Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Reacții adverse hepatice la tratamentul cu statine

Viața Medicală
Dr. Marian SIMION luni, 28 noiembrie 2016
Viața Medicală
Dr. Maia RUSU luni, 28 noiembrie 2016
Viața Medicală
Prof. dr. Ioan Mircea COMAN luni, 28 noiembrie 2016

Marian Simion este medic rezident cardiologie la Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu” București


Maia Rusu este medic rezident cardiologie la Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu” București


Ioan Mircea Coman este profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila” București și șeful Secției Cardiologie II din Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu” București. Este fost președinte al SRC

 

 

    Bolile cardiovasculare cauzate de ateroscleroză reprezintă principala cauză de mortalitate din Europa, fiind responsabile pentru 45% din decese în 2015 (1). Dintre factorii de risc cardiovasculari tradiționali, dislipidemia este, probabil, cel mai frecvent întâlnit. Multiple studii randomizate au demonstrat că riscul cardiovascular este direct proporțional cu valoarea colesterolului total și a fracțiunii sale atașate de lipoproteinele cu greutate moleculară mică (LDLc). Acest lucru face ca tratamentul hipolipemiant să reprezinte o verigă importantă a tratamentului cardiovascular.
    Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 68 de ani, cu factori de risc cardiovascular (diabet zaharat tip 2 insulinonecesitant, dislipidemie, hipertensiune arterială), care se internează pentru dureri retrosternale cu caracter anginos la eforturi medii. Din antecedentele personale patologice, menționăm că pacienta a prezentat în urmă cu trei luni un sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST de tip angină instabilă de repaus. Coronarografia efectuată la acel moment a evidențiat leziuni tricoronariene (stenoză critică arteră interventriculară anterioară în segmentul II, stenoză 85% de arteră circumflexă segmentul II și stenoză 80% de arteră coronară dreaptă segmentul III), pentru care s-a efectuat revascularizare intervențională completă cu stenturi farmacologic active, două la nivelul arterei descendente anterioare, un stent la nivelul arterei circumflexe și angioplastie cu balon la nivelul arterei coronare drepte distal. Pacienta a fost externată sub tratament cu betablocant (bisoprolol 5 mg/zi), dublu antiagregant (clopidogrel 75 mg/zi și aspirină 75 mg/zi), statină (atorvastatină 80 mg/zi) și inhibitor al enzimei de conversie (perindopril 10 mg/zi). După revascularizare, pacienta avut un interval liber anginos de circa două luni, reapărând durerile la efort în ultima lună.
    Examenul obiectiv a evi­dențiat o paci­entă supraponderală (IMC 27,64 kg/m2), murmur vezicular prezent bilateral, fără raluri supraadăugate, zgomote cardiace ritmice, suflu sistolic apical grad III cu iradiere în axilă, TA 140/90 mm Hg (simetric, în clino- și ortostatism), AV 72/min, artere periferice pulsatile, în rest examen clinic în limite normale.
    Biologic, pacienta prezenta sindrom de citoliză hepatică (ALT 262,9 U/l, AST 162,1 U/l), dislipidemie cu hipercolesterolemie (CT 184 mg/dl, LDLc 113,1 mg/dl), hiperglicemie (146 mg/dl) și sindrom de retenție azotată (creatinină 1,07 mg/dl, clearance la creatinină 54,2 ml/min/1,73 m2, uree 76 mg/dl). CK, CK-MB erau în limite normale. Menționăm că, la internarea precedentă, pacienta nu prezenta sindrom de citoliză hepatică.
    Traseul ECG la internare a evidențiat ritm sinusal cu AV 75/min, ax QRS +30 grade, unde T negative DII, DIII, aVF, V3–V6.(fig. 1).
    Ecocardiografic se decelează ventricul stâng cu dimensiuni cavitare normale cu funcție sistolică globală păstrată (fracție de ejecție 50%), tulburări de cinetică segmentară (akinezie 1/3 bazală perete inferior, hipokinezie sept interventricular inferior), disfuncție diastolică de tip relaxare întârziată, regurgitare mitrală degenerativă grad II–III.
    Se decide repetarea coronarografiei, care decelează leziune unicoronariană (stenoză 90% CD III), stenturi permeabile la nivelul arterei descendente anterioare și arterei circumflexe (fig. 2). Având în vedere caracterul distal al leziunii coronariene și diametrul redus al vasului, nu s-a considerat utilă o revascularizare intervențională, ci doar maximizarea terapiei medicale.
    Dată fiind prezența sindromului de citoliză hepatică, s-a întrerupt pentru câteva zile tratamentul cu statină. S-au recoltat markeri virali (HBV, HCV), care au fost negativi și s-a realizat ecografie abdominală, care nu a evidențiat modificări structurale hepatice. După întreruperea tratamentului cu statină, enzimele hepatice au revenit progresiv la valoarea normală (ALT: 262,9 / 230,1 / 189,2 / 126 / 96,7/ 58,6 U/l; AST: 162,1 / 127,9 / 84,4 / 47,8 / 34,1 / 23 U/l). Reinițierea terapiei cu atorvastatină în doză diminuată (20 mg/zi) a fost bine tolerată și nu a determinat creșterea din nou a transaminazelor.
    Pacienta s-a externat cu recomandarea de continuare a tratamentului cu atorvastatină (20 mg/zi) și repetarea enzimelor hepatice și a profilului lipidic după zece zile.

 

Discuții

 

    Statinele sunt cele mai utilizate hipolipemiante. Reprezintă singura clasă de medicamente hipolipemiante pentru care studiile clinice randomizate au demonstrat că administrarea lor atât ca prevenție primară, cât și ca prevenție secundară reduce semnificativ mortalitatea totală (2, 3). Într-o metaanaliză recentă, s-a arătat că, pentru fiecare reducere a valorii LDLc cu 1 mmol/l (40 mg/dl), se obține o diminuare cu 10% a mortalității totale și cu 20% a mortalității cardiovasculare (4).
    Pacienții cu sindroame coronariene acute au un risc foarte înalt de recurență a evenimentelor coronariene în perioada imediat următoare episodului acut. Din această cauză, ghidurile internaționale recomandă ca, în absența contraindicațiilor sau a factorilor predispozanți pentru reacții adverse (vârstă înaintată, insuficiență renală sau hepatică, medicamente asociate ce interacționează cu statinele), acești pacienți să primească statine cu potență crescută în doză mare (doză zilnică dovedită a scădea LDLc cu ≥ 50%) cât mai rapid după internare (5). Această recomandare a susținut inițierea tratamentului cu atorvastatină 80 mg/zi în cazul prezentat mai sus, la momentul internării inițiale cu angină pectorală instabilă de tip angină de repaus. Totuși, nu a fost respectată recomandarea ghidului european, de reevaluare după patru-șase săptămâni, pentru a se determina dacă nivelul țintă al valorii LDLc a fost atins și pentru identificarea eventualelor reacții adverse (5).
    Efectele adverse hepatice sunt printre cele mai cunoscute raportate la administrarea de statine. Creșterea transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu statine apare în mai puțin de 2% din cazuri (5). Această creștere este de regulă asimptomatică, poate să fie temporară și apare în prima perioadă de după începerea tratamentului. Mecanismul de apariție se pare că este reprezentat de creșterea permeabilității membranei hepatocitare, care determină scurgerea enzimelor hepatice, nefiind implicată o leziune hepatică directă (6). Acest fenomen nu este specific statinelor și se poate întâlni și după inițierea altor hipolipemiante.
    Este considerată semnificativă o creștere a transaminazelor care depășește de trei ori limita superioară normală la două dozări (5). Progresia către insuficiență hepatică este extrem de rară. Ghidul european publicat în 2011 recomanda dozarea transaminazelor înainte de începerea terapiei și repetarea acestora la opt săptămâni după începerea tratamentului și după fiecare creștere a dozei de statină, iar dacă enzimele hepatice rămân normale, este suficientă monitorizarea lor anuală (5). În schimb, ghidul american, publicat în 2013, nu recomandă dozarea de rutină a transaminazelor după inițierea tratamentului cu statină, ci doar la pacienții care dezvoltă simptome de disfuncție hepatică (7).
    Incidența creșterii transaminazelor este dependentă de doză. De exemplu, într-un studiu clinic, administrarea unor doze mari de atorvastatină s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de creștere a transaminazelor față de administrarea unor doze mici (8). Reducerea dozelor de statină determină frecvent revenirea transaminazelor la valoarea normală. Dacă persistă creșterea nivelului transaminazelor la de peste trei ori limita superioară normală după reducerea dozei, tratamentul cu respectivul preparat trebuie întrerupt și se poate încerca o altă statină (5). Întotdeauna decizia trebuie individualizată și trebuie să se țină cont de riscul cardiovascular al pacientului, precum și de riscul de disfuncție hepatică semnificativă. În cazul prezentat, istoricul de sindrom coronarian acut recent, multiplele angioplastii coronariene și asocierea diabetului zaharat tip 2 insulinonecesitant face indispensabilă terapia cu statine. Întreruperea terapiei pentru o scurtă perioadă și reînceperea tratamentului cu o doză redusă a fost suficientă pentru normalizarea transaminazelor. Datele publicate de unele studii arată că creșterea transaminazelor apărută după inițierea statinelor se poate remite spontan în până la 70% din cazuri (9). Aceste date susțin strategia de „rechallenge” utilizată și în acest caz, care presupune reinițierea statinelor după întreruperea sau diminuarea dozei, cu monitorizarea periodică a enzimelor hepatice.
    Au fost descriși mai mulți factori care pot contribui la majorarea incidenței creșterii enzimelor hepatice, precum vârsta înaintată, sexul feminin, o hepatită preexistentă, asocierea unei boli cronice și utilizarea concomitentă a unor medicamente precum: acetaminofen, fibrați, niacină, antibiotice macrolide, antifungice, ciclosporină și blocante ale canalelor de calciu (6). Studiile clinice nu au identificat o diferență semnificativă statistic între incidența creșterii transaminazelor pentru diferite statine.

 

Concluzii

 

    Frecvent, teama de efecte adverse determină subutilizarea sau întreruperea inutilă a statinelor la pacienți la care riscul cardiovascular crescut le indică. Întreruperea tratamentului duce de regulă la revenirea colesterolului la valorile dinaintea inițierii terapiei cu statine. Creșterea transaminazelor nu echivalează întotdeauna cu necesitatea opririi tratamentului.

 


Bibliografie

1. Townsend N et al. Cardiovascular disease in Europe--epidemiological update 2015. Eur Heart J. 2015 Oct 21;36(40):2696-705

2. Taylor F et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;(1):CD004816

3. Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78

4. Baigent C et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81

5. Reiner Z et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818

6. Jose J. Statins and its hepatic effects: Newer data, implications, and changing recommendations. J Pharm Bioallied Sci. 2016 Jan-Mar;8(1):23-8

7. Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934

8. Alsheikh-Ali AA et al. Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer: insights from large randomized statin trials. J Am Coll Cardiol. 2007 Jul 31;50(5):409-18

9. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.