Marian
Simion
este medic rezident cardiologie la Institutul de Urgență pentru
Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu” București
Maia
Rusu
este medic rezident cardiologie la Institutul de Urgență pentru
Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu” București
Ioan Mircea
Coman
este profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila” București și
șeful Secției Cardiologie II din Institutul de Urgență pentru
Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu” București. Este
fost președinte al SRC
Bolile
cardiovasculare cauzate de ateroscleroză reprezintă principala
cauză de mortalitate din Europa, fiind responsabile pentru 45% din
decese în 2015 (1). Dintre factorii de risc cardiovasculari
tradiționali, dislipidemia este, probabil, cel mai frecvent
întâlnit. Multiple studii randomizate au demonstrat că riscul
cardiovascular este direct proporțional cu valoarea colesterolului
total și a fracțiunii sale atașate de lipoproteinele cu greutate
moleculară mică (LDLc). Acest lucru face ca tratamentul
hipolipemiant să reprezinte o verigă importantă a tratamentului
cardiovascular.
Prezentăm cazul unei paciente în
vârstă de 68 de ani, cu factori de risc cardiovascular (diabet
zaharat tip 2 insulinonecesitant, dislipidemie, hipertensiune
arterială), care se internează pentru dureri retrosternale cu
caracter anginos la eforturi medii. Din antecedentele personale
patologice, menționăm că pacienta a prezentat în urmă cu trei
luni un sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST
de tip angină instabilă de repaus. Coronarografia efectuată la
acel moment a evidențiat leziuni tricoronariene (stenoză critică
arteră interventriculară anterioară în segmentul II, stenoză 85%
de arteră circumflexă segmentul II și stenoză 80% de arteră
coronară dreaptă segmentul III), pentru care s-a efectuat
revascularizare intervențională completă cu stenturi farmacologic
active, două la nivelul arterei descendente anterioare, un stent la
nivelul arterei circumflexe și angioplastie cu balon la nivelul
arterei coronare drepte distal. Pacienta a fost externată sub
tratament cu betablocant (bisoprolol 5 mg/zi), dublu antiagregant
(clopidogrel 75 mg/zi și aspirină 75 mg/zi), statină
(atorvastatină 80 mg/zi) și inhibitor al enzimei de conversie
(perindopril 10 mg/zi). După revascularizare, pacienta avut un
interval liber anginos de circa două luni, reapărând durerile la
efort în ultima lună.
Examenul
obiectiv a evidențiat o pacientă
supraponderală (IMC 27,64 kg/m2),
murmur vezicular prezent bilateral, fără raluri supraadăugate,
zgomote cardiace ritmice, suflu sistolic apical grad III cu
iradiere în axilă, TA 140/90 mm Hg (simetric, în clino- și
ortostatism), AV 72/min, artere periferice pulsatile, în rest examen
clinic în limite normale.
Biologic,
pacienta prezenta sindrom de citoliză hepatică (ALT 262,9 U/l, AST
162,1 U/l), dislipidemie cu hipercolesterolemie (CT 184 mg/dl, LDLc
113,1 mg/dl), hiperglicemie (146 mg/dl) și sindrom de retenție
azotată (creatinină 1,07 mg/dl, clearance la creatinină 54,2
ml/min/1,73 m2,
uree 76 mg/dl). CK, CK-MB erau în limite normale. Menționăm că,
la internarea precedentă, pacienta nu prezenta sindrom de citoliză
hepatică.
Traseul ECG la
internare a evidențiat ritm sinusal cu AV 75/min, ax QRS +30 grade,
unde T negative DII, DIII, aVF, V3–V6.(fig.
1).
Ecocardiografic se decelează
ventricul stâng cu dimensiuni cavitare normale cu funcție sistolică
globală păstrată (fracție de ejecție 50%), tulburări de
cinetică segmentară (akinezie 1/3 bazală perete inferior,
hipokinezie sept interventricular inferior), disfuncție diastolică
de tip relaxare întârziată, regurgitare mitrală degenerativă
grad II–III.
Se decide
repetarea coronarografiei, care decelează leziune unicoronariană
(stenoză 90% CD III), stenturi permeabile la nivelul arterei
descendente anterioare și arterei circumflexe (fig.
2).
Având în vedere caracterul distal al leziunii coronariene și
diametrul redus al vasului, nu s-a considerat utilă o
revascularizare intervențională, ci doar maximizarea terapiei
medicale.
Dată fiind
prezența sindromului de citoliză hepatică, s-a întrerupt pentru
câteva zile tratamentul cu statină. S-au recoltat markeri virali
(HBV, HCV), care au fost negativi și s-a realizat ecografie
abdominală, care nu a evidențiat modificări structurale hepatice.
După întreruperea tratamentului cu statină, enzimele hepatice au
revenit progresiv la valoarea normală (ALT: 262,9 / 230,1 / 189,2 /
126 / 96,7/ 58,6 U/l; AST: 162,1 / 127,9 / 84,4 / 47,8 / 34,1 / 23
U/l). Reinițierea terapiei cu atorvastatină în doză diminuată
(20 mg/zi) a fost bine tolerată și nu a determinat creșterea din
nou a transaminazelor.
Pacienta s-a
externat cu recomandarea de continuare a tratamentului cu
atorvastatină (20 mg/zi) și repetarea enzimelor hepatice și a
profilului lipidic după zece zile.
Discuții
Statinele sunt cele mai utilizate
hipolipemiante. Reprezintă singura clasă de medicamente
hipolipemiante pentru care studiile clinice randomizate au demonstrat
că administrarea lor atât ca prevenție primară, cât și ca
prevenție secundară reduce semnificativ mortalitatea totală (2,
3). Într-o metaanaliză recentă, s-a arătat că, pentru fiecare
reducere a valorii LDLc cu 1 mmol/l (40 mg/dl), se obține o
diminuare cu 10% a mortalității totale și cu 20% a mortalității
cardiovasculare (4).
Pacienții cu sindroame coronariene
acute au un risc foarte înalt de recurență a evenimentelor
coronariene în perioada imediat următoare episodului acut. Din
această cauză, ghidurile internaționale recomandă ca, în absența
contraindicațiilor sau a factorilor predispozanți pentru reacții
adverse (vârstă înaintată, insuficiență renală sau hepatică,
medicamente asociate ce interacționează cu statinele), acești
pacienți să primească statine cu potență crescută în doză
mare (doză zilnică dovedită a scădea LDLc cu ≥ 50%) cât mai
rapid după internare (5). Această recomandare a susținut inițierea
tratamentului cu atorvastatină 80 mg/zi în cazul prezentat mai sus,
la momentul internării inițiale cu angină pectorală instabilă de
tip angină de repaus. Totuși, nu a fost respectată recomandarea
ghidului european, de reevaluare după patru-șase săptămâni,
pentru a se determina dacă nivelul țintă al valorii LDLc a fost
atins și pentru identificarea eventualelor reacții adverse (5).
Efectele adverse hepatice sunt
printre cele mai cunoscute raportate la administrarea de statine.
Creșterea transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu statine
apare în mai puțin de 2% din cazuri (5). Această creștere este de
regulă asimptomatică, poate să fie temporară și apare în prima
perioadă de după începerea tratamentului. Mecanismul de apariție
se pare că este reprezentat de creșterea permeabilității
membranei hepatocitare, care determină scurgerea enzimelor hepatice,
nefiind implicată o leziune hepatică directă (6). Acest fenomen nu
este specific statinelor și se poate întâlni și după inițierea
altor hipolipemiante.
Este considerată semnificativă o
creștere a transaminazelor care depășește de trei ori limita
superioară normală la două dozări (5). Progresia către
insuficiență hepatică este extrem de rară. Ghidul european
publicat în 2011 recomanda dozarea transaminazelor înainte de
începerea terapiei și repetarea acestora la opt săptămâni după
începerea tratamentului și după fiecare creștere a dozei de
statină, iar dacă enzimele hepatice rămân normale, este
suficientă monitorizarea lor anuală (5). În schimb, ghidul
american, publicat în 2013, nu recomandă dozarea de rutină a
transaminazelor după inițierea tratamentului cu statină, ci doar
la pacienții care dezvoltă simptome de disfuncție hepatică (7).
Incidența
creșterii transaminazelor este dependentă de doză. De exemplu,
într-un studiu clinic, administrarea unor doze mari de atorvastatină
s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de creștere a
transaminazelor față de administrarea unor doze mici (8). Reducerea
dozelor de statină determină frecvent revenirea transaminazelor la
valoarea normală. Dacă persistă creșterea nivelului
transaminazelor la de peste trei ori limita superioară normală după
reducerea dozei, tratamentul cu respectivul preparat trebuie
întrerupt și se poate încerca o altă statină (5). Întotdeauna
decizia trebuie individualizată și trebuie să se țină cont de
riscul cardiovascular al pacientului, precum și de riscul de
disfuncție hepatică semnificativă. În cazul prezentat, istoricul
de sindrom coronarian acut recent, multiplele angioplastii
coronariene și asocierea diabetului zaharat tip 2 insulinonecesitant
face indispensabilă terapia cu statine. Întreruperea terapiei
pentru o scurtă perioadă și reînceperea tratamentului cu o doză
redusă a fost suficientă pentru normalizarea transaminazelor.
Datele publicate de unele studii arată că creșterea
transaminazelor apărută după inițierea statinelor se poate remite
spontan în până la 70% din cazuri (9). Aceste date susțin
strategia de „rechallenge”
utilizată și în acest caz, care presupune reinițierea statinelor
după întreruperea sau diminuarea dozei, cu monitorizarea periodică
a enzimelor hepatice.
Au fost descriși mai mulți factori
care pot contribui la majorarea incidenței creșterii enzimelor
hepatice, precum vârsta înaintată, sexul feminin, o hepatită
preexistentă, asocierea unei boli cronice și utilizarea
concomitentă a unor medicamente precum: acetaminofen, fibrați,
niacină, antibiotice macrolide, antifungice, ciclosporină și
blocante ale canalelor de calciu (6). Studiile clinice nu au
identificat o diferență semnificativă statistic între incidența
creșterii transaminazelor pentru diferite statine.
Concluzii
Frecvent, teama de efecte adverse
determină subutilizarea sau întreruperea inutilă a statinelor la
pacienți la care riscul cardiovascular crescut le indică.
Întreruperea tratamentului duce de regulă la revenirea
colesterolului la valorile dinaintea inițierii terapiei cu statine.
Creșterea transaminazelor nu echivalează întotdeauna cu
necesitatea opririi tratamentului.
