|
 Prof. dr. Dafin Mureșanuconduce Departamentul de Neuroștiințe al UMF „Iuliu
Hațieganu“ Cluj-Napoca, este președintele Societății de Neurologie din România
și al Societății pentru Studiul Neuroprotecției și Neuroplasticității și
coordonează Institutul RoNeuro – Centrul de Cercetare și Diagnostic al Bolilor
Neurologice.
 Prof. dr. Ovidiu
Băjenaru conduce Clinica de Neurologie din Spitalul
Universitar de Urgență București și Departamentul de Neurologie,
Neurochirurgie, Psihiatrie, Psihiatria Copilului și Adolescentului din cadrul
UMF „Carol Davila“ și este președinte de onoare al Societății de Neurologie din
România. |
Anticoagulantele reprezintă tratamentul de elecție în boala
trombembolică, cele mai cunoscute manifestări ale acesteia fiind tromboza
venoasă profundă, accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic și embolia
pulmonară.
Hemostaza fiziologică implică activarea trombocitelor, activarea
factorilor coagulării cu generarea fibrinei, inhibiția factorilor procoagulanți
pentru a preveni extinderea în exces a cheagului și fibrinoliza cheagului pe
măsură ce suprafața endotelială se reface. Aceste patru domenii funcționale,
interdependente – coagularea, anticoagularea, fibrinoliza și antifibrinoliza –
sunt controlate la om de cinci proteaze (factorii coagulării VII, IX, X,
protrombina și proteina C), care acționează împreună cu alți cinci cofactori
(factorul tisular, factorii V, VIII, trombomodulina și proteina S) pentru a
controla generarea fibrinei.
Eficacitatea și profilul de siguranță ale anticoagulantelor sunt
diferite, iar administrarea lor trebuie individualizată în primul rând în
funcție de patologie. Există și alte particularități care trebuie luate în
considerare în alegerea anticoagulantului, cum ar fi monitorizarea, dozajul și,
nu în ultimul rând, costul lor.
În ceea ce urmează vom trece în revistă principalele
caracteristici farmacodinamice și farmacocinetice ale anticoagulantelor, precum
și particularitățile clinice.
Antivitaminele K
Antivitaminele K (AVK) – warfarină, acenocumarol, phenprocoumon
– previn sinteza hepatică a factorilor coagulării II, VII, IX și X prin
inhibarea gama-carboxilării dependente de vitamina K a moleculelor de acid
glutamic din componența acestor factori. AVK au o gamă largă de interacțiuni
alimentare și medicamentoase și o mare variabilitate interindividuală,
impredictibilă, în ceea ce privește metabolismul lor. Din aceste motive, ele
necesită monitorizarea frecventă a efectului anticoagulant și ajustarea
periodică a dozelor (1). Alt dezavantaj derivă din faptul că intră în acțiune
târziu, în cazul unui eveniment trombotic acut, fiind nevoie de cuplarea lor cu
tratamentul cu heparină nefracționată sau cu greutate moleculară mică, cu
efecte adverse și costuri importante.
Monitorizarea tratamentului cu AVK se face prin măsurarea
timpului de protrombină și prin testarea periodică a INR (international
normalized ratio), care, la pacienții cu fibrilație atrială (FA), trebuie
să aibă valori cuprinse între 2 și 3. În condițiile păstrării INR în intervalul
terapeutic, warfarina reduce riscul de AVC cu 65%, dar riscul rezidual este
estimat la 1,4–1,9% pe an (2).
Warfarina este unul dintre medicamentele cu cele mai multe
efecte adverse care necesită spitalizare (3). Dintre toate tipurile de
hemoragii asociate cu tratamentul cu AVK, hemoragia intracraniană este cea mai
semnificativă, fiind o cauză importantă de deces și dizabilitate. Riscul de
hemoragie crește dacă INR este mai mare de 3, monitorizarea INR reprezentând un
instrument util în reducerea riscului de tromboembolism, hemoragii și deces
(4).
Limitele acestor preparate în ceea ce privește eficiența,
siguranța și calitatea vieții au determinat dezvoltarea unor noi anticoagulante
cu acțiune limitată asupra unui singur factor.
Noile anticoagulante orale
Noile anticoagulante orale (NOAC) sunt medicamente care inhibă
selectiv unul dintre factorii coagulării, fie trombina, fie factorul X activat.
Dintre acestea, dabigatranul, rivaroxabanul, apixabanul și edoxabanul au intrat
deja în practica clinică din multe țări. Principalele lor avantaje sunt timpul
scurt de intrare în acțiune, lipsa variației răspunsului intra- și
interindividual și lipsa necesității monitorizării efectului coagulant.
Eficiența și profilul de siguranță ale noilor anticoagulante au
fost stabilite în studii clinice randomizate versus warfarină. O meta-analiză
recentă, în care au fost incluși 29.272 de pacienți tratați cu warfarină și
42.411 pacienți tratați cu NOAC, a arătat că tratamentul cu NOAC scade
semnificativ riscul cu AVC sau embolism sistemic comparativ cu warfarina (RR
0,81; 95% CI 0,73–0,91; p < 0,001). De asemenea, rata mortalității de orice
cauză a fost semnificativ redusă în grupul cu NOAC comparativ cu warfarina (RR
0,90; 95% CI 0,85–0,95; p < 0,001), la fel și rata hemoragiilor
intracraniene (RR 0,48; 95% CI 0,38–0,64; p < 0,001). În schimb, rata
hemoragiilor gastrointestinale a fost semnificativ mai mare în grupul cu NOAC
(RR 1,25; 95% CI 1,01–1,55; p 0,04) (5, 6).
Dabigatran
Prin inhibarea directă a trombinei (factorul IIa), acest
preparat împiedică transformarea fibrinogenului în fibrină și inhibă activarea
factorilor V, VIII, XI și XIII ai coagulării. Spre deosebire de heparină,
inhibitorii direcți ai trombinei sunt capabili să inhibe ambele forme ale
trombinei, atât pe cea liberă, cât și pe cea de la nivelul cheagului (7, 8).
Eficiența și siguranța produsului au fost dovedite în multiple
studii clinice, fiind aprobat pentru profilaxia și tratamentul
trombembolismului venos, precum și pentru profilaxia AVC la pacienții cu FA
non-valvulară cu scor CHA2DS-VASc ≥ 2. La pacienții cu scor CHA2DS-VASc
1 trebuie luat în considerare, pe baza evaluării riscului de complicații
hemoragice și a preferinței pacientului (cu excepția femeilor sub 65 de ani cu
FA izolată, unde nu se recomandă) (9).
Studiul clinic RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term
Anticoagulation Therapy), în care au fost incluși 18.113 pacienți cu FA
non-valvulară, a arătat că dabigatran în doză de 2 x 150 mg/zi este superior
warfarinei în prevenția AVC și a accidentelor tromboembolice sistemice (RR
0,66; 95% CI 0,53–0,82; p < 0,001) cu risc de sângerare majoră similar
warfarinei (p 0,31). Doza de 2 x 110 mg/zi are aceeași eficiență ca warfarina
în prevenția AVC și a evenimentelor tromboembolice sistemice (RR 0,91; 95% CI:
0,74–1,11; p < 0,001), dar cu risc mai mic de hemoragii majore (p 0,003)
(10).
Se administrează oral sub formă inactivă (dabigatran etexilat),
care este rapid metabolizată hepatic și transformată în forma activă.
Mecanismul de acțiune și caracteristicile farmocodinamice și farmacocinetice
cele mai importante sunt prezentate în tabelul 1. Deși se metabolizează
hepatic, studiile clinice au arătat că metabolizarea acestui medicament nu este
influențată de afecțiunile hepatice moderate (11). Dabigatran nu inhibă
citocromul P450, motiv pentru care interacțiunea cu alte medicamente este
foarte scăzută, totuși, fiind un substrat pentru transportorul de eflux al
glicoproteinei P (gp-P), doza de dabigatran trebuie scăzută când se
administrează concomitent inhibitori ai gp-P. Alte medicamente care pot crește
efectul preparatului sunt inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei și
inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei și norepinefrinei. În schimb,
medicamentele care stimulează gp-P reduc efectul anticoagulant al preparatului
(9).
Ca urmare a eliminării preponderent renale, creșterea
concentrației plasmatice și a expunerii la dabigatran pot apărea la pacienții
cu insuficiență renală moderată (ClCr 30–50 ml/min), în aceste cazuri fiind
necesară reevaluarea oportunității utilizării acestuia, iar dacă totuși se
continuă administrarea, atunci este necesară scăderea dozelor la 150–220 mg/zi
sau prelungirea intervalului dintre administrări (12, 13). Deși preparatul
poate fi eliminat parțial prin hemodializă, este contraindicat la pacienții cu
insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/ min). De asemenea,
există date clinice care sugerează că doza trebuie redusă în cazul persoanelor
cu vârsta peste 75 de ani sau cu greutate corporală mică (sub 50 kg) (14).
Dispepsia, cel mai frecvent efect advers al medicamentului
raportat în studiile clinice (12–33%), limitează folosirea acestuia în doza de
2 x 150 mg; la pacienții cu afecțiuni gastrice este recomandată scăderea dozei
la 2 x 75 mg sau 2 x 110 mg/zi (15).
Rivaroxaban
Rivaroxabanul este un inhibitor direct al factorului X activat.
Factorul Xa se află la convergența căii intrinseci cu calea extrinsecă a
coagulării, inhibiția lui determinând reducerea generării trombinei. O singură
moleculă de factor Xa împiedică transformarea a o mie de molecule de
protrombină în trombină (16). Factorul Xa este activ atât în formă liberă, cât
și la nivelul cheagului. Principale caracteristici farmacodinamice și
farmacocinetice ale preparatului sunt prezentate în tabelul 1.
Rivaroxabanul este aprobat pentru profilaxia și tratamentul
tromboembolismului venos, precum și pentru profilaxia AVC ischemic la pacienții
cu FA non-valvulară cu scor CHA2DS-VASc ≥ 2. La pacienții cu scor CHA2DS-VASc
1 trebuie luat în considerare, pe baza evaluării riscului de complicații
hemoragice și a preferinței pacientului (cu excepția femeilor sub 65 de ani cu
fibrilație atrială izolată, unde nu se recomandă) (17).
În studiul clinic randomizat ROCKET-AF (Rivaroxaban-Once-daily,
oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for
prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), 14.000 de
pacienți cu FA non-valvulară și antecedente de AVC, AIT sau embolism sistemic au
fost randomizați fie pe rivaroxaban, fie pe warfarină. Rezultatele au arătat că
rivaroxaban este non-inferior warfarinei în prevenția AVC și a embolismului
sistemic, dar evoluția clinică a hemoragiilor majore survenite a fost mai bună
în grupul tratat cu rivaroxaban versus warfarină (18).
Administrarea de rivaroxaban se face o dată pe zi, în doză fixă,
în funcție de patologie și nu necesită monitorizarea de rutină a timpilor de
coagulare, acestea reprezentând principalele avantaje ale preparatului. Dozele
aprobate pentru FA sunt de 20 mg/zi cu masa de seară dacă ClCr depășește 50
ml/min și 15 mg/zi dacă ClCr este în intervalul 30–50 ml/min. Preparatul nu
trebuie folosit la pacienții cu ClCr sub 5 ml/min, nici la pacienții cu
insuficiență hepatică semnificativă (clasele B sau C Child-Pugh) (19). Doza
trebuie ajustată și în funcție de medicația concomitentă, preparatele care
inhibă simultan citocromul P450-3A4 și gp-P putând crește efectul
rivaroxabanului. Medicamentele care inhibă doar una dintre cele două căi nu
interferă semnificativ cu rivaroxabanul. Medicamentele care stimulează CIT3A4
și/sau gp-P pot scădea efectul preparatului (20).
Similar celorlalte
anticoagulante, rivaroxaban se asociază cu un risc crescut de hemoragie, motiv
pentru care anesteziile peridurale și puncția lombară trebuie evitate la acești
pacienți (21).
Apixaban
La fel ca rivaroxabanul, apixabanul este un inhibitor direct al
factorului Xa, având aceleași indicații clinice și contraindicații ca și
predecesorul. Apixabanul necesită administrarea de două ori, dozele fiind
diferite în funcție de vârstă, greutate și statusul renal al pacientului.
Rezultate favorabile au fost raportate în studiul clinic
AVERROES, în care 5.599 de pacienți cu FA și risc crescut de AVC, dar cu
contraindicații pentru AVK, au fost randomizați fie pe apixaban 2 x 5 mg, fie
pe aspirină 81–324 mg/zi, durata medie de urmărire fiind de 1,1 ani. Acestea au
arătat că apixaban este superior aspirinei în prevenția AVC și a embolismului
pulmonar (95% CI 0,32–0,62; p < 0,001), dar cu risc similar de apariție a
hemoragiilor majore (95% CI 0,74–1,75; p 0,57) (22).
În ceea ce privește comparația cu warfarina, studiul clinic
ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in
Atrial Fibrillation), care a inclus 18.201 pacienți cu FA și cel puțin încă un
factor de risc pentru AVC, a arătat că apixaban este superior warfarinei în
prevenția AVC și a embolismului sistemic (95% CI 0,66–0,95; p < 0,001 pentru
non-inferioritate; p 0,01 pentru superioritate). De asemenea, riscul
hemoragiilor majore este mai mic în cazul administrării apixabanului comparativ
cu warfarina (95% CI 0,60–0,80; p < 0,001) (23).
Pentru prevenția AVC la pacienții cu FA non-valvulară se
folosește doza de 5 mg de două ori pe zi, aceasta fiind scăzută la 2,5 mg de
două ori pe zi în cazul asocierii oricăror două dintre următoarele situații:
vârsta peste 80 de ani, greutate corporală sub 50 kg sau creatinină serică >
1,5 mg/dl (24).
Până acum, apixabanul pare să fie cea mai bună opțiune pentru
pacienții cu boala renală cronică. Comparativ cu warfarina, apixabanul reduce
rata AVC, a morții și a hemoragiilor majore indiferent de funcția renală, acest
efect fiind și mai vizibil în special la pacienții cu ClCr sub 50 ml/min (95%
CI 0,38–0,66, p 0,005) (25). Caracteristicile farmacodinamice și
farmacocinetice cele mai importante ale produsului sunt prezentate în tabelul
1.
Preparatul are aceleași interacțiuni medicamentoase ca restul
inhibitorilor direcți ai factorului Xa, concentrația medicamentului în sânge
poate persista pentru mai mult de o săptămână după sistarea unui inductor
puternic al CIT3A4 și/sau gp-P (23).
Edoxaban
Edoxabanul este ultimul inhibitor direct al factorului Xa aprobat
de FDA pentru prevenția AVC la pacienții cu FA non-valvulară și pentru
profilaxia trombembolismului venos. Studiul clinic ENGAGE AF-TIMI 48
(Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial
Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) a inclus peste 20.000 de
pacienți cu o durată de supraveghere de 2,8 ani și a comparat două doze (30,
respectiv 60 mg) cu warfarina. Rezultatele au arătat că doza de 60 mg/zi are
aceeași eficiență ca warfarina în prevenția AVC și a embolismului sistemic
(97,5% CI 0,63–0,99; p < 0,001), dar o rată mai mare de hemoragii majore
(95% CI 0,71–0,91; p < 0,001). Doza de 30 mg/zi are aceeași eficiență ca
warfarina (97,5% CI 0,87–1,31; p 0,005), dar o rată a hemoragiilor majore mai
redusă (95% CI 0,41–0,55; p < 0,001) (26).
Absorbția nu este afectată de alimentație și medicamentul se
excretă renal. Fiind un substrat al gp-P, are aceleași interacțiuni
medicamentoase cu ale clasei din care face parte.
Ximelagatran
Ximelagatranul, un alt produs cu administrare orală, a fost
retras de pe piață din cauza toxicității sale hepatice și cardiace (16).
Situații clinice particulare
În cazul apariției unui AVC ischemic acut la un pacient aflat în
tratament cu NOAC, lipsa unui test standardizat pentru măsurarea efectului
anticoagulant sau a concentrației plasmatice a NOAC limitează accesul acestor
pacienți la terapia fibrinolitică cu rtPA; în cazul folosirii AVK, tromboliza
intravenoasă se poate efectua dacă INR nu depășește 1,7. Există puține cazuri
raportate în literatură referitoare la asocierea rtPA cu dabigatran,
informațiile oferite fiind insuficiente pentru a formula concluzii viabile. O
concluzie preliminară este aceea că, la pacienții aflați pe dabigatran, cu AVC
ischemic acut cu indicație clară de tratament fibrinolitic, administrarea rtPa
s-ar putea face dacă ultima doză de dabigatran a fost administrată cu cel puțin
12 ore în urmă, funcția renală este bună și valorile timpului de tromboplastină
parțială activat și a timpului de trombină sunt în limite normale (27).
O altă dilemă întâlnită în practica clinică o reprezintă
momentul optim al inițierii NOAC după un AVC ischemic cardioembolic secundar
FA, deoarece tratamentul anticoagulant cu heparină inițiat în primele 48 de ore
crește semnificativ riscul de hemoragie cerebrală simptomatică, fără a reduce riscul
de recurență în faza acută, de mortalitate sau de dizabilitate (28, 29). Este
nevoie de studii clinice randomizate mari pentru a găsi răspunsul la aceste
întrebări.
Nu există studii clinice care să compare direct eficiența și
siguranța între NOAC, motiv pentru care poate fi dificilă alegerea lor în
practica clinică. Indirect, analiza datelor existente sugerează faptul că nu
există nicio diferență semnificativă între doza de 2 x 150 mg de dabigatran și
apixaban, în ceea ce privește prevenția AVC și a embolismului sistemic la
pacienții cu FA non-valvulară, ambele fiind ușor superioare rivaroxabanului în
această privință. Apixabanul pare să aibă mai puține efecte adverse de tipul
hemoragiilor majore comparativ cu 2 x 150 mg dabigatran sau rivaroxaban (30).
În cazul pacienților cu insuficiență renală, se preferă
administrarea de rivaroxaban sau de apixaban, datorită procentului scăzut de
eliminare renală (31).
Pentru pacienții cu antecedente de infarct miocardic (IM), se
preferă rivaroxaban sau apixaban, deoarece studiile clinice au arătat o
tendință ușoară de creștere a riscului de IM cu dabigatran (31). Insuficiența
cardiacă asociată FA nu reprezintă o contraindicație pentru niciun
NOAC (32).
În ceea ce privește sindromul coronarian acut (SCA), există
câteva studii clinice care au vizat eficiența și siguranța asocierii unui NOAC
cu antiagregante, indiferent de existența FA. Asocierea apixabanului cu
aspirină sau cu aspirină și clopidogrel a crescut semnificativ rata
hemoragiilor simptomatice majore, inclusiv intracraniene, fără niciun beneficiu
clinic (33). Rată crescută de hemoragii majore și hemoragii intracraniene s-a
evidențiat și în cazul asocierii rivaroxaban cu antigregante după SCA (34).
Totuși, în cazul unui SCA la pacienții care se aflau pe un NOAC înaintea PCI,
se recomandă continuarea acestuia în asociere cu dubla antiagregare, cu
mențiunea că doza de NOAC trebuie scăzută (dabigatran 2 x 110 mg/zi,
rivaroxaban 15 mg/zi sau apixaban 2 x 2,5 mg/zi). Durata recomandată a triplei
terapii la acești pacienți este cuprinsă între patru săptămâni la cei cu risc
mare de hemoragie (HAS-BLED ≥ 3) și șase luni la cei cu risc moderat sau scăzut
(HAS-BLED 0–2), urmată de dubla asociere (NOAC și clopidogrel 75 mg/zi (35).
Există situații clinice în care administrarea heparinei sau a
antagoniștilor vitaminei K este de preferat în locul NOAC: protezele valvulare
cardiace, insuficiența renală, sarcina, afecțiunile gastrointestinale,
complianța redusă (1, 4, 16, 29).
Avantajele și dezavantajele folosirii diverselor terapii
anticoagulante orale sunt prezentate în tabelul 2.
Concluzie
NOAC reprezintă o alternativă eficientă și sigură a AVK pentru
prevenția AVC și a embolismului sistemic la pacienții cu FA non-vavulară
paroxistică sau permanentă.
