Dr. Gabriel Tatu-Chițoiu este medic primar cardiolog la Spitalul Clinic de Urgență
București și președintele Societății Române de Cardiologie.
Emboliile secundare fibrilației atriale, tromboza venoasă
profundă și embolia pulmonară sunt accidente tromboembolice cu care ne întâlnim
aproape zilnic în practică. Introducerea terapiei anticoagulante în aceste
situații – heparina nefracționată (ulterior, heparinele cu greutate moleculară
mică) și anticoagulantele orale antivitamină K (AVK) – a ameliorat net
prognosticul și evoluția pacienților, motiv pentru care anticoagulantele au
devenit o componentă esențială a ghidurilor de practică medicală din Europa și
de peste Ocean.
Utilizarea lor în practica de fiecare zi le-a scos însă în
evidență și limite majore, în special pentru AVK: efectul anticoagulant
imprevizibil, incapacitatea de a menține constant o anticoagulare eficientă,
fapt care contribuie, pe de o parte, la menținerea unui risc de accident
embolic și, pe de altă parte, la „dependența“ pacientului de un laborator de
hematologie, dată fiind necesitatea modificării frecvente a dozelor în funcție
de valorile INR. Aceste limite au motivat puternic eforturile de dezvoltare de
noi anticoagulante orale (NOAC), cel puțin la fel de eficiente în comparație cu
AVK, dar cu răspuns anticoagulant previzibil, fapt care exclude „dependența“ de
determinarea „obsesivă“ a valorilor INR. Aceste eforturi au condus la apariția
a două clase noi de NOAC: substanțe cu acțiune directă de inhibiție a
activității trombinei („gatranii“, cu dabigatran ca prim reprezentant al
clasei), respectiv substanțe inhibitoare direct asupra factorului X activat
(„xabanii“, cu apixaban, rivaroxaban și edoxaban ca reprezentanți de clasă
aprobați până în prezent pentru practica medicală).
Avem, prin urmare, mai multe opțiuni de tratament anticoagulant
oral, cu medicamente al căror efect se instalează rapid, este independent de
cantitatea de vitamină K existentă în corp și în dietă, nu necesită
monitorizarea coagulării, fapt care permite utilizarea de doze fixe. Experiența
acumulată în studiile care au testat NOAC este sintetizată, la acest moment, în
ghidurile dedicate de fibrilație atrială, embolie pulmonară și tromboză venoasă
profundă.
NOAC
la pacienții cu fibrilație atrială
La acest moment,
sistematizarea modului de administrare a anticoagulantelor la pacienții cu
fibrilație atrială poate fi urmărită în Ghidul Societății Europene de
Cardiologie (ESC), publicat în 2012, și în ghidul comun al Colegiului American
de Cardiologie (ACC), al Asociației Americane a Inimii (AHA) și al Societății
Americane de Aritmologie (HRS). Ambele ghiduri recomandă utilizarea
anticoagulantelor în funcție, pe de o parte, de riscul emboligen al pacientului
(evaluat pe baza scorului CHA2DS2-VASc) și, pe de altă
parte, de riscul hemoragic (evaluat prin scorul HAS-BLED). De la bun început,
se face diferența între pacienții cu fibrilație atrială considerată ca fiind
complicația unei valvulopatii cardiace reumatismale sau la pacienții purtători
de proteze valvulare și fibrilația atrială non-valvulară. Pacienții cu
fibrilație atrială valvulară au indicație de anticoagulare strict pentru AVK.
Pentru pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară sunt precizate următoarele
situații:
– Pacienții cu vârsta sub 65 de ani sau pacienții cu fibrilație
atrială manifestată ca un episod izolat nu au indicație de anticoagulare;
– Pacienții cu vârsta peste 65 de ani cu scor CHA2DS2-VASc
zero nu au indicație de anticoagulare;
– Pentru pacienții cu scor CHA2DS2-VASc
începând cu 1 există indicația de anticoagulare, medicii având posibilitatea de
a alege între AVK și NOAC. În situația în care se optează pentru AVK,
administrarea acestor medicamente trebuie făcută sub controlul strict al
coagulării sanguine (concret, cu administrarea unor doze care să permită
menținerea valorilor INR între 2 și 3). Având în vedere răspunsul anticoagulant
imprevizibil la administrarea de AVK, evaluarea INR trebuie făcută frecvent,
recomandabil la fiecare 10–14 zile.
Date fiind limitele menționate mai sus pentru AVK, ghidurile
recomandă NOAC ca opțiune de preferat în raport cu AVK.
Doza recomandată pentru dabigatran este de 150 mg de două
ori pe zi. Doza trebuie redusă la 110 mg/zi la pacienții cu vârste de peste 80
de ani, la pacienții tratați cu verapamil, la pacienții cu scor HAS-BLED ≥ 3 și
la pacienții cu un clearance de creatinină (ClCr) între 30 și 49 ml/min. Ghidul
american menționează că o doză de 75 mg administrată de două ori pe zi ar putea
fi indicată la pacienții cu ClCr de 15–30 ml/min.
Pentru rivaroxaban, doza recomandată de cele două ghiduri
este de20 mg/zi, cu reducerea ei la 15 mg/zi la pacienții cu scor HAS-BLED ≥ 3
și la pacienții cu ClCr între 30 și 49 ml/min. Conform ghidului american, doza
de 15 mg/zi ar putea fi folosită și la pacienții cu ClCr între 15 și 30 ml/min.
Important de reținut, sub un ClCr de 15 ml/min, toate NOAC sunt contraindicate,
singurele anticoagulante recomandate fiind AVK.
Pentru apixaban, care a primit mai recent aprobarea
pentru a fi folosit în practica zilnică, doza recomandată este de 5 mg sau de
2,5 mg de două ori pe zi la pacienții al căror ClCr este mai mare de 30 ml/min.
NOAC la pacienții cu embolie pulmonară
Cel mai recent ghid dedicat diagnosticului și tratamentului
pacienților cu embolie pulmonară (EP) este cel publicat de ESC în 2014.
Recomandările de tratament sunt sistematizate în funcție de două criterii: faza
de evoluție a bolii și gradul de risc vital al pacientului.
În faza acută (0–7 zile de la debut), pacienții cu risc vital
crescut (respectiv cei aflați în șoc cardiogen sau în hipotensiune arterială)
trebuie tratați imediat cu heparină nefracționată, în paralel cu eforturile de
dezobstrucție a arterelor pulmonare (tromboliză, embolectomie chirurgicală sau
intervențională). La pacienții cu embolie pulmonară cu risc intermediar sau
redus (pacienți fără semne de șoc sau hipotensiune), se recomandă inițierea
tratamentului anticoagulant cât mai aproape de debutul bolii. Anticoagulantele
preferate sunt, la acești pacienți, heparinele cu greutate moleculară mică sau
fondaparinux. În paralel cu acestea, ghidul recomandă introducerea de AVK, tot
de la debutul bolii (și nu după câteva zile, cum erau recomandările
precedente), cu titrarea dozelor în vederea obținerii unui INR între 2 și 3.
NOAC sunt considerate drept o alternativă a acestei combinații, respectiv:
– rivaroxaban în doză de 15 mg de două ori pe zi timp de
trei săptămâni, după care doza recomandată este de 20 mg/zi;
– apixaban 10 mg de două ori pe zi pentru șapte zile,
apoi 5 mg de două ori pe zi.
Pentru dabigatran, indicația este de a fi administrat
după depășirea fazei acute (faza în care s-a utilizat anticoagularea
parenterală). Doza recomandată este de 150 mg de două ori pe zi sau de 110 mg
de două ori pe zi la pacienții cu vârste mai mari de 80 de ani și la cei aflați
în tratament cu verapamil. O alternativă la dabigatran este, tot după faza
acută, edoxaban.
Necesitatea monitorizării funcției renale este subliniată și la
acești pacienți, NOAC fiind contraindicate în situația deteriorării severe a
acesteia (la fel ca la pacienții cu fibrilație atrială).
Durata de administrare a anticoagulantelor orale este variabilă,
în funcție de condiția clinică ce a condus la EP. Astfel, pentru pacienții cu
EP „provocată“ în contextul unei afecțiuni reversibile (de exemplu, după o
intervenție chirurgicală), anticoagularea este recomandată pentru o perioadă de
trei luni. În schimb, la pacienții cu EP neprovocată, anticoagularea orală este
recomandată pentru o perioadă de cel puțin trei luni, cu extinderea ei dincolo
de acest interval la pacienții cu un prim episod de EP neprovocată și cu risc
redus de hemoragie și la pacienții cu un al doilea episod de EP neprovocată.
NOAC sunt recomandate ca alternativă la AVK la acești pacienți, astfel:
– rivaroxaban 20 mg/zi sau
– dabigatran 150 mg de două ori pe zi sau 110 mg de două
ori pe zi la pacienții cu vârsta mai mare de 80 de ani și la cei aflați în
tratament cu verapamil sau
– apixaban 2,5 mg de două ori pe zi.
Pentru pacienții cu deteriorare severă a funcției renale, AVK
rămân singura soluție.
NOAC
la pacienții cu tromboză venoasă profundă
Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă (TVP), ghidul cel
mai recent publicat este cel al American College of Chest Physicians (ACCP) din
2012.
La acești pacienți, terapia anticoagulantă trebuie inițiată cu
anticoagulante parenterale (în ordinea preferinței: heparine cu greutate
moleculară mică, fondaparinux și heparină nefracționată). Pentru heparinele cu
greutate moleculară mică se recomandă administrarea unei singure doze pe zi.
Concomitent cu anticoagularea parenterală trebuie inițiată anticoagularea orală
cu AVK chiar din prima zi de la internare, cu aceleași recomandări de
determinare frecventă a INR și cu menținerea acestuia la valori între 2 și 3.
Ambele tipuri de anticoagulante sunt recomandate pentru a fi utilizate pentru
minimum cinci zile și până la atingerea unui INR de peste 2 pentru cel puțin 24
de ore.
„Deși datele acumulate până în prezent indică, pentru NOAC, un risc
hemoragic comparabil cu cel al AVK, lipsa unui antidot specific este o limită
care trebuie luată în considerare, cum, la fel, trebuie avută în vedere
testarea periodică a funcției renale la acești pacienți. Cu aceste limite bine
conștientizate de practicieni, NOAC pot fi considerate o nouă revoluție în
terapia antitrombotică, comparabilă cu cea indusă de noile antiagregante
plachetare. “
Deși publicat în 2012, ghidul ACCP menționa încă de atunci
dabigatran și rivaroxaban drept alternative la asocierea anticoagulantă de mai
sus. Între timp, și apixaban a fost aprobat pentru tratamentul pacienților cu
TVP. Datele acumulate până în prezent indică însă faptul că doar rivaroxaban și
apixaban pot fi folosite ca monoterapie în locul combinației anticoagulante
parenterale – AVK, în timp ce dabigatran și edoxaban pot fi utilizate numai
după ce pacientul a fost tratat cu combinația anticoagulantă menționată pentru
o perioadă de minimum cinci zile. Dozele de administrare pentru NOAC sunt cele
menționate la tratamentul pacienților cu embolie pulmonară.
De reținut că NOAC trebuie utilizate numai la pacienții cu funcție
renală conservată sau moderat redusă (a se vedea paragraful dedicat
anticoagulantelor la pacienții cu fibrilație atrială).
Durata tratamentului anticoagulant (de preferat cu
anticoagulante orale – fie AVK, fie NOAC) trebuie să fie de minimum trei luni
la toți pacienții cu TVP. Anticoagularea orală este recomandată a se administra
pentru o perioadă mai lungă de trei luni la pacienții cu TVP cu localizare
proximală la nivelul membrelor inferioare, care nu a fost provocată de un
eveniment specific (intervenție chirurgicală) și la care riscul hemoragic este
evaluat ca redus sau moderat. Dacă TVP neprovocată a fost distală, atunci
durata recomandată a anticoagulării este de trei luni. Dacă pacientul se află
la un al doilea episod de TVP neprovocată, durata anticoagulării este
recomandată, respectiv sugerată, ca fiind mai mare de trei luni la pacienții cu
risc hemoragic redus și, respectiv, cu risc hemoragic moderat. Pentru pacienții
cu risc hemoragic mare, durata recomandată a anticoagulării este de trei luni.
O situație particulară o reprezintă pacienții cu TVP asociată
cancerului. La aceștia se recomandă extinderea anticoagulării pe perioade care
depășesc trei luni (practic, perioade nedefinite). Heparinele cu greutate
moleculară mică sunt considerate ca fiind de elecție la acești pacienți, în
raport cu AVK sau cu dabigatran sau rivaroxaban.
Limitele
noilor anticoagulante orale
Deși riscul hemoragic al NOAC este comparabil cu sau chiar mai
redus decât cel al AVK, totuși, acesta nu este de neglijat. Acest risc trebuie
avut în vedere în contextul absenței unor teste de laborator care să cuantifice
activitatea anticoagulantă a NOAC și în contextul absenței unui antidot pentru
aceste substanțe. Imposibilitatea administrării NOAC la pacienții cu disfuncție
renală severă este o limită importantă pentru NOAC. Prețul (încă) mare al NOAC,
comparativ cu cel al AVK sau al heparinelor cu greutate mică, este o realitate
care limitează accesul la NOAC al unui segment mare de pacienți.
Concluzii
Prin anticoagulare eficientă, constantă și previzibilă, NOAC
s-au dovedit soluția de ales în inițierea și continuarea pe termen lung a
terapiei anticoagulante la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară.
Pentru pacienții cu EP și TVP, rivaroxaban și apixaban sunt considerate în
prezent alternative preferabile de inițiere a tratamentului anticoagulant în
monoterapie, în timp ce dabigatran și edoxaban pot fi introduse în terapie ca
alternative la AVK, dar după inițierea anticoagulării cu asocierea dintre
anticoagulantele orale și AVK. Pentru tratamentul anticoagulant de durată, NOAC
sunt de preferat AVK sau heparinelor cu greutate moleculară mică la pacienții
cu EP sau/și TVP. Deși datele acumulate până în prezent indică, pentru NOAC, un
risc hemoragic comparabil cu cel al AVK, lipsa unui antidot specific este o
limită care trebuie luată în considerare, cum, la fel, trebuie avută în vedere
testarea periodică a funcției renale la acești pacienți. Cu aceste limite bine
conștientizate de practicieni, NOAC pot fi considerate o nouă revoluție în
terapia antitrombotică, comparabilă cu cea indusă de noile antiagregante
plachetare.