Marcată anual la 17 aprilie, începând din 1989, Ziua Mondială a Hemofiliei este o ocazie de a trece în revistă câteva dintre progresele realizate în tratamentul acestei boli în ultimii ani. Sunt progrese deloc neglijabile, care ilustrează interesul acordat domeniului de comunitatea știinţifico-medicală, constituind și un exemplu de succes al medicinei translaţionale.

Scopul celebrării Zilei Mondiale a Hemofiliei este acela de a releva importanţa acţiunilor concertate și coordonate pentru o mai bună îngrijire a pacienţilor cu hemofilie și cu alte boli hemoragice ereditare precum și de a atrage atenţia asupra problemelor de actualitate cu care se confruntă comunitatea acestor pacienţi și a celor implicaţi în îngrijirea lor.

Deviza din acest an este „Adaptare la schimbare: sprijinirea îngrijirii într-o nouă lume”, și se referă la preocupările privind hemofilia în ansamblul ei în condiţiile create de pandemia de COVID-19.

Viaţa Medicală a tratat pe larg subiectul hemofiliei sub variatele lui aspecte în numerele sale 16-19 din 20.04–11.05.2018. Deși aparţine bolilor rare, ca toate bolile hemoragice ereditare, de altfel, hemofilia ocupă un loc aparte în patologia generală.

Este cea mai frecventă boală hemoragică ereditară și prezintă atât riscul ridicat al unor hemoragii fatale, cât și pe cel al afectării timpurii și, pe termen lung, afectează calitatea vieţii, în principal prin artropatia hemofilică și atrofiile musculare, rezonanţa ei având și un puternic impact emoţional.

Evoluţia tratamentului

De la iniţierea sa în urmă cu cca. 60 de ani, tratamentul hemofiliei s-a bazat pe aport substitutiv al factorilor de coagulare VIII și IX, sub diverse forme de prezentare, din ce în ce mai performante și mai sigure pentru pacient, acesta fiind principiul de bază al tratamentului sau prevenirii manifestărilor hemoragice și în prezent.

Se fac în continuare eforturi pentru îmbunătăţirea calităţii produselor ce conţin concentrate de factor VIII și IX, fapt concretizat într-o multitudine de astfel de medicamente apărute sau aflate în stadiu investigaţional în ultimii ani. Beneficiile oferite de acestea constau în eficacitate hemostatică crescută, imunogenitate mai redusă, interval mai mare între administrări, posibilitatea administrării subcutanate sau chiar orale.

Pe de altă parte însă, asistăm la elaborarea unor terapii noi, aprobate pentru folosirea în practica curentă sau aflate într-un stadiu avansat de validare clinică, care nu au la bază aportul de factori de coagulare („terapii non-factor”).

Este vorba despre medicamente care fie refac cascada coagulării, înlocuind necesitatea prezenţei și intervenţiei factorului VIII, substituindu-se acestuia, fie reușesc să echilibreze sistemul de coagulare, în hemofilie înclinat spre sângerare, prin scăderea activităţii anticoagulante existente în mod normal în plasmă.

În cazul celor din urmă, este indusă o creștere a activităţii coagulante independentă de nivelul plasmatic al factorilor de coagulare VIII și IX (scăzut în hemofilie). Acest lucru se realizează prin reducerea terapeutică a nivelului unor inhibitori ai factorilor care asigură activitatea anticoagulantă.

Produse care au schimbat paradigma terapiei medicamentoase
Emicizumab (Hemlibra) face parte din prima categorie. Este un anticorp monoclonal bispecific care se leagă de factorii IXa și X, realizând o punte între aceștia, pe modelul celei realizate de factorul VIII în timpul hemostazei naturale.

Având o structură diferită de cea a factorului VIII, emicizumab nu stimulează formarea de anticorpi (inhibitori) împotriva acestuia, de unde și aprobarea pentru prevenirea sângerărilor în hemofilia A cu inhibitori, în 2018, de către Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA), pe baza constatării în trialuri a reducerii cu până la 99% a frecvenţei evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienţi.

Prezintă avantajul injectării subcutanate (este permisă auto­administrarea), pe cel al administrării spaţiate (săptămânal) și nu necesită monitorizare de laborator pe parcursul tratamentului. Toleranţa este foarte bună, riscul unor manifestări de microangiopatie trombotică fiind foarte redus dacă se iau măsurile de prevenţie recomandate.

Emicizumab poate fi o alternativă practică pentru tratamentul atât de costisitor și greu tolerat de eradicare a inhibitorilor prin inducerea toleranţei imune, însă rămâne de elucidat dacă reprezintă o soluţie aplicabilă pentru toţi pacienţii, extinderea utilizării sale ca tratament profilactic al sângerărilor la pacienţii cu hemofilia A fără inhibitori fiind în curs de validare prin trialuri clinice.

De menţionat că tratamentul cu emicizumab este doar profilactic, prin prevenirea sângerărilor, el asigurând de regulă un nivel de factor >1% și transformând astfel formele severe în forme moderate ale bolii. El nu poate fi folosit și ca tratament „on demand”, adică pentru oprirea unui eveniment hemoragic, care presupune realizarea unor niveluri ridicate de factor VIII pentru hemostază.

Evenimentele hemoragice (chirurgicale, traumatice etc.) ce survin în cursul terapiei cu emicizumab la un pacient hemofilic cu inhibitori trebuie tratate cu factori de coagulare de „ocolire”, precum FEIBA sau FVIIr.
Fitusiran aparţine celei de-a doua categorii, acţionând prin inhibarea antitrombinei naturale, care inactivează factorul Xa și trombina.

Ameliorează generarea trombinei și prin aceasta refacerea hemostazei la pacienţii cu hemofilie atât A, cât și B, cu sau fără inhibitori. Constă în molecule scurte de ARN de interferenţă (ARNi) sintetic, care inactivează genele din hepatocite codificatoare ale sintezei de antitrombină III, reducând nivelul plasmatic al acesteia cu 80%.

Este indicat numai pentru tratamentul preventiv al sângerărilor, în administrare subcutanată, o singură dată pe lună. Fitusiran este un medicament promiţător aflat în stadiul investigaţional în trialuri de fază III.
Concizumab aparţine tot celei de-a doua categorii și constă într-un anticorp monoclonal cu specificitate pentru inhibitorul factorului tisular (IFT) al coagulării (calea extrinsecă).

IFT împiedică legarea și blocarea factorului Xa și, secundar, activarea complexului factor tisular-FVII, a cărui activitate este dependentă de FXa. Când activitatea inhibitorie a IFT este scăzută (cum se întâmplă sub acţiunea blocantă a Concizumab), există în circulaţie suficient de mult factor Xa pentru generarea trombinei și realizarea hemostazei.

Concizumab a fost produs în scopul prevenirii sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A și B cu sau fără inhibitori, indiferent de gradul de severitate a bolii și de nivelul plasmatic al inhibitorilor, în administrare subcutanată, o dată pe zi, și se află în stadiu investigaţional în trial de faza III.

Tot din această categorie, a produșilor care acţionează prin reechilibrarea hemostazei în hemofilie, fac parte inhibitori ai altor proteine din plasmă cu acţiune anticoagulantă.

Este cazul SerpinPC, aflat în stadiu de trial clinic, un analog sintetic al unei mutante a proteinei naturale septrina/a1-antitripsina, care este un puternic inhibitor al anticoagulantului natural proteina C activată (PCA). Alte două medicamente se află în stadiu preclinic de cercetare. O prezentare schematică a mecanismului de acţiune a medicamentelor antihemofilice de tip non-substitutiv („non-factor”) este realizată în Fig. 1.

Terapia genică, în studii avansate

Hemofilia este considerată un candidat ideal pentru terapia genică, deoarece are drept cauză o singură anomalie genetică. Totuși, cu toate progresele înregistrate, nu este încă aprobată utilizarea acestei proceduri în practica curentă, dar o serie de trialuri se află în stadii avansate.

Recent au fost publicate rezultatele de etapă la trei ani ale unui trial cu 15 pacienţi cu hemofilie A forma severă, care au primit o singură doză din produsul de editare genică AAV5-hFVIII-SQ (valoctocogene roxaparvovec). Acesta conţine un adenovirus, un fragment din gena factorului VIII, împreună cu un promoter pentru fixarea acesteia la nivelul ficatului.

Administrarea sa nu a produs efecte adverse, cu excepţia unui sindrom hepatocitolitic moderat și tranzitoriu. Cu tot entuziasmul și optimismul care însoţesc aceste eforturi de cercetare, există încă numeroase obstacole, în afara costului, ce trebuie depășite pentru o aplicabilitate la un număr mare de pacienţi, îndeosebi la cei pediatrici.

Înmulţirea cunoștinţelor de bază și a opţiunilor terapeutice deschide calea spre aplicarea în hemofilie a conceptelor de hematologie de precizie și personalizată.