Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE  »  Dosar

Revers-remodelarea cardiacă

Viața Medicală
Prof. dr. Mircea CINTEZĂ luni, 27 noiembrie 2017

Mircea Cinteză este profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila” București și șeful Secției Cardiologie 1 de la Spitalul Universitar de Urgență București

 

 

     Acum câțiva ani, mediile academice medicale treceau ca un fapt de necontestat ideea că insuficiența cardiacă congestivă cu funcție ventriculară redusă și diagnostic cert este o condiție ireversibilă și cu prognostic asemănător cancerului (1). Ireversibilitatea era dată de remodelarea patologică a ventriculilor, în urma suprasarcinii și/sau a injuriei de diverse cauze, combinate cu disfuncțiile prelungite neurohormonale prezente în insuficiența cardiacă congestivă. Această remodelare cuprinde o cantitate importantă de fibroză care nu poate fi eliminată prin tratament, este ireversibilă și contribuie la deteriorarea continuă a funcției miocitelor restante (2).
     În 2017, conceptul este schimbat radical (3–14). Principalele lui aspecte pot fi rezumate astfel:
    • Diagnosticul de insuficiență cardiacă congestivă cu fracție de ejecție scăzută (ICCrEF) nu implică întotdeauna existența unei cantități semnificative de fibroză, care să nu permită reversibilitatea remodelării;
    Remodelarea a fost demonstrată a fi reversibilă dacă inima este pusă în repaus pentru o perioadă. Cea mai eficientă modalitate de a pune inima în repaus este suportul mecanic prelungit prin inimă artificială (3, 4). În circa un sfert din cazuri, inima își recapătă în întregime funcția sistolică, pe termen lung;
   • Unele tratamente medicamentoase – dar nu toate – pot genera recuperarea funcției cardiace sistolice. Între medicamentele care au permis recuperarea pe termen lung a funcției sistolice a cordului se numără beta-blocantele în primul rând, dar și inhibitorii enzimei de conversie, sartanii și inhibitorii receptorilor de mineralo-corticoizi, dar nu blocantele de calciu sau alte diuretice;
    • Terapia cu celule stem sau alte celule este o altă terapie plină de promisiuni, dar cu realizări practice modeste până în prezent.
     Toate punctele enumerate mai sus au succese terapeutice parțiale și numeroase semne de întrebare, fără răspuns deocamdată. Vom încerca trecerea în revistă a acestora.
     Remodelarea cardiacă poate cuprinde toate cavitățile inimii. Remodelarea atrială, electrică sau structurală, conduce de obicei la fibrilație atrială, dar nu are rol în geneza insuficienței cardiace. Ea poate fi doar o consecință pasivă a distensiei atriale cronice din insuficiența cardiacă. Remodelarea ventriculară poate afecta ambii ventriculi, dar cea mai importantă este cea a ventriculului stâng, care precedă și apoi însoțește ambele forme de insuficiență cardiacă, cea cu funcție sistolică prezervată (ICCpEF – insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată) sau cu funcție sistolică scăzută (ICCrEF).
     Există trei modalități principale de remodelare a ventriculului stâng: cea concentrică, în caz de suprasarcină de presiune; cea excentrică, dilatativă, în caz de supraîncărcare de volum; cea mixtă, în condiții asociate și, în special, după infarctul de miocard. Inițial, aceste forme de remodelare constituie o adaptare compensatorie la procesul patologic primar și, o vreme, funcționează ca atare. Cu timpul însă, fiecare din aceste tipuri de remodelare se transformă într-o maladaptare și conduce la o formă de insuficiență cardiacă. Aceasta poate fi inițial cu funcție sistolică prezervată, dar, în final, se ajunge la forma cu disfuncție sistolică.
     Principala deteriorare în cazul remodelării patologice este cea a miocitelor. Hormonii eliberați local, ca angiotensina, noradrenalina sau endotelina contribuie inițial la o hipertrofie miocitară. Aceste miocite hipertrofice nu sunt funcțional competente. Ele sunt înconjurate de fibroblaști și colagen, stimulate de același ambient hormonal local, de modificări interstițiale fibrozante și de rarefacție vasculară, ceea ce le sporește incompetența funcțională. Uneori, în insuficiența cardiacă congestivă apar mici cantități de troponină în absența ischemiei, ceea ce arată că deteriorarea miocitelor este continuă (2). În acest context, ireversibilitatea leziunilor pare logică.
     În 1995, Kass a introdus conceptul de revers-remodelare, pe care l-a revizuit amplu în 2012 împreună cu Koitabashi (3). Revers-remodelarea poate fi un fenomen clinic, observat, de exemplu, prin reducerea volumului telesistolic în aceleași condiții de solicitare mecanică, dar el a putut fi demonstrat și histologic. Astfel, apar reducerea volumului miocitar, creșterea densității capilare, creșterea răspunsului beta-adrenergic, creșterea eficienței folosirii calciului endocelular și chiar reducerea fibrozei interstițiale (3, 4). Fenomenul poate persista pe termen lung.
     Apar, firesc, primele întrebări referitoare la revers-modelare. Poate să apară în condițiile oricărui grad de afectare inițială de remodelare patologică? Apare întotdeauna dacă este înlăturată cauza ce a produs remodelarea maladaptativă? Poate să apară dacă persistă cauza inițială, eventual acționând cu o intensitate mai mică, dar este aplicat un tratament viguros de susținere a funcției contractile cardiace?
     – Toate tratamentele eficiente din insuficiența cardiacă congestivă pot induce revers-remodelare?
     Au apărut și răspunsuri, deocamdată doar parțiale. Prima dificultate constă în faptul că nu avem o evaluare clinică eficientă sau o valoare de prag care să demonstreze trecerea de la oricare formă de remodelare adaptativă la gradul de remodelare maladaptativă. Ecocardiografia nu a definitivat un astfel de indicator clinic acceptat, iar rezonanța magnetică (IRM) este în curs de a-și definitiva parametrii (7). Este posibil ca, în curând, de la tehnicile ecocardiografice speciale (Doppler tisular, speckle tracking) și de IRM, să obținem gradări clinice mai subtile ale severității afectării funcției ventriculare.
     Al doilea răspuns se referă la relația dintre îndepărtarea completă sau parțială a cauzei de insuficiență cardiacă și gradul de reversibilitate în raport cu severitatea și durata afectării inițiale. O revascularizare miocardică completă poate recupera în întregime miocardul hibernant, iar înlăturarea stenozei aortice cu protezare poate recupera funcția ventriculară stângă dacă este efectuată „la timp”. Cardiologii afirmă că, în prezent, acesta nu este un fenomen complet previzibil.
     Pentru a căuta răspunsuri la următoarele întrebări enunțăm tipurile de tratament considerate în prezent capabile să inducă revers-remodelare, modificat după Koitabashi și Kaas (3):
     – Asistare mecanică de durată a ventriculului stâng (LVAD – left ventricular assist device);
     – Pacing biventricular;
     – Resincronizare;
     – Dispozitive de contenție diastolică;
     – Ventriculoplastie;
     – Beta-blocante;
     – Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
     – Sartani;
     – Antagoniști de aldosteron;
     – Donori de NO plus hidralazină;
     – Terapie cu celule stem.
     Dintre medicamente, cele mai spectaculoase rezultate privind inducerea revers-remodelării au fost obținute cu beta-blocante. Asocierea la beta-blocante a unor medicamente blocante ale axului renină-angiotensină-aldosteron (RAS) este utilă, dar beta-blocantele acționează prin mecanisme mai ample decât medicamentele de pe axul RAS (3). De exemplu, beta-blocantele cresc răspunsul la catecolaminele circulante, optimizează utilizarea calciului intracelular, reglează la un nivel superior genele SERCA2 și inhibă expresia nefavorabilă a unor gene fetale, acțiuni pe care blocantele RAS nu le au. În schimb, ultimele blochează și chiar reduc fibroza interstițială (3).
     În tratamentul care vizează revers-remodelarea, obținerea dozelor optime este esențială. Într-un exemplu dat de Reis Filho et al. (9), o doză dublă de carvedilol pe termen lung (de la 6,99 mg/zi la 16,19 mg/zi) a indus revers-remodelarea la grupul cu doză înaltă după numai trei luni și a crescut supraviețuirea la un an de la 43,5% la 65,2%.
     Tratamentul medicamentos poate induce revers-remodelarea chiar dacă nu este îndepărtată în întregime cauza insuficienței cardiace (cel puțin în aparență). De exemplu, în cardiomiopatia dilatativă idiopatică, după peste patru ani de tratament cu beta-blocante și IECA sau sartani, revers-remodelarea s-a obținut la 15 din 44 de bolnavi. La niciunul din bolnavi nu au apărut elemente de miocardită, astfel încât cauza idiopatică de dilatare miocardică a fost confirmată prin proba timpului. Motivul pentru care ceilalți 29 de bolnavi nu au prezentat revers-remodelare nu a fost evident, cele două grupe nedeosebindu-se între ele prin vreun parametru la începutul urmăririi sau prin tratamentul aplicat (8).
     O modalitate care aduce multe speranțe în reversibilitatea morfologică și funcțională a cordului din insuficiența cardiacă congestivă este tratamentul prin inseminare celulară sau chiar prin inducere de modificări la nivel celular prin inginerie genetică (13). Hansson și Lendhal trec pe larg în revistă realizările actuale și problemele existente la nivelul lui 2013 (13). Dintre probleme, men­ționăm pe cele principale: ce tip de celule stem să alegi; ce modalitate de însămânțare este cea mai bună (injectare directă, injectare intracoronariană sau alta); care este modalitatea optimă de a obține local „însămânțarea” eficientă; care este modalitatea de a determina evoluția acelor celule în direcția unor miocite; care este modalitatea de a face acele miocite perfect funcționale; cum ar putea fi mobilizate celule progenitoare endogene în cordul suferind; care este eventualul rol al telocitelor (celulele descoperite de L. M. Popescu și colab. în 2010) (14) în a crea o rețea celulară directoare pentru a permite dezvoltarea corectă a miocitelor complet func­ționale. Toate aceste etape, fiecare în parte, constituie subdomenii distincte de cercetare cu bugete impresionante. Progresul în oricare din aceste subdomenii ar putea constitui cheia succesului în tratamentul insuficienței cardiace prin transplant celular.
     În cazul încercărilor de revers-remodelare din prezent, s-a constatat că existența inflamației de orice tip încetinește sau blochează procesul. Este vorba de inflamația la nivelul proceselor moleculare tisulare de reparare, nu de inflamația globală provenind de la fenomene artrozice sau de altă natură, obișnuită la adult și vârstnic și manifestată prin VSH sau fibrinogen la valori mari. S-a dovedit că o astfel de inflamație tisulară sau chiar o hiperreactivitate plachetară necontracarată de antiagregarea medicamentoasă pot încetini sau chiar bloca revers-remodelarea, acolo unde există condiții ca ea să se producă (10–12).
     Dintre modalitățile mecanice de inducere a revers-remodelării, dispozitivele mecanice de asistare pe termen lung au furnizat rezultatele cele mai spectaculoase (3, 8, 9). În prezent, există mai multe modele miniaturizate, dar unul dintre ele, Heart Wear, promite în curând aplicarea la om a pompei care poate fi implantată pe cale intervențională, fără intervenția chirurgului. Rotorul pompei funcționează fiind ținut în poziție prin levitație magnetică, deci frecarea este absentă, iar energia consumată, în cantitate foarte mică, poate fi furnizată de baterii ușoare, prinse la centură. În viitor, se așteaptă bateriile care își vor genera energia din diferența de temperatură dintre piele și interiorul organismului, nemaifiind necesară reîncărcarea ori înlocuirea bateriei.
     Studiile ample făcute după implantarea de durată ale unor astfel de inimi mecanice au arătat că refacerea miocitară, a întregii arhitecturi tisulare și refacerea unor mecanisme moleculare de contractilitate normale sunt toate prezente și adeseori ample (3). Sunt descrise cazuri în care a fost posibilă explantarea totală a suportului mecanic și păstrarea pe termen lung a funcției contractile a inimii revers-remodelate. Care sunt condițiile în care un astfel de fenomen să apară sunt departe de a fi definite. Aceasta ține probabil de posibilitatea de înlăturare a cauzei ce a generat remodelarea ventriculară, de gradul deteriorării inițiale la momentul implantării asistenței mecanice și de alți factori în curs de definire.
     În orice caz, un enorm pas înainte este statuat în Ghidul de insuficiență cardiacă al Societății Europene de cardiologie din 2016 (15). Acolo sunt introduse două noi indicații pentru suportul circulator mecanic: suportul mecanic ca tratament definitiv și suportul mecanic ca punte către refacerea cardiacă. Autorii specifică, deci, că suportul mecanic pe termen lung poate contribui la o revers-remodelare totală și la refacerea în întregime a capacității contractile a inimii care se aflase până atunci în condiții de insufi­ciență cardiacă avansată, cu disfuncție sistolică semni­ficativă.
     Iată, așadar, că afirmația până de curând axiomă, că insuficiența cardiacă congestivă este o condiție ireversibilă cu prognostic echivalent cu al cancerului avansat, este complet contrazisă de progresul cardiologiei ultimilor decenii, iar contrazicerea este statuată într-un document oficial al celei mai mari societăți academice de cardiologie (15).
     Urmează să apară și detaliile care să definească condițiile în care această terapie să poată fi aplicată milioanelor de bolnavi cu insuficiență cardiacă congestivă din întreaga lume.
Bibliografie

1. Cinteza M. Reverse remodeling: does this work? Maedica (Buchar). 2015 Jun;10(2):83-84

2. Cohn JN. Cardiac remodeling: basic aspects. UpToDate online, 2015

3. Koitabashi N, Kass DA. Reverse remodeling in heart failure--mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol. 2011 Dec 6;9(3):147-57

4. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. Lancet. 2015 Feb 28;385(9970):812-24

5. Merlo M et al. Prevalence and prognostic significance of left ventricular reverse remodeling in dilated cardiomyopathy receiving tailored medical treatment. J Am Coll Cardiol. 2011 Mar 29;57(13):1468-76

6. Carasso S, Amir O. Reverse remodeling in dilated cardiomyopathy: dream come true? Isr Med Assoc J. 2014 Jul;16(7):444-5

7. Bulluck H et al. Defining left ventricular remodeling following acute ST-segment elevation myocardial infarction using cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2017 Mar 13;19(1):26

8. Matsumura Y et al. Prediction of left ventricular reverse remodeling after therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers and β blockers in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Cardiovasc Ultrasound. 2015 Mar 25;13:14

9. Reis Filho JR et al. Reverse cardiac remodeling: a marker of better prognosis in heart failure. Arq Bras Cardiol. 2015 Jun;104(6):502-6

10. Naftali-Shani N et al. Left ventricular dysfunction switches mesenchymal stromal cells toward an inflammatory phenotype and impairs their reparative properties via Toll-like receptor-4. Circulation. 2017 Jun 6;135(23):2271-87

11. Podda GM, Cattaneo M. High on treatment platelet reactivity as a risk factor for adverse left ventricular remodelling after STEMI. Thromb Haemost. 2017 May 3;117(5):829

12. Westman PC et al. Inflammation as a driver of adverse left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2016 May 3;67(17):2050-60

13. Hansson EM, Lendahl U. Regenerative medicine for the treatment of heart disease. J Intern Med. 2013 Mar;273(3):235-45

14. Popescu LM, Faussone-Pellegrini MS. Telocytes - a case of serendipity: the winding way from interstitial cells of Cajal (ICC), via interstitial Cajal-like cells (ICLC) to telocytes. J Cell Mol Med. 2010 Apr;14(4):729-40

15. Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016 Aug;18(8):891-975

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.