Mircea Cinteză este profesor de cardiologie la UMF „Carol
Davila” București și șeful Secției Cardiologie 1 de la Spitalul Universitar de
Urgență București
Acum
câțiva ani, mediile academice medicale treceau ca un fapt de necontestat ideea
că insuficiența cardiacă congestivă cu funcție ventriculară redusă și
diagnostic cert este o condiție ireversibilă și cu prognostic asemănător
cancerului (1). Ireversibilitatea era dată de remodelarea patologică a
ventriculilor, în urma suprasarcinii și/sau a injuriei de diverse cauze,
combinate cu disfuncțiile prelungite neurohormonale prezente în insuficiența
cardiacă congestivă. Această remodelare cuprinde o cantitate importantă de
fibroză care nu poate fi eliminată prin tratament, este ireversibilă și
contribuie la deteriorarea continuă a funcției miocitelor restante (2).
În
2017, conceptul este schimbat radical (3–14). Principalele lui aspecte pot fi
rezumate astfel:
• Diagnosticul de insuficiență cardiacă
congestivă cu fracție de ejecție scăzută (ICCrEF) nu implică întotdeauna
existența unei cantități semnificative de fibroză, care să nu permită
reversibilitatea remodelării;
• Remodelarea a fost demonstrată a fi
reversibilă dacă inima este pusă în repaus pentru o perioadă. Cea mai eficientă
modalitate de a pune inima în repaus este suportul mecanic prelungit prin inimă
artificială (3, 4). În circa un sfert din cazuri, inima își recapătă în
întregime funcția sistolică, pe termen lung;
• Unele tratamente medicamentoase – dar nu
toate – pot genera recuperarea funcției cardiace sistolice. Între medicamentele
care au permis recuperarea pe termen lung a funcției sistolice a cordului se
numără beta-blocantele în primul rând, dar și inhibitorii enzimei de conversie,
sartanii și inhibitorii receptorilor de mineralo-corticoizi, dar nu blocantele
de calciu sau alte diuretice;
• Terapia cu celule stem sau alte celule
este o altă terapie plină de promisiuni, dar cu realizări practice modeste până
în prezent.
Toate
punctele enumerate mai sus au succese terapeutice parțiale și numeroase semne
de întrebare, fără răspuns deocamdată. Vom încerca trecerea în revistă a
acestora.
Remodelarea
cardiacă poate cuprinde toate cavitățile inimii. Remodelarea atrială, electrică
sau structurală, conduce de obicei la fibrilație atrială, dar nu are rol în
geneza insuficienței cardiace. Ea poate fi doar o consecință pasivă a
distensiei atriale cronice din insuficiența cardiacă. Remodelarea ventriculară
poate afecta ambii ventriculi, dar cea mai importantă este cea a ventriculului
stâng, care precedă și apoi însoțește ambele forme de insuficiență cardiacă,
cea cu funcție sistolică prezervată (ICCpEF – insuficiență cardiacă cu fracție
de ejecție prezervată) sau cu funcție sistolică scăzută (ICCrEF).
Există
trei modalități principale de remodelare a ventriculului stâng: cea
concentrică, în caz de suprasarcină de presiune; cea excentrică, dilatativă, în
caz de supraîncărcare de volum; cea mixtă, în condiții asociate și, în special,
după infarctul de miocard. Inițial, aceste forme de remodelare constituie o
adaptare compensatorie la procesul patologic primar și, o vreme, funcționează
ca atare. Cu timpul însă, fiecare din aceste tipuri de remodelare se transformă
într-o maladaptare și conduce la o formă de insuficiență cardiacă. Aceasta
poate fi inițial cu funcție sistolică prezervată, dar, în final, se ajunge la
forma cu disfuncție sistolică.
Principala
deteriorare în cazul remodelării patologice este cea a miocitelor. Hormonii
eliberați local, ca angiotensina, noradrenalina sau endotelina contribuie
inițial la o hipertrofie miocitară. Aceste miocite hipertrofice nu sunt
funcțional competente. Ele sunt înconjurate de fibroblaști și colagen, stimulate
de același ambient hormonal local, de modificări interstițiale fibrozante și de
rarefacție vasculară, ceea ce le sporește incompetența funcțională. Uneori, în
insuficiența cardiacă congestivă apar mici cantități de troponină în absența
ischemiei, ceea ce arată că deteriorarea miocitelor este continuă (2). În acest
context, ireversibilitatea leziunilor pare logică.
În
1995, Kass a introdus conceptul de revers-remodelare, pe care l-a revizuit
amplu în 2012 împreună cu Koitabashi (3). Revers-remodelarea poate fi un
fenomen clinic, observat, de exemplu, prin reducerea volumului telesistolic în
aceleași condiții de solicitare mecanică, dar el a putut fi demonstrat și
histologic. Astfel, apar reducerea volumului miocitar, creșterea densității
capilare, creșterea răspunsului beta-adrenergic, creșterea eficienței folosirii
calciului endocelular și chiar reducerea fibrozei interstițiale (3, 4).
Fenomenul poate persista pe termen lung.
Apar,
firesc, primele întrebări referitoare la revers-modelare. Poate să apară în
condițiile oricărui grad de afectare inițială de remodelare patologică? Apare
întotdeauna dacă este înlăturată cauza ce a produs remodelarea maladaptativă?
Poate să apară dacă persistă cauza inițială, eventual acționând cu o
intensitate mai mică, dar este aplicat un tratament viguros de susținere a
funcției contractile cardiace?
–
Toate tratamentele eficiente din insuficiența cardiacă congestivă pot induce
revers-remodelare?
Au
apărut și răspunsuri, deocamdată doar parțiale. Prima dificultate constă în
faptul că nu avem o evaluare clinică eficientă sau o valoare de prag care să
demonstreze trecerea de la oricare formă de remodelare adaptativă la gradul de
remodelare maladaptativă. Ecocardiografia nu a definitivat un astfel de
indicator clinic acceptat, iar rezonanța magnetică (IRM) este în curs de a-și
definitiva parametrii (7). Este posibil ca, în curând, de la tehnicile
ecocardiografice speciale (Doppler tisular, speckle tracking) și de IRM,
să obținem gradări clinice mai subtile ale severității afectării funcției
ventriculare.
Al
doilea răspuns se referă la relația dintre îndepărtarea completă sau parțială a
cauzei de insuficiență cardiacă și gradul de reversibilitate în raport cu
severitatea și durata afectării inițiale. O revascularizare miocardică completă
poate recupera în întregime miocardul hibernant, iar înlăturarea stenozei
aortice cu protezare poate recupera funcția ventriculară stângă dacă este
efectuată „la timp”. Cardiologii afirmă că, în prezent, acesta nu este un
fenomen complet previzibil.
Pentru
a căuta răspunsuri la următoarele întrebări enunțăm tipurile de tratament
considerate în prezent capabile să inducă revers-remodelare, modificat după
Koitabashi și Kaas (3):
–
Asistare mecanică de durată a ventriculului stâng (LVAD – left ventricular
assist device);
–
Pacing biventricular;
–
Resincronizare;
–
Dispozitive de contenție diastolică;
–
Ventriculoplastie;
–
Beta-blocante;
–
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
–
Sartani;
–
Antagoniști de aldosteron;
–
Donori de NO plus hidralazină;
–
Terapie cu celule stem.
Dintre
medicamente, cele mai spectaculoase rezultate privind inducerea
revers-remodelării au fost obținute cu beta-blocante. Asocierea la
beta-blocante a unor medicamente blocante ale axului renină-angiotensină-aldosteron
(RAS) este utilă, dar beta-blocantele acționează prin mecanisme mai ample decât
medicamentele de pe axul RAS (3). De exemplu, beta-blocantele cresc răspunsul
la catecolaminele circulante, optimizează utilizarea calciului intracelular,
reglează la un nivel superior genele SERCA2 și inhibă expresia nefavorabilă a
unor gene fetale, acțiuni pe care blocantele RAS nu le au. În schimb, ultimele
blochează și chiar reduc fibroza interstițială (3).
În
tratamentul care vizează revers-remodelarea, obținerea dozelor optime este
esențială. Într-un exemplu dat de Reis Filho et al. (9), o doză dublă de
carvedilol pe termen lung (de la 6,99 mg/zi la 16,19 mg/zi) a indus
revers-remodelarea la grupul cu doză înaltă după numai trei luni și a crescut supraviețuirea
la un an de la 43,5% la 65,2%.
Tratamentul
medicamentos poate induce revers-remodelarea chiar dacă nu este îndepărtată în
întregime cauza insuficienței cardiace (cel puțin în aparență). De exemplu, în
cardiomiopatia dilatativă idiopatică, după peste patru ani de tratament cu
beta-blocante și IECA sau sartani, revers-remodelarea s-a obținut la 15 din 44
de bolnavi. La niciunul din bolnavi nu au apărut elemente de miocardită, astfel
încât cauza idiopatică de dilatare miocardică a fost confirmată prin proba
timpului. Motivul pentru care ceilalți 29 de bolnavi nu au prezentat
revers-remodelare nu a fost evident, cele două grupe nedeosebindu-se între ele
prin vreun parametru la începutul urmăririi sau prin tratamentul aplicat (8).
O
modalitate care aduce multe speranțe în reversibilitatea morfologică și
funcțională a cordului din insuficiența cardiacă congestivă este tratamentul
prin inseminare celulară sau chiar prin inducere de modificări la nivel celular
prin inginerie genetică (13). Hansson și Lendhal trec pe larg în revistă
realizările actuale și problemele existente la nivelul lui 2013 (13). Dintre
probleme, menționăm pe cele principale: ce tip de celule stem să alegi; ce
modalitate de însămânțare este cea mai bună (injectare directă, injectare
intracoronariană sau alta); care este modalitatea optimă de a obține local
„însămânțarea” eficientă; care este modalitatea de a determina evoluția acelor
celule în direcția unor miocite; care este modalitatea de a face acele miocite
perfect funcționale; cum ar putea fi mobilizate celule progenitoare endogene în
cordul suferind; care este eventualul rol al telocitelor (celulele descoperite
de L. M. Popescu și colab. în 2010) (14) în a crea o rețea celulară directoare
pentru a permite dezvoltarea corectă a miocitelor complet funcționale. Toate
aceste etape, fiecare în parte, constituie subdomenii distincte de cercetare cu
bugete impresionante. Progresul în oricare din aceste subdomenii ar putea
constitui cheia succesului în tratamentul insuficienței cardiace prin
transplant celular.
În
cazul încercărilor de revers-remodelare din prezent, s-a constatat că existența
inflamației de orice tip încetinește sau blochează procesul. Este vorba de
inflamația la nivelul proceselor moleculare tisulare de reparare, nu de
inflamația globală provenind de la fenomene artrozice sau de altă natură,
obișnuită la adult și vârstnic și manifestată prin VSH sau fibrinogen la valori
mari. S-a dovedit că o astfel de inflamație tisulară sau chiar o
hiperreactivitate plachetară necontracarată de antiagregarea medicamentoasă pot
încetini sau chiar bloca revers-remodelarea, acolo unde există condiții ca ea
să se producă (10–12).
Dintre
modalitățile mecanice de inducere a revers-remodelării, dispozitivele mecanice
de asistare pe termen lung au furnizat rezultatele cele mai spectaculoase (3,
8, 9). În prezent, există mai multe modele miniaturizate, dar unul dintre ele,
Heart Wear, promite în curând aplicarea la om a pompei care poate fi implantată
pe cale intervențională, fără intervenția chirurgului. Rotorul pompei
funcționează fiind ținut în poziție prin levitație magnetică, deci frecarea
este absentă, iar energia consumată, în cantitate foarte mică, poate fi
furnizată de baterii ușoare, prinse la centură. În viitor, se așteaptă bateriile
care își vor genera energia din diferența de temperatură dintre piele și
interiorul organismului, nemaifiind necesară reîncărcarea ori înlocuirea
bateriei.
Studiile
ample făcute după implantarea de durată ale unor astfel de inimi mecanice au
arătat că refacerea miocitară, a întregii arhitecturi tisulare și refacerea
unor mecanisme moleculare de contractilitate normale sunt toate prezente și
adeseori ample (3). Sunt descrise cazuri în care a fost posibilă explantarea
totală a suportului mecanic și păstrarea pe termen lung a funcției contractile
a inimii revers-remodelate. Care sunt condițiile în care un astfel de fenomen
să apară sunt departe de a fi definite. Aceasta ține probabil de posibilitatea
de înlăturare a cauzei ce a generat remodelarea ventriculară, de gradul
deteriorării inițiale la momentul implantării asistenței mecanice și de alți
factori în curs de definire.
În
orice caz, un enorm pas înainte este statuat în Ghidul de insuficiență cardiacă
al Societății Europene de cardiologie din 2016 (15). Acolo sunt introduse două
noi indicații pentru suportul circulator mecanic: suportul mecanic ca tratament
definitiv și suportul mecanic ca punte către refacerea cardiacă. Autorii
specifică, deci, că suportul mecanic pe termen lung poate contribui la o revers-remodelare
totală și la refacerea în întregime a capacității contractile a inimii care se
aflase până atunci în condiții de insuficiență cardiacă avansată, cu
disfuncție sistolică semnificativă.
Iată,
așadar, că afirmația până de curând axiomă, că insuficiența cardiacă congestivă
este o condiție ireversibilă cu prognostic echivalent cu al cancerului avansat,
este complet contrazisă de progresul cardiologiei ultimilor decenii, iar
contrazicerea este statuată într-un document oficial al celei mai mari
societăți academice de cardiologie (15).
Urmează
să apară și detaliile care să definească condițiile în care această terapie să
poată fi aplicată milioanelor de bolnavi cu insuficiență cardiacă congestivă
din întreaga lume.