

Faţă de momentul zero al tratamentului, marcat de utilizarea bromurilor, prin anul 1850, atunci când se credea că epilepsia este un soi de „nebunie”, iar bromurile erau folosite pentru a scădea libidoul, medicaţia antiepileptică a avansat în prezent destul de mult.

Există peste 25 de medicamente descoperite și aprobate de FDA, însă niciunul nu reprezintă vreun ,,as din mânecă”. Dacă am fi deţinut cu adevărat acest medicament minune, poate că nu ar mai fi fost nevoie de un număr atât de mare de substanţe, număr care poate fi pus și pe seama polimorfismului epilepsiei, cu peste 40 de tipuri de manifestări cunoscute, încadrate în diferite sindroame.

Substanţe studiate în prezent

Recent, FDA a aprobat studiile pentru obţinerea unui nou medicament orfan pentru epilepsia cauzată de mutaţiile genei SLC13A5. Este vorba despre TSHA-105, candidatul terapeutic al companiei Taysha Gene Therapies.

O parte din tabloul acestui tip de epilepsie infantilă cu transmitere autosomal recesivă se caracterizează prin întârziere în dezvoltare și convulsii care apar încă din primele zile de viaţă. „Având profilul terapeutic al unui medicament modificator de boală, sperăm să aibă un impact semnificativ asupra controlului motor, capacităţilor cognitive și asupra calităţii vieţii”, declară R.A. Session II, președintele și fondatorul companiei.

În curs de dezvoltare sunt și alte medicamente antiepileptice, care se adresează atât formelor rare, cât și mai frecvente de epilepsie. Actelion, parte a Johnson & Johnson și compania Idorsia dezvoltă ACT-709478 un blocant selectiv al canalelor de calciu de tip T, pentru pacienţii cu epilepsie fotosensibilă.

Este o veste extraordinară pentru pacienţii cu acest tip de boală, având în vedere faptul că în prezent suntem înconjuraţi de ecrane, monitoare și alte dispozitive care creează multiple patternuri de lumini. Un alt medicament, propus de Adamas Pharmaceuticals în colaborare cu Fundaţia de Epilepsie din SUA, este ADS-4101, cu rol mai ales în crizele focale.

Sindromul Dravet, o formă rară de epilepsie, rezistentă la tratament, se află de asemenea în centrul atenţiei după ce Epygenix Therapeutics a obţinut, în 2017, statutul de medicament orfan pentru două dintre medicamentele studiate și dezvoltate de ei, și anume, EPX-100 și EPX-200. În prezent, EPX-100 se află în studii de fază II, cu rezultate promiţătoare pentru includerea în viitorul apropiat în trialuri clinice de fază III.

epilepsie

La 21 ianuarie, Addex Therapeutics, companie pionieră în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor bazate pe modulare alosterică, anunţa că partenerul său Janssen Pharmaceuticals primește aprobarea FDA pentru a începe studiul de fază II cu modulatorul alosteric pozitiv al receptorului metabotrop Glutamat tipul 2 (mGlu2), JNJ-40411813 (ADX71149) (n.r.: modulatorii alosterici se leagă de o proteină, inducându-i modificări conformaţionale care o fac mai receptivă la legarea de anumite substanţe-ţintă).

Vestea bună este că se așteaptă ca primul pacient să fie tratat din al doilea trimestru al anului 2021. Studiul va fi multicentric și va evalua eficacitatea, siguranţa, tolerabilitatea și farmacocinetica administrării adjuvante a acestui medicament la pacienţii cu crize cu debut focal, cu răspuns suboptim la Levetiracetam.

Glutamatul, principalul neurotransmiţător excitator din creier, are un rol important în iniţierea și răspândirea convulsiilor. Activarea receptorului mGlu2 are ca rezultat scăderea eliberării de Glutamat. Modularea alosterică pozitivă a receptorilor ar putea duce la prevenirea acumulării excesive de glutamat, fenomen care survine de obicei în timpul unei crize epileptice.

JB Chemicals and Pharmaceuticals a primit aprobarea FDA pentru un nou medicament generic pe bază de Carbamazepină, și anume, comprimate cu eliberare prelungită de 100 mg, 200 mg și 400 mg, cu indicaţie atât în epilepsie, cât și în nevralgia trigeminală.

Schimbare de paradigmă – aminoacid care previne crizele

În ciuda convingerilor generale care spun că epilepsia nu poate fi prevenită, ci doar ţinută sub control, o echipă de cercetători de la Florida State University College of Medicine s-a încăpăţânat să afirme că un aminoacid produs de creier poate juca un rol crucial în prevenţia crizelor epileptice de lob temporal.

Sanjay Kumar și echipa sa au descoperit un mecanism fiziopatologic care s-ar putea face vinovat de declanșarea crizelor, iar cercetările lor indică faptul că aminoacidul D-serină ar putea interfera cu acest mecanism și preveni astfel convulsiile, împiedicând moartea celulelor neuronale. Informaţiile din toamna anului 2020 au fost publicate și în revista Nature
Communications.

Epilepsia de lob temporal este cea mai frecventă formă de epilepsie la adult, iar antiepilepticele actuale nu oferă mereu rezultate spectaculoase. Distinctivă pentru acest tip de boală este pierderea unei populaţii vulnerabile de neuroni dintr-o regiune a creierului numită aria entorhinală, afirmă Kumar.

Autorii și-au propus să înţeleagă de ce mor neuronii în primul rând în acea regiune și cum pot preveni acest lucru. Pornind de la studierea receptorilor implicaţi, Kumar și echipa sa au descoperit un nou tip de receptor în cortexul entorhinal, denumit FSU.

În mod surprinzător, acest receptor prezintă o permeabilitate crescută pentru calciu, iar acest lucru, cred autorii, se face vinovat pentru hiperexcitabilitatea și deteriorarea neuronilor din acea regiune. Atunci când receptorii FSU permit calciului în exces să pătrundă în celulă, pacienţii resimt crize epileptice, prin suprastimularea neuronilor respectivi.

Suprastimularea se face responsabilă de moartea neuronală, proces cunoscut și sub denumirea de excitotoxicitate. Echipa a constatat că aminoacidul D-serină poate bloca acești receptori, prin urmare poate preveni întreaga cascadă fiziopatologică ce ar rezulta din acumularea calciului.

Ceea ce dă de gândit este faptul că acest aminoacid este produs chiar endogen, în creier, de celulele gliale, spune Kumar. Anumite condiţii precum neuroinflamaţia se reflectă și asupra nivelurilor de D-serină, care riscă să scadă sub pragul minim.

De asemenea, observaţiile rezultate din studiile pe modele animale au dus la ideea că pacienţii cu epilepsie de lob temporal ar putea avea niveluri scăzute sau chiar epuizate de serină.

Fezabilitatea acestei terapii urmează să fie investigată din punctul de vedere al modului de administrare, însă este foarte important că au fost schiţate și înţelese mecanismele de semnalizare intracelulară.

Canabidiolul și controversele terapeutice

Canabicidul (CBD) este un compus chimic obţinut din planta de cânepă care a căpătat notorietate în ultimul timp, mai ales în ceea ce privește atenuarea durerii cronice sau a anxietăţii. Spre deosebire de Tetrahidrocanabidiol (THC), CBD este lipsit de efectele psihoactive produse asupra sistemului nervos central. Cu alte cuvinte, nu prezintă riscuri halucinogene.

Organismul nostru conţine el însuși un sistem de neurotransmiţători și receptori numit sistemul endocanabinoid, implicat în multiple funcţii. Se crede că proprietăţile anti-convulsivante ale CBD sunt independente de receptorul canabinoid CB1 și ar fi, mai curând, legate de alte mecanisme subiacente.

Cercetările efectuate pe animale sugerează că efectele antiepileptice ar putea surveni din reducerea excitabilităţii neuronale, prin antagonizarea receptorului GPR55, activarea 5HT-1A (receptor serotoninergic) și prin modularea calciului intracelular.

Există un singur medicament antiepileptic pe bază de CBD aprobat de FDA, Epidiolex. Iniţial, FDA a aprobat utilizarea sa pentru tratamentul a două forme rare de epilepsie, sindromul Lennox-Gastaut (SLG) și sindromul Dravet (SD), la persoane cu vârsta mai mare de 2 ani, pentru ca în 2020 să fie aprobat și la cei cu vârsta mai mare de 1 an.

canabis

De asemenea, utilizarea sa a fost aprobată și pentru tratamentul crizelor epileptice din scleroza tuberoasă, o altă afecţiune rară.
Aprobarea a fost acordată pe baza a patru studii clinice, randomizate, dublu-orb, controlate prin placebo, ce au inclus 154 de pacienţi cu SD și 396 de pacienţi cu SLG, care au primit CBD în doze de 10, respectiv 20 mg/kgc/zi.

Obiectivul primar, reducerea frecvenţei lunare a convulsiilor, a fost atins de ambele doze de CBD, iar majoritatea pacienţilor au raportat reacţii adverse ușoare până la moderate și tranzitorii, care au constat în principal în somnolenţă, sedare, scăderea poftei de mâncare și creșterea nivelurilor de aminotransferază, ultimul fiind documentat doar la subiecţii trataţi concomitent cu Valproat.

Interacţiunea dintre CBD și Clobazam, probabil din cauza inhibării CYP2C19, ar putea fi responsabilă de unele efecte adverse, mai ales de somnolenţă. Canabidivarina, analogul propilic al CBD, a demonstrat proprietăţi anticonvulsivante în studiile preclinice, însă formula derivată din plante și purificată nu a reușit să treacă de faza II a trialurilor clinice, spune Alessandra Morano, de la Universitatea Sapienza din Roma, într-un review publicat în 2020 în Neuropsychiatric Dissease and Treatment.

Neurostimularea, o revoluţie în epilepsie

Se estimează că 1,2% din populaţia lumii suferă de epilepsie, iar o treime dintre aceste persoane nu răspund la tratament. După cum spuneam, există peste 25 de medicamente destinate tratamentului.

De multe ori, raţiunea din spatele alegerii unuia sau altuia se bazează pe experienţa și intuiţia clinică a medicului, care pot să nu funcţioneze pentru orice pacient, indiferent de intenţia specialistului.

Deci medicaţia poate fi inadecvată în unele cazuri și se poate asocia cu un întreg arsenal de reacţii adverse. Chirurgia poate fi o opţiune terapeutică pentru o parte dintre pacienţi, însă aceștia reprezintă o minoritate și de multe ori refuză intervenţia.

În prezent are loc o revoluţie în rândul neurochirurgilor și neurologilor. Pentru pacienţii fără niciun beneficiu terapeutic, metodele non-medicamentoase precum neurostimularea pot însemna o diferenţă majoră. Deși cel mai impresionant exemplu al beneficiilor neurostimulării este întâlnit în Parkinson, metoda își are locul și în epilepsie.

Pe scurt, neurostimularea implică utilizarea unor curenţi electrici pentru a modula activitatea sistemului nervos, cu ajutorul unor electrozi plasaţi extern, în cazul tehnicilor non-invazive, sau implantaţi în sistemul nervos prin metode chirurgicale, în cazul tehnicilor invazive. În prezent, există câteva tipuri în curs de cercetare sau folosite ca alternativă la tratamentul antiepileptic.

Screenshot 2021-02-11 190913

Primul tip recunoscut a fost stimularea nervului vag, care presupunea implantarea unui electrod în jurul nervului vag stâng, în regiunea cervicală, conectat mai departe la un mic generator de pulsuri implantat sub claviculă, alimentat cu o baterie.

Nervul vag face parte din sistemul nervos parasimpatic, ale cărui ramuri au o distribuţie foarte bogată în organism, inclusiv la nivel cerebral. Pentru mulţi pacienţi, acest dispozitiv a redus frecvenţa crizelor epileptice, reprezentând o soluţie salvatoare.

Mai apoi, a apărut stimularea cerebrală profundă (DBS), o metodă invazivă prin care electrozi sunt implantaţi în zone specifice din creier, pentru a modifica generarea sau răspândirea descărcărilor electrice din timpul unei crize epileptice.

Din dorinţa de a obţine rezultate la fel de bune, dar cu plata unui preţ mai mic, au fost propuse tehnici minim-invazive sau non-invazive, astfel că în prezent există stimularea vagală transcutanată, stimularea magnetică transcraniană, stimularea nervului trigemen și stimularea transcraniană cu curent direct. Studiile clinice au demonstrat siguranţa lor ca alternativă de tratament, însă dovezile eficacităţii sunt încă neconcludente.

Tehnologie pentru monitorizare EEG continuă

Brain Scientific, o companie de software și dispozitive medicale care își îndreaptă atenţia asupra afecţiunilor neurologice, anunţa la începutul anului că a început dezvoltarea Brain-E-Tattoo, un dispozitiv cu o tehnică de implantare temporară, minim invazivă, constând dintr-un electrod de grafen situat subcutanat, asociat cu un micro-EEG.

Se așteaptă ca dispozitivul propus să permită monitorizarea pe termen lung și colectarea neîntreruptă de date de la pacienţii cu tulburări neurologice, printre aceștia figurând și cei cu epilepsie. Boris Goldstein, președintele companiei, a declarat public că dimensiunea dispozitivului actual poate fi comparată cu cea a unei ștampile.

ecg epilepsie

Dimensiunile reduse permit sistemului respectiv să fie purtat în mod continuu și să măsoare activitatea cerebrală permanent, în timpul activităţilor normale ale persoanei, ceea ce îl face extrem de util.

Viitorul diagnosticului și al monitorizării EEG pare să fie centrat în jurul abilităţii de a colecta date precise prin măsurători neinvazive ale creierului. Prin utilizarea grafenului, denumit totodată „materialul-minune al secolului XXI”, Brain Scientific crede că dimensiunea electrozilor poate fi mai subţire decât cea a unui fir de păr uman și astfel, monitorizarea activităţii cerebrale va fi însoţită de o distragere nesemnificativă de la viaţa de zi cu zi.

Etichete: ziua internationala a epilepsiei epilepsie tratament epilepsie neurostimulare medicamente epilepsie Carbamazepină canabis medicament antiepileptic

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.