Andreea
Dumitrescu
este medic specialist cardiologie la Fundația CardioPrevent
Timișoara
Dan
Gaiță
este profesor de medicină internă și cardiologie la UMF „Victor
Babeș“ Timișoara, președintele Fundației CardioPrevent și
coordonator național de prevenție cardiovasculară
Hipercolesterolemia familială (HF)
este o afecțiune genetică cu transmitere dominant-autozomală,
caracterizată prin reducerea capacitații hepatice de preluare a
particulelor aterogenice de LDL-colesterol (LDLc) din circulație,
având drept consecință creșterea semnificativă a nivelului
plasmatic al colesterolului total și al LDLc.
În peste 90% din cazuri, HF e
cauzată de mutații la nivelul genei receptorului pentru LDLc, ceea
ce determină absența sau disfuncția receptorului pentru LDLc de pe
suprafața hepatocitelor. În cazuri rare, au fost identificate
defecte ale genei apoB și PCSK9 (1). În funcție de mutațiile
moștenite, se disting două forme ale bolii: heterozigotă
(moștenirea unei mutații de la un singur părinte) și homozigotă
(moștenirea câte unei mutații de la fiecare dintre părinți).
Forma heterozigotă de HF este frecventă, prevalența fiind de
1/200–250 în populația generală. Forma homozigotă de HF este o
afecțiune rară, prevalența acesteia fiind, la nivel european, de
1/160.000–300.000. Pe baza acestor cifre se estimează că numărul
persoanelor care suferă de această afecțiune este de 4,5 milioane
în Europa și 35 de milioane la nivel mondial, din care 20–25%
sunt copii și adolescenți (2).
Prevalența afecțiunii este egală
pentru cele două sexe până la vârsta de 60 de ani. După această
vârstă, sexul feminin este mai frecvent afectat, ceea ce se traduce
printr-o mortalitate mai precoce în rândul bărbaților.
Factorii
care influențează riscul cardiovascular la pacienții cu HF
Deși nu s-au efectuat studii
anatomopatologice la copii și adolescenți cu HF, studiile efectuate
la persoane fără HF sugerează puternic că niveluri persistent
crescute de LDLc prezente din copilărie se asociază cu dezvoltarea
precoce a aterosclerozei (3, 4). Atât studiile pre-mortem (Bogalusa
Heart Study) (5), cât și cele post-mortem (Pathobiological
Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) (6) au arătat o
relație puternică, continuă, direct proporțională între
nivelurile de non-HDLc și boala aterosclerotică. Fiecare creștere
a non-HDL-colesterolului cu 10 mg/dl este asociată cu un nivel de
ateroscleroză similar cu cel determinat de o îmbătrânire cu un an
(2).
Întrucât
nivelul foarte crescut de LDLc este principala modificare la
pacienții cu HF, această afecțiune este dominată de complicații
coronariene, la fel cum boala cerebrovasculară este mai frecventă
la hipertensivi, iar boala arterială periferică la fumători. Dacă
nu este identificată și tratată la vârstă tânără, HF
determină un risc pe parcursul vieții de 13 de ori mai mare pentru
boală coronariană comparativ cu populația generală (7), acest
lucru însemnând un risc de 50% pentru un eveniment coronarian
non-fatal înainte de vârsta de 50 de ani la bărbați si un risc de
30% până la vârsta de 60 de ani la femei (8). Riscul relativ de
deces la pacienții cu HF comparativ cu pacienții normolipidemici
este mai mare la vârstă tânără. Astfel, date din registrul Simon
Broome din „era prestatine“ arată, pentru grupa de vârstă
20–29 de ani, o rată de mortalitate relativă de 125 de ori mai
mare la bărbați, respectiv de 48 de ori mai mare la femei cu HF
față de pacienții normolipidemici. În aceeași perioadă, rata de
mortalitate relativă la grupa de vârstă 60–75 de ani a fost de
2,6 pentru femei și 1,1 pentru bărbați (9). Chiar și sub
tratament cu statină, aproximativ 32% din pacienții cu HF au avut
cel puțin un eveniment cardiovascular (10).
Conceptul de nivel cumulat în timp
al LDLc (LDLc mediu anual înmulțit cu numărul de ani de expunere)
este o măsură integrată a severității și duratei
hipercolesterolemiei, asociată în mod direct cu depunerile de
colesterol intra- și extravasculare la pacienții cu HF homozigotă
(11). Acest concept arată importanța tratamentului precoce. Nivelul
cumulat în timp al LDLc pentru un pacient de 55 de ani fără
hipercolesterolemie familială este tipic în jur de 160 mmoli,
reprezentând pragul necesar dezvoltării bolii coronariene. Pentru
un pacient cu HF heterozigotă, fără tratament, același nivel
cumulat al colesterolului este atins în mod tipic în jurul vârstei
de 35 de ani, dacă este tratat de la 18 ani în jurul vârstei de 48
de ani, respectiv în jurul vârstei de 53 de ani dacă tratamentul
este inițiat la vârsta de 10 ani. Un pacient cu HF homozigotă
netratat va atinge acest prag în jurul vârstei de 12,5 ani (2,
12–14).
Ca și în cazul pacienților fără
HF, și alți factori de risc în afara LDLc crescut joacă un rol în
determinarea nivelului de risc de ateroscleroză. În evaluarea
riscului cardiovascular al acestor pacienți, trebuie ținut cont și
de prezența altor factori de risc.
Bărbații dezvoltă boală
coronariană mai precoce decât femeile; de asemenea, hipertensiunea
arterială, diabetul zaharat, fumatul, obezitatea, sedentarismul sunt
factori de risc adiționali și în cazul hipercolesterolemiei
familiale (10). Alterări adiționale ale profilului lipidic precum
hipertrigliceridemia, nivelurile scăzute de HDLc, prezența de HDLc
disfuncțional pot contribui la ateroscleroza accelerată și
apariția precoce a bolii coronariene (3, 10). În mod special, Lp(a)
(un factor de risc pentru boala coronariană independent de nivelul
de LDLc) poate fi crescută la cei cu HF homo-/heterozigotă (15). HF
poate coexista cu alte boli cunoscute a fi asociate cu ateroscleroză
precoce, incluzând boli de țesut conjunctiv, boli autoimune (boala
Kawasaki), infecția HIV (2, 16).
Evaluarea
riscului cardiovascular la pacienții cu HF heterozigotă
Scorurile de estimare a riscului
cardiovascular nu sunt utile în hipercolesterolemia familială și
nu ar trebui folosite, mai ales la pacienții tineri la care
măsurarea pe termen lung a riscului cardiovascular ar trebui să fie
bazată pe tehnici imagistice de evaluare a aterosclerozei subclinice
(17, 18).
Ghidul din 2012 pentru prevenție
cardiovasculară al Societății Europene de Cardiologie recomandă
detecția aterosclerozei subclinice la persoanele cu risc
cardiovascular moderat prin folosirea de tehnici imagistice (17). În
cadrul populației cu HF, riscul cardiovascular este suficient
de variabil, astfel încât evaluarea prezenței aterosclerozei
subclinice ar trebui luată în considerare la toți pacienții cu HF
(chiar și la asimptomatici).
Markeri confirmați de ateroscleroză
precoce sunt grosimea intimă-medie carotidiană (IMT) și scorul de
calciu coronarian.
Indicele
intimă-medie carotidian:
măsurarea IMT carotidian este rezonabil a fi efectuată la toți
pacienții asimptomatici cu risc intermediar (19). Studii recente
arată că valoarea IMT carotidian se corelează în mod independent
cu riscul de evenimente coronariene (3). Datele publicate arată că
IMT carotidian la pacienții cu HF (după vârsta de 10 ani) este mai
mare comparativ cu pacienții normolipidemici și că valoarea
acestuia este strict legată de nivelul de LDLc. Diferența între
valoarea IMT carotidian la copiii cu hipercolesterolemie familială
față de frații lor neafectați poate fi semnificativă de la
vârsta de 7 ani (20). Deși la adulți valorile IMT variază în
funcție de vârstă, sex, rasă, la copii nu au fost raportate
variații ale IMT în funcție de categoria de sex (20). Intervale de
referință pentru valorile normale ale IMT carotidian au fost
raportate, însă nu au fost validate pe populația cu HF și nu
includ copii cu vârsta sub 15 ani (21). Valorile IMT sunt dependente
de vârstă, făcând evaluarea dificilă în cadrul populației
pediatrice.
Scorul
de calciu coronarian:
este un marker surogat pentru ateroscleroză, fiind proporțional cu
riscul de boală cardiovasculară. Expunerea la radiații în timpul
unei explorări este scăzută (aproximativ 1 mSv). În timp ce
calciul este de obicei nedetectabil în leziunile aterosclerotice
prezente la adolescenții fără HF (22), calcificările coronariene
sunt prezente la aproximativ 25% din pacienții cu HF heterozigotă
cu vârsta cuprinsă între 11 și 23 de ani. La majoritatea
adolescenților cu HF homozigotă, calcificările sunt prezente mai
ales la nivel aortic. În timp ce prezența calcificărilor
coronariene poate selecta pacienții cu risc cardiovascular crescut
și care necesită tratament hipolipemiant mai intensiv, absența
calcificărilor coronariene nu ar trebui să ducă la
întreruperea/neînceperea tratamentului hipolipemiant, întrucât
acești pacienți prezintă cel mai probabil plăci aterosclerotice
difuze, necalcificate. Important: prezența calciului la nivel
coronarian nu se suprapune cu prezența leziunilor semnificative,
pentru că specificitatea acestuia pentru detecția unei stenoze mai
mari de 50% este de doar 50% (17).
Evaluarea
riscului cardiovascular la pacienții cu HF homozigotă
În cazul pacienților cu HF
homozigotă netratați, majoritatea vor dezvolta ateroscleroză
clinică până la vârsta de 20 de ani și nu vor supraviețui peste
30 de ani (2). Scopul principal al tratamentului acestor pacienți
este prevenția dezvoltării aterosclerozei precoce prin controlul
timpuriu al hipercolesterolemiei și detecția complicațiilor.
În HF homozigotă, de obicei primul
eveniment cardiovascular apare în adolescență, deși au fost
raportate cazuri de angină pectorală, infarct miocardic acut și
deces și la vârste mai tinere, tipic la copii cu LDLr negativ.
Pacienții cu HF homozigotă cu LDLr negativ netratați rar
supraviețuiesc decadei a doua de viață. În timp ce pacienții cu
HF homozigotă cu defect LDLr au un prognostic mai bun, aproape toți
dezvoltă ateroscleroză coronariană semnificativă până la vârsta
de 30 de ani (2).
Ateroscleroza accelerată din HF
homozigotă afectează în mod tipic rădăcina aortei, incluzând
ostiile arterelor coronare, dar și alte teritorii precum arterele
carotide, aorta descendentă, arterele ileo-femurale și arterele
renale. Depozitele de colesterol și calciu, precum și fibroza și
inflamația din rădăcina aortei și cuspele aortice pot duce la
stenoza aortică supravalvulară. Important este că stenoza aortică
valvulară sau supravalvulară poate progresa chiar dacă nivelurile
de colesterol se reduc, din cauza stresului hemodinamic și a
fibrozei progresive a teritoriilor afectate. Dispneea, insuficiența
cardiacă stângă sistolică sau diastolică și moartea subită
sunt manifestări frecvente. Angina pectorală, cauzată atât de
scăderea aportului de oxigen prin boala coronariană, cât și de
creșterea necesarului de oxigen în urma hipertrofiei ventriculare
stângi secundare stenozei aortice, poate apărea la orice vârstă,
depinzând de severitatea fenotipului exprimat.
La copiii cu HF
homozigotă este indicat screeningul regulat pentru depistarea bolii
coronariene subclinice și a stenozei aortice. Consensul ESC asupra
HF (2) recomandă ca pacienții cu HF homozigotă să fie supuși
unei evaluări cardiovasculare complete la diagnostic, iar ulterior
anual prin ecografie cardiacă și, dacă este disponibil, angio-CT
coronarian la fiecare cinci ani sau mai frecvent, dacă este clinic
indicat. Angio-CT coronarian poate detecta stenozele coronariene
determinate de plăci calcificate sau non-calcificate, iar
rezultatele pot fi combinate cu cele ale testelor de stres. Testele
de stres, deși nu sunt optime pentru detecția bolii subclinice, pot
fi folosite în cazul în care accesul la angio-CT sau IRM cardiacă
este limitat.
Testele de
stres sau angiocoronarografia sunt indicate la pacienți cu simptome
clinice sugestive de ischemie miocardică sau malfuncție valvulară.
Având în vedere rata crescută de stenoză ostiale, riscul de
moarte subită, precum și incapacitatea de a efectua teste de efort
la copiii mici, angiografia invazivă poate fi recomandată la copii
cu boală severă (2).
Concluzii
Având în vedere că riscul
cardiovascular și expresia clinică sunt variabile în
hipercolesterolemia familială, este rezonabil să existe o formă de
stratificare a riscului cardiovascular la această populație.
Subdivizarea în risc mai mic (fără
boală coronariană, fără ateroscleroză subclinică, fără alți
factori de risc majori) și risc mai mare (cu boală coronariană, cu
ateroscleroză subclinică sau alți factori de risc cardiovascular)
poate ghida intensitatea tratamentului și nivelul de urmărire pe
termen lung. Ținta de tratament este aceeași pentru pacienții cu
HF homozigotă și heterozigotă, fiind stabilite de Consensul
Societății Europene de Ateroscleroză (2013) astfel:
– ținta de LDLc sub 135 mg/dl la
copiii cu HF;
– ținta de LDLc sub 100 mg/dl la
adulți cu HF și fără boală coronariană;
– ținta de LDLc sub 70 mg/dl la
adulți cu HF și boală coronariană sau diabet zaharat (14).
