Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Particularități clinice și farmacologice ale anticoagulantelor

Viața Medicală
Prof. dr. Dafin MUREȘANU vineri, 16 octombrie 2015
Viața Medicală
Prof. dr. Ovidiu BĂJENARU vineri, 16 octombrie 2015

Prof. dr. Dafin Mureșanuconduce Departamentul de Neuroștiințe al UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, este președintele Societății de Neurologie din România și al Societății pentru Studiul Neuroprotecției și Neuroplasticității și coordonează Institutul RoNeuro – Centrul de Cercetare și Diagnostic al Bolilor Neurologice.

 

 

 
 
 
 
 
Prof. dr. Ovidiu Băjenaru conduce Clinica de Neurologie din Spitalul Universitar de Urgență București și Departamentul de Neurologie, Neurochirurgie, Psihiatrie, Psihiatria Copilului și Adolescentului din cadrul UMF „Carol Davila“ și este președinte de onoare al Societății de Neurologie din România.

 

 

     Anticoagulantele reprezintă tratamentul de elecție în boala trombembolică, cele mai cunoscute manifestări ale acesteia fiind tromboza venoasă profundă, accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic și embolia pulmonară.
     Hemostaza fiziologică implică activarea trombocitelor, activarea factorilor coagulării cu generarea fibrinei, inhibiția factorilor procoagulanți pentru a preveni extinderea în exces a cheagului și fibrinoliza cheagului pe măsură ce suprafața endotelială se reface. Aceste patru domenii funcționale, interdependente – coagularea, anticoagularea, fibrinoliza și antifibrinoliza – sunt controlate la om de cinci proteaze (factorii coagulării VII, IX, X, protrombina și proteina C), care acționează împreună cu alți cinci cofactori (factorul tisular, factorii V, VIII, trombomodulina și proteina S) pentru a controla generarea fibrinei.
     Eficacitatea și profilul de siguranță ale anticoagulantelor sunt diferite, iar administrarea lor trebuie individualizată în primul rând în funcție de patologie. Există și alte particularități care trebuie luate în considerare în alegerea anticoagulantului, cum ar fi monitorizarea, dozajul și, nu în ultimul rând, costul lor.
     În ceea ce urmează vom trece în revistă principalele caracteristici farmacodinamice și farmacocinetice ale anticoagulantelor, precum și particularitățile clinice.

 

Antivitaminele K

 

     Antivitaminele K (AVK) – warfarină, acenocumarol, phenprocoumon – previn sinteza hepatică a factorilor coagulării II, VII, IX și X prin inhibarea gama-carboxilării dependente de vitamina K a moleculelor de acid glutamic din componența acestor factori. AVK au o gamă largă de interacțiuni alimentare și medicamentoase și o mare variabilitate interindividuală, impredictibilă, în ceea ce privește metabolismul lor. Din aceste motive, ele necesită monitorizarea frecventă a efectului anticoagulant și ajustarea periodică a dozelor (1). Alt dezavantaj derivă din faptul că intră în acțiune târziu, în cazul unui eveniment trombotic acut, fiind nevoie de cuplarea lor cu tratamentul cu heparină nefracționată sau cu greutate moleculară mică, cu efecte adverse și costuri importante.
     Monitorizarea tratamentului cu AVK se face prin măsurarea timpului de protrombină și prin testarea periodică a INR (international normalized ratio), care, la pacienții cu fibrilație atrială (FA), trebuie să aibă valori cuprinse între 2 și 3. În condițiile păstrării INR în intervalul terapeutic, warfarina reduce riscul de AVC cu 65%, dar riscul rezidual este estimat la 1,4–1,9% pe an (2).
     Warfarina este unul dintre medicamentele cu cele mai multe efecte adverse care necesită spitalizare (3). Dintre toate tipurile de hemoragii asociate cu tratamentul cu AVK, hemoragia intracraniană este cea mai semnificativă, fiind o cauză importantă de deces și dizabilitate. Riscul de hemoragie crește dacă INR este mai mare de 3, monitorizarea INR reprezentând un instrument util în reducerea riscului de tromboembolism, hemoragii și deces (4).
     Limitele acestor preparate în ceea ce privește eficiența, siguranța și calitatea vieții au determinat dezvoltarea unor noi anticoagulante cu acțiune limitată asupra unui singur factor.

 

Noile anticoagulante orale

 

     Noile anticoagulante orale (NOAC) sunt medicamente care inhibă selectiv unul dintre factorii coagulării, fie trombina, fie factorul X activat. Dintre acestea, dabigatranul, rivaroxabanul, apixabanul și edoxabanul au intrat deja în practica clinică din multe țări. Principalele lor avantaje sunt timpul scurt de intrare în acțiune, lipsa variației răspunsului intra- și interindividual și lipsa necesității monitorizării efectului coagulant.
     Eficiența și profilul de siguranță ale noilor anticoagulante au fost stabilite în studii clinice randomizate versus warfarină. O meta-analiză recentă, în care au fost incluși 29.272 de pacienți tratați cu warfarină și 42.411 pacienți tratați cu NOAC, a arătat că tratamentul cu NOAC scade semnificativ riscul cu AVC sau embolism sistemic comparativ cu warfarina (RR 0,81; 95% CI 0,73–0,91; p < 0,001). De asemenea, rata mortalității de orice cauză a fost semnificativ redusă în grupul cu NOAC comparativ cu warfarina (RR 0,90; 95% CI 0,85–0,95; p < 0,001), la fel și rata hemoragiilor intracraniene (RR 0,48; 95% CI 0,38–0,64; p < 0,001). În schimb, rata hemoragiilor gastrointestinale a fost semnificativ mai mare în grupul cu NOAC (RR 1,25; 95% CI 1,01–1,55; p 0,04) (5, 6).

 

Dabigatran

 

     Prin inhibarea directă a trombinei (factorul IIa), acest preparat împiedică transformarea fibrinogenului în fibrină și inhibă activarea factorilor V, VIII, XI și XIII ai coagulării. Spre deosebire de heparină, inhibitorii direcți ai trombinei sunt capabili să inhibe ambele forme ale trombinei, atât pe cea liberă, cât și pe cea de la nivelul cheagului (7, 8).
     Eficiența și siguranța produsului au fost dovedite în multiple studii clinice, fiind aprobat pentru profilaxia și tratamentul trombembolismului venos, precum și pentru profilaxia AVC la pacienții cu FA non-valvulară cu scor CHA2DS-VASc ≥ 2. La pacienții cu scor CHA2DS-VASc 1 trebuie luat în considerare, pe baza evaluării riscului de complicații hemoragice și a preferinței pacientului (cu excepția femeilor sub 65 de ani cu FA izolată, unde nu se recomandă) (9).
     Studiul clinic RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), în care au fost incluși 18.113 pacienți cu FA non-valvulară, a arătat că dabigatran în doză de 2 x 150 mg/zi este superior warfarinei în prevenția AVC și a accidentelor tromboembolice sistemice (RR 0,66; 95% CI 0,53–0,82; p < 0,001) cu risc de sângerare majoră similar warfarinei (p 0,31). Doza de 2 x 110 mg/zi are aceeași eficiență ca warfarina în prevenția AVC și a evenimentelor tromboembolice sistemice (RR 0,91; 95% CI: 0,74–1,11; p < 0,001), dar cu risc mai mic de hemoragii majore (p 0,003) (10).
     Se administrează oral sub formă inactivă (dabigatran etexilat), care este rapid metabolizată hepatic și transformată în forma activă. Mecanismul de acțiune și caracteristicile farmocodinamice și farmacocinetice cele mai importante sunt prezentate în tabelul 1. Deși se metabolizează hepatic, studiile clinice au arătat că metabolizarea acestui medicament nu este influențată de afecțiunile hepatice moderate (11). Dabigatran nu inhibă citocromul P450, motiv pentru care interacțiunea cu alte medicamente este foarte scăzută, totuși, fiind un substrat pentru transportorul de eflux al glicoproteinei P (gp-P), doza de dabigatran trebuie scăzută când se administrează concomitent inhibitori ai gp-P. Alte medicamente care pot crește efectul preparatului sunt inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei și inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei și norepinefrinei. În schimb, medicamentele care stimulează gp-P reduc efectul anticoagulant al preparatului (9).
     Ca urmare a eliminării preponderent renale, creșterea concentrației plasmatice și a expunerii la dabigatran pot apărea la pacienții cu insuficiență renală moderată (ClCr 30–50 ml/min), în aceste cazuri fiind necesară reevaluarea oportunității utilizării acestuia, iar dacă totuși se continuă administrarea, atunci este necesară scăderea dozelor la 150–220 mg/zi sau prelungirea intervalului dintre administrări (12, 13). Deși preparatul poate fi eliminat parțial prin hemodializă, este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/ min). De asemenea, există date clinice care sugerează că doza trebuie redusă în cazul persoanelor cu vârsta peste 75 de ani sau cu greutate corporală mică (sub 50 kg) (14).
     Dispepsia, cel mai frecvent efect advers al medicamentului raportat în studiile clinice (12–33%), limitează folosirea acestuia în doza de 2 x 150 mg; la pacienții cu afecțiuni gastrice este recomandată scăderea dozei la 2 x 75 mg sau 2 x 110 mg/zi (15).

 

Rivaroxaban

 

     Rivaroxabanul este un inhibitor direct al factorului X activat. Factorul Xa se află la convergența căii intrinseci cu calea extrinsecă a coagulării, inhibiția lui determinând reducerea generării trombinei. O singură moleculă de factor Xa împiedică transformarea a o mie de molecule de protrombină în trombină (16). Factorul Xa este activ atât în formă liberă, cât și la nivelul cheagului. Principale caracteristici farmacodinamice și farmacocinetice ale preparatului sunt prezentate în tabelul 1.
 
     Rivaroxabanul este aprobat pentru profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos, precum și pentru profilaxia AVC ischemic la pacienții cu FA non-valvulară cu scor CHA2DS-VASc ≥ 2. La pacienții cu scor CHA2DS-VASc 1 trebuie luat în considerare, pe baza evaluării riscului de complicații hemoragice și a preferinței pacientului (cu excepția femeilor sub 65 de ani cu fibrilație atrială izolată, unde nu se recomandă) (17).
     În studiul clinic randomizat ROCKET-AF (Rivaroxaban-Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), 14.000 de pacienți cu FA non-valvulară și antecedente de AVC, AIT sau embolism sistemic au fost randomizați fie pe rivaroxaban, fie pe warfarină. Rezultatele au arătat că rivaroxaban este non-inferior warfarinei în prevenția AVC și a embolismului sistemic, dar evoluția clinică a hemoragiilor majore survenite a fost mai bună în grupul tratat cu rivaroxaban versus warfarină (18).
     Administrarea de rivaroxaban se face o dată pe zi, în doză fixă, în funcție de patologie și nu necesită monitorizarea de rutină a timpilor de coagulare, acestea reprezentând principalele avantaje ale preparatului. Dozele aprobate pentru FA sunt de 20 mg/zi cu masa de seară dacă ClCr depășește 50 ml/min și 15 mg/zi dacă ClCr este în intervalul 30–50 ml/min. Preparatul nu trebuie folosit la pacienții cu ClCr sub 5 ml/min, nici la pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă (clasele B sau C Child-Pugh) (19). Doza trebuie ajustată și în funcție de medicația concomitentă, preparatele care inhibă simultan citocromul P450-3A4 și gp-P putând crește efectul rivaroxabanului. Medicamentele care inhibă doar una dintre cele două căi nu interferă semnificativ cu rivaroxabanul. Medicamentele care stimulează CIT3A4 și/sau gp-P pot scădea efectul preparatului (20).
     Similar celorlalte anticoagulante, rivaroxaban se asociază cu un risc crescut de hemoragie, motiv pentru care anesteziile peridurale și puncția lombară trebuie evitate la acești pacienți (21).

 

Apixaban

 

     La fel ca rivaroxabanul, apixabanul este un inhibitor direct al factorului Xa, având aceleași indicații clinice și contraindicații ca și predecesorul. Apixabanul necesită administrarea de două ori, dozele fiind diferite în funcție de vârstă, greutate și statusul renal al pacientului.
     Rezultate favorabile au fost raportate în studiul clinic AVERROES, în care 5.599 de pacienți cu FA și risc crescut de AVC, dar cu contraindicații pentru AVK, au fost randomizați fie pe apixaban 2 x 5 mg, fie pe aspirină 81–324 mg/zi, durata medie de urmărire fiind de 1,1 ani. Acestea au arătat că apixaban este superior aspirinei în prevenția AVC și a embolismului pulmonar (95% CI 0,32–0,62; p < 0,001), dar cu risc similar de apariție a hemoragiilor majore (95% CI 0,74–1,75; p 0,57) (22).
     În ceea ce privește comparația cu warfarina, studiul clinic ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), care a inclus 18.201 pacienți cu FA și cel puțin încă un factor de risc pentru AVC, a arătat că apixaban este superior warfarinei în prevenția AVC și a embolismului sistemic (95% CI 0,66–0,95; p < 0,001 pentru non-inferioritate; p 0,01 pentru superioritate). De asemenea, riscul hemoragiilor majore este mai mic în cazul administrării apixabanului comparativ cu warfarina (95% CI 0,60–0,80; p < 0,001) (23).
     Pentru prevenția AVC la pacienții cu FA non-valvulară se folosește doza de 5 mg de două ori pe zi, aceasta fiind scăzută la 2,5 mg de două ori pe zi în cazul asocierii oricăror două dintre următoarele situații: vârsta peste 80 de ani, greutate corporală sub 50 kg sau creatinină serică > 1,5 mg/dl (24).
     Până acum, apixabanul pare să fie cea mai bună opțiune pentru pacienții cu boala renală cronică. Comparativ cu warfarina, apixabanul reduce rata AVC, a morții și a hemoragiilor majore indiferent de funcția renală, acest efect fiind și mai vizibil în special la pacienții cu ClCr sub 50 ml/min (95% CI 0,38–0,66, p 0,005) (25). Caracteristicile farmacodinamice și farmacocinetice cele mai importante ale produsului sunt prezentate în tabelul 1.
     Preparatul are aceleași interacțiuni medicamentoase ca restul inhibitorilor direcți ai factorului Xa, concentrația medicamentului în sânge poate persista pentru mai mult de o săptămână după sistarea unui inductor puternic al CIT3A4 și/sau gp-P (23).

 

Edoxaban

 

     Edoxabanul este ultimul inhibitor direct al factorului Xa aprobat de FDA pentru prevenția AVC la pacienții cu FA non-valvulară și pentru profilaxia trom­bembolismului venos. Studiul clinic ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) a inclus peste 20.000 de pacienți cu o durată de supraveghere de 2,8 ani și a comparat două doze (30, respectiv 60 mg) cu warfarina. Rezultatele au arătat că doza de 60 mg/zi are aceeași eficiență ca warfarina în prevenția AVC și a embolismului sistemic (97,5% CI 0,63–0,99; p < 0,001), dar o rată mai mare de hemoragii majore (95% CI 0,71–0,91; p < 0,001). Doza de 30 mg/zi are aceeași eficiență ca warfarina (97,5% CI 0,87–1,31; p 0,005), dar o rată a hemoragiilor majore mai redusă (95% CI 0,41–0,55; p < 0,001) (26).
     Absorbția nu este afectată de alimentație și medicamentul se excretă renal. Fiind un sub­strat al gp-P, are aceleași interacțiuni medicamentoase cu ale clasei din care face parte.

 

Ximelagatran

 

     Ximelagatranul, un alt produs cu administrare orală, a fost retras de pe piață din cauza toxicității sale hepatice și cardiace (16).

 

Situații clinice particulare

 

     În cazul apariției unui AVC ischemic acut la un pacient aflat în tratament cu NOAC, lipsa unui test standardizat pentru măsurarea efectului anticoagulant sau a concentrației plasmatice a NOAC limitează accesul acestor pacienți la terapia fibrinolitică cu rtPA; în cazul folosirii AVK, tromboliza intravenoasă se poate efectua dacă INR nu depășește 1,7. Există puține cazuri raportate în literatură referitoare la asocierea rtPA cu dabigatran, informațiile oferite fiind insuficiente pentru a formula concluzii viabile. O concluzie preliminară este aceea că, la pacienții aflați pe dabigatran, cu AVC ischemic acut cu indicație clară de tratament fibrinolitic, administrarea rtPa s-ar putea face dacă ultima doză de dabigatran a fost administrată cu cel puțin 12 ore în urmă, funcția renală este bună și valorile timpului de tromboplastină parțială activat și a timpului de trom­bină sunt în limite normale (27).
     O altă dilemă întâlnită în practica clinică o reprezintă momentul optim al inițierii NOAC după un AVC ischemic cardioembolic secundar FA, deoarece tratamentul anticoagulant cu heparină inițiat în primele 48 de ore crește semnificativ riscul de hemoragie cerebrală simptomatică, fără a reduce riscul de recurență în faza acută, de mortalitate sau de dizabilitate (28, 29). Este nevoie de studii clinice randomizate mari pentru a găsi răspunsul la aceste întrebări.
     Nu există studii clinice care să compare direct eficiența și siguranța între NOAC, motiv pentru care poate fi dificilă alegerea lor în practica clinică. Indirect, analiza datelor existente sugerează faptul că nu există nicio diferență semnificativă între doza de 2 x 150 mg de dabigatran și apixaban, în ceea ce privește prevenția AVC și a embolismului sistemic la pacienții cu FA non-valvulară, ambele fiind ușor superioare rivaroxabanului în această privință. Apixabanul pare să aibă mai puține efecte adverse de tipul hemoragiilor majore comparativ cu 2 x 150 mg dabigatran sau rivaroxaban (30).
     În cazul pacienților cu insuficiență renală, se preferă administrarea de rivaroxaban sau de apixaban, datorită procentului scăzut de eliminare renală (31).
     Pentru pacienții cu antecedente de infarct miocardic (IM), se preferă rivaroxaban sau apixaban, deoarece studiile clinice au arătat o tendință ușoară de creștere a riscului de IM cu dabigatran (31). Insuficiența cardiacă asociată FA nu reprezintă o contraindicație pentru niciun NOAC (32).
     În ceea ce privește sindromul coronarian acut (SCA), există câteva studii clinice care au vizat eficiența și siguranța asocierii unui NOAC cu antiagregante, indiferent de existența FA. Asocierea apixabanului cu aspirină sau cu aspirină și clopidogrel a crescut semnificativ rata hemoragiilor simptomatice majore, inclusiv intracraniene, fără niciun beneficiu clinic (33). Rată crescută de hemoragii majore și hemoragii intracraniene s-a evidențiat și în cazul asocierii rivaroxaban cu antigregante după SCA (34). Totuși, în cazul unui SCA la pacienții care se aflau pe un NOAC înaintea PCI, se recomandă continuarea acestuia în asociere cu dubla antiagregare, cu mențiunea că doza de NOAC trebuie scăzută (dabigatran 2 x 110 mg/zi, rivaroxaban 15 mg/zi sau apixaban 2 x 2,5 mg/zi). Durata recomandată a triplei terapii la acești pacienți este cuprinsă între patru săptămâni la cei cu risc mare de hemoragie (HAS-BLED ≥ 3) și șase luni la cei cu risc moderat sau scăzut (HAS-BLED 0–2), urmată de dubla asociere (NOAC și clopidogrel 75 mg/zi (35).
     Există situații clinice în care administrarea heparinei sau a antagoniștilor vitaminei K este de preferat în locul NOAC: protezele valvulare cardiace, insuficiența renală, sarcina, afecțiunile gastrointestinale, complianța redusă (1, 4, 16, 29).
     Avantajele și dezavantajele folosirii diverselor terapii anticoagulante orale sunt prezentate în tabelul 2.
 

 

Concluzie

 

     NOAC reprezintă o alternativă eficientă și sigură a AVK pentru prevenția AVC și a embolismului sistemic la pacienții cu FA non-vavulară paroxistică sau permanentă.


 
Bibliografie

1. Mani H, Lindhoff-Last E. New oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a review of pharmacokinetics, safety, efficacy, quality of life, and cost effectiveness. Drug Des Devel Ther. 2014 Jun 17;8:789-98

2. Agarwal S et al. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2012 Apr 23;172(8):623-31; discussion 631-3

3. Budnitz DS et al. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med. 2011 Nov 24;365(21):2002-12

4. Shamoun F et al. Novel anticoagulants in atrial fibrillation: monitoring, reversal and perioperative management. Biomed Res Int. 2015;2015:424031

5. Barrett KM et al. Stroke: advances in medical therapy and acute stroke intervention. Curr Cardiol Rep. 2015 Oct;17(10):637

6. Ruff CT et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62

7. Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2008 Jan;29(2):155-65

8. Di Nisio M et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005 Sep 8;353(10):1028-40

9. European Medicines Agency. Pradaxa: EPAR – Product Information. www.ema.europa.eu

10. Lee CJ, Ansell JE. Direct thrombin inhibitors. Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct;72(4):581-92

11. Eikelboom JW et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011 May 31;123(21):2363-72

12. Stangier J et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor, are not affected by moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol. 2008 Dec;48(12):1411-9

13. Stangier J et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet. 2010 Apr;49(4):259-68

14. Chan NC et al. Real-world variability in dabigatran levels in patients with atrial fibrillation. J Thromb Haemost. 2015 Mar;13(3):353-9

15. Bytzer P et al. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Mar;11(3):246-52.e1-5

16. Laux V et al. Direct inhibitors of coagulation proteins - the end of the heparin and low-molecular-weight heparin era for anticoagulant therapy? Thromb Haemost. 2009 Nov;102(5):892-9

17. Turpie AG et al. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban--an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost. 2012 Nov;108(5):876-86

18. Fox KA et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011 Oct;32(19):2387-94

19. Poulsen BK et al. New oral anticoagulants: a review of the literature with particular emphasis on patients with impaired renal function.Drugs. 2012 Sep 10;72(13):1739-53

20. Altena R et al. Clinical challenges related to novel oral anticoagulants: drug-drug interactions and monitoring. Haematologica. 2014 Feb;99(2):e26-7

21. Xarelto – Prescribing Information. www.xareltohcp.com

22. Connolly SJ et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17

23. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92

24. Eliquis – Prescribing Information. www.bms.com

25. Hohnloser SH et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2821-30

26. Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104

27. Pfeilschifter W et al. Thrombolysis in a stroke patient on dabigatran anticoagulation: case report and synopsis of published cases. Case Rep Neurol. 2013 Mar 25;5(1):56-61

28. Paciaroni M et al. Efficacy and safety of anticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2007 Feb;38(2):423-30

29. Barrett KM et al. Stroke: advances in medical therapy and acute stroke intervention. Curr Cardiol Rep. 2015 Oct;17(10):637

30. Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012 Sep;108(3):476-84

31. Pokorney SD et al. Clinical strategies for selecting oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis. 2013 Aug;36(2):163-74

32. Shantsila E, Lip GY. Use of novel oral anticoagulants in patients with heart failure. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014 Feb;16(2):285

33. Alexander JH et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):699-708

34. Mega JL et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):9-19

35. Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J. 2014 Dec 1;35(45):3155-79

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.