Newsflash
Dosar

Riscurile și beneficiile trombolizei

de Dr. Constantin MILITARU - oct. 16 2015
Riscurile și beneficiile trombolizei

Dr. Constantin Militaru este medic primar cardiolog la Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova.

 

 

 

 
 
 
 
 
 
     Tromboliza este strategia de reperfuzie efectuată cu ajutorul tromboliticelor, agenți farmacologici capabili de a „dizolva“ trombul intravascular. Agenții trombolitici activează plasminogenul, din care rezultă plasmina, enzimă proteolitică activă care lizează fibrina, contribuind astfel la patența vasului obstruat.
     Medicația trombolitică este indicată într-o varietate de boli trombotice: infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI), tromboembolismul pulmonar acut (TEP), tromboza venoasă profundă (TVP), ischemia arterială acută a extremităților, accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic acut. Cu excepția ultimei indicații (care aparține neurologiei vasculare), vom încerca o trecere în revistă a indicațiilor tromboliticelor în fiecare din afecțiunile amintite.

 

Tromboliza în STEMI

 

     În infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI), unde fenomenul central este reprezentat de ocluzia unei artere coronare epicardice, strategia de reperfuzie pentru restaurarea fluxului sanguin are două variante: intervenția coronariană percutană (PCI), de preferat, cu condiția să poată fi efectuată rapid, în primele 120 de minute de la prezentarea pacientului, de o echipă experimentată, și tromboliza cu ajutorul agenților farmacologici, strategie care intră în discuție atunci când PCI primar nu poate fi efectuat în condițiile recomandate de ghiduri (recomandare clasa IA). Mai multe studii clinice randomizate care au comparat strategia de reperfuzie prin PCI primar cu fibrinoliza în spital au demonstrat că PCI este superioară (1–4).
     Introducerea terapiei trombolitice în tratamentul STEMI a însemnat unul dintre momentele importante din dezvoltarea cardiologiei în anii ʼ80. Beneficiul trombolizei în comparație cu placebo este evident: previne 30 de decese la o mie de pacienți tratați în primele șase ore de la debutul simptomatologiei, reducând semnificativ mortalitatea și în rândul pacienților peste 75 de ani care se prezintă în primele 12 ore de la debut (5, 6).

Alegerea strategiei de reperfuzie

 

     Pentru pacienții cu STEMI sau bloc de ramură stângă (BRS) nou apărut, cu mai puțin de 12 ore de la debutul durerii precordiale, terapia de reperfuzie mecanică sau farmacologică trebuie inițiată cât mai repede posibil.
     Întârzierea în aplicarea unei strategii de reperfuzie este asociată cu rezultate clinice mai slabe. Astfel, în condițiile în care alegerea unei strategii de reperfuzie nu este facilă, dat fiind că intervenția coronariană percutană nu poate fi efectuată în termenul recomandat, calcularea diferenței de timp dintre întârzierea aplicării PCI și întârzierea aplicării trombolizei poate fi decisivă, deși există încă dezbateri pe această temă, iar recomandările se bazează pe analiza post-hoc a unui registru (US National Registry of Myocardial Infarction – NRMI) și a unor studii care nu au fost special proiectate să dezbată această temă. A fost calculat că timpul de întârziere a PCI trebuie să fie de aproximativ 120 de minute ca să fie preferată tromboliza, angioplastia primară pierzându-și superioritatea în această situație (recomandare clasa IIa). Totuși, timpul de întârziere PCI variază de la mai puțin de o oră în cazul infarctului anterior la un pacient sub 65 de ani care se prezintă în primele două ore de la debutul simptomatologiei, la aproape trei ore pentru un pacient peste 65 de ani cu infarct non-anterior care se prezintă la mai mult de două ore de la debutul durerii (8).
     Cu cât pacientul se prezintă mai târziu la spital, la peste șase ore de la debutul simptomatologiei, eficiența și beneficiul trombolizei scad, astfel că este de preferat în aceste circumstanțe transferul către angioplastie primară, limitele întârzierii aplicării PCI fiind mai laxe (9).

Tromboliza prespital

 

     O metaanaliză a 22 de studii clinice a dove­dit o reducere semnificativă a mortalității la cinci ani la pacienții care au primit tromboliză în primele două ore de la debutul simptomatologiei (10), iar analiza mai multor studii în care pacienții au fost randomizați să primească trom­boliza prespital sau în spital a demonstrat o reducere cu 17% a mortalității precoce (11). Utilitatea fibrinolizei efectuate prespital este susținută de analiza mai multor studii rando­mizate care au raportat rezultate similare cu cele ale PCI primar, în condițiile în care angioplastia primară a fost efectuată ulterior (12).
     Așadar, este mai util să se administreze tromboliza prespital, în primele două ore de la debutul simptomatologiei, în vederea ameliorării mortalității și rezultatelor pe termen lung (recomandare clasa IIa).

Agenți fibrinolitici

 

     Agenții fibrinolitici se împart în două categorii: agenți fibrin-specifici – alteplaza (tPA), reteplaza (rPA), tenecteplaza (TNK-tPA) – și agenți non fibrin-specifici – streptokinaza (SK).
     În studiul GUSTO, activatorul tisular de plasminogen (tPA) administrat concomitent cu heparină nefracționată i.v. s-a dovedit superior streptokinazei prin evitarea a zece decese la o mie de pacienți tratați (13). Doza de alteplază este de 15 mg bolus i.v. urmată de 0,75 mg/kg i.v. în 30 de minute, apoi 0,5 mg/kg i.v. în 60 de minute.
     Reteplaza (rPA) nu s-a dovedit mai eficientă decât alteplaza în ceea ce privește mortalitatea, singurul beneficiu fiind ușurința administrării, care se realizează prin două bolusuri de câte 10 mg la interval de 30 de minute (14).
     Tenecteplaza (TNK-tPA) se administrează în bolus unic în funcție de greutatea corporală și este echivalentă, în termeni de mortalitate la 30 de zile, cu regimul accelerat de alteplază, dar cu o rată semnificativ mai mică de hemoragii non-cerebrale (15).
     Ghidurile actuale recomandă folosirea agenților fibrin-specifici în managementul STEMI (recomandare clasa IB).

Complicațiile trombolizei

 

     Complicațiile sunt dominate de hemoragii, cerebrale sau non-cerebrale, cele cerebrale apărând în 0,9–1% din cazurile în care se folosesc agenți fibrin-specifici, factorii predictori fiind sexul feminin, vârsta avansată (peste 65 de ani), greutatea corporală scăzută, boala cerebrovasculară, hipertensiunea sistolică sau diastolică, anticoagularea (INR mai mare de 4) (16). Hemoragiile intracerebrale apar cel mai frecvent în prima zi după tratament, accidentele vasculare cerebrale care apar mai târziu fiind de obicei embolice. Riscul de hemoragie intracraniană crește proporțional cu numărul factorilor de risc, de la 0,7% dacă este prezent mai mult de un factor de risc, la 4,1% dacă sunt prezenți mai mult de cinci factori de risc.
     Ghidul american de management al pacienților cu STEMI recomandă ca orice alterare a statusului neurologic să fie considerată o hemoragie intracraniană până la proba contrarie și să fie luate măsurile corespunzătoare: tromboliza și tratamentul antiagregant și anticoagulant asociat trebuie întrerupte până la infirmarea diagnosticului prin tomografie computerizată (recomandare clasa IA). Pot fi administrate: plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat, protamine, masă trombocitară (recomandare clasa IC) (17).
     Hemoragiile non-cerebrale majore (care pun viața în pericol sau necesită transfuzii de sânge) apar în 4–13% din cazuri și sunt legate în principal de procedura de angioplastie; factorii predictori la pacienții la care nu se efectuează angioplastie sunt vârsta înaintată, subponderabilitatea și sexul feminin (18).
     Streptokinaza se poate asocia cu hipotensiune sau reacții alergice severe, care apar rar.

Contraindicațiile trombolizei

     Contraindicațiile se împart în absolute și relative. Resuscitarea cardiopulmonară reușită nu este o contraindicație, cu toate că resuscitarea prelungită și traumatică crește riscul de sângerare și reprezintă o contraindicație relativă (19).

Absolute
Hemoragie intracerebrală în antecedente sau AVC de cauză neprecizată
AVC ischemic în ultimele șase luni
Traumatism sau neoplasm la nivelul sistemului nervos central
Traumatism major recent sau intervenție chirurgicală sau traumatism cranian (în ultimele trei săptămâni)
Hemoragie gastrointestinală în ultima lună
Coagulopatii cunoscute
Disecție de aortă
Puncții în zone necompresibile în ultimele 24 de ore (puncție lombară, biopsie hepatică etc.)

 

Relative
Atac ischemic tranzitoriu în ultimele șase luni
Terapie anticoagulantă orală
Sarcină sau prima săptămână post-partum
Hipertensiune necontrolată (TAs > 180 mm Hg și/sau TAd > 110 mm Hg)
Boală hepatică avansată
Endocardită infecțioasă
Ulcer peptic activ
Resuscitare prelungită sau trumatică

 

Terapia antitrombotică asociată trombolizei


     Aspirina, a cărei eficiență în asociere cu streptokinaza a fost demonstrată în studiul ISIS-2, se administrează într-o primă doză de 150–300 mg, urmată de o doză zilnică de 75–100 mg (recomandare clasa IB) (20).
     Clopidogrelul este susținut de două mari studii clinice pentru a fi asociat aspirinei în terapia de reperfuzie prin tromboliză: CLARITY-TIMI 28, în care a fost demonstrat că reduce riscul evenimentelor cardiovasculare la pacienții sub 75 de ani dacă este asociat aspirinei, și COMMIT, în care a fost asociat cu reducerea mortalității de orice cauză. Așadar, este recomandată administrarea clopidogrelului împreună cu aspirina ca terapie asociată trombolizei (recomandare clasa IA) în doza de încărcare de 300 mg oral dacă vârsta este sub 75 de ani, urmată de o doză zilnică de 75 mg (21, 22). Asocierea de prasugrel sau ticagrelor la terapia fibrinolitică nu a fost studiată îndeajuns și nu este încă recomandată.
     Inhibitorii de GP IIb/IIIa administrați în cadrul PCI posttromboliză nu au un rol foarte clar. Studiul GRACIA-3, care a randomizat peste 400 de pacienți tratați cu tenecteplază, enoxaparină și aspirină să primească sau nu tirofiban, nu a evidențiat o îmbunătățire a perfuziei miocardice (23).
     Este de preferat ca anticoagulantele parenterale să fie administrate înaintea terapiei de reperfuzie, în caz contrar trebuind să fie administrate pentru cel puțin 48 de ore sau pe toată perioada spitalizării, până la opt zile.
     Heparina nefracționată a fost asociată cu creșterea patenței coronarelor în administrarea după alteplază, dar nu și după streptokinază, iar monitorizarea terapiei prin măsurarea aPTT este obligatorie, o valoare peste 70 de secunde fiind asociată cu creșterea riscului de sângerare, reinfarctizare și mortalitate (24). Doza recomandată este de 60 U/kg bolus i.v., maximum 4.000 U, urmată de infuzie i.v. cu 12 U/kg, cu maximum 1.000 U/oră, pentru 24–48 de ore, cu aPTT țintă de 50–70 secunde, necesitând monitorizare la trei, șase, 12 și 24 de ore.
     Enoxaparina, conform mai multor studii mai recente, este superioară heparinei nefracționate, deși crește riscul hemoragic. În studiul ASSENT-3, asocierea enoxaparinei în doză standard la tenecteplază a redus riscul de reinfarctizare sau ischemie refractară în spital, comparativ cu heparina nefracționată, dar administrarea în prespital a crescut rata hemoragiilor intracerebrale la pacienții vârstnici (25, 26). În studiul de anvergură ExTRACT-TIMI 25, enoxaparina a fost asociată cu scăderea riscului de deces sau reinfarctizare la 30 de zile în comparație cu heparina nefracționată, deși a crescut semnificativ rata complicațiilor hemoragice non-cerebrale. Beneficiul clinic net (absența hemoragiilor intracraniene, a infarctului miocardic non-fatal și a deceselor) este în favoarea enoxaparinei (27). Enoxaparina se administrează astfel: la pacienți sub 75 de ani, 30 mg i.v. bolus urmat de 1 mg/kgc s.c. la 12 ore pentru maximum opt zile; la pacienți peste 75 de ani, nu se administrează bolus i.v., se începe cu o doză de 0,75 mg/kgc s.c., iar primele două doze trebuie să nu depășească 75 mg; la pacienți cu rata filtrării glomerulare sub 30 ml/min, dozele vor fi spațiate la 24 de ore.
     Fondaparinux este superioară placebo sau heparinei nefracționate în prevenirea decesului și reinfarctizării, în special după streptokinază, date susținute de studiul OASIS-6. Se administrează un bolus i.v. de 2,5 mg, apoi o doză zilnică unică de 2,5 mg s.c., pentru maximum opt zile (28).
     Bivalirudina nu a fost studiată în asociere cu agenții fibrin-specifici, dar în asociere cu streptokinaza a scăzut semnificativ rata reinfarctizării, în comparație cu heparina nefracționată (29).
     Combinația cea mai studiată în terapia de reperfuzie prin tromboliză asociază tenecteplaza, enoxaparina, aspirina și clopidogrelul, fiind susținută de date din multiple studii clinice de amploare, precum TRANSFER, NORDISTEMI, GRACIA-2, GRACIA-3.

Tromboliza în TEP

 

     În tromboembolismul pulmonar acut, tromboliza este folosită pentru a scădea obstrucția în arterele pulmonare, reducând astfel presiunea și rezistența la acest nivel și îmbunătățind funcția ventriculului drept (30). Tromboembolismul pulmonar cu hipo­tensiune arterială persistentă sau șoc (TA sub 90 mm Hg sau scăderea presiunii arteriale sistolice cu mai mult de 40 mm Hg față de valoarea inițială) este indicația unanim acceptată pentru trom­boliza sistemică. Terapia trombolitică nu se folosește de rutină în cazurile de tromboembolism pulmonar fără decompensare hemodinamică. Pacienții cu TEP aflați în clasa de risc intermediar-înalt trebuie monitorizați atent pentru a detecta timpuriu decompensarea hemodinamică și a putea iniția rapid tromboliza (recomandare clasa IB).
     Tromboliza în TEP acut are rezultatele cele mai favorabile dacă este administrată în primele 48 de ore de la debutul simptomatologiei, peste 90% din pacienți prezentând o îmbunătățire a stării clinice și a parametrilor ecocardiografici. Într-un studiu epidemiologic recent a fost demonstrat că mortalitatea intraspitalicească prin embolie pulmonară a fost mai mică la pacienții instabili hemodinamic care au primit tromboliză, în comparație cu cei care nu au primit (31).
     Contraindicațiile trombolizei ar trebui considerate relative în cazurile de TEP cu risc înalt, amenințătoare de viață.
     Rezultatele studiului PEITHO, care a randomizat pacienții cu risc intermediar-înalt, cu disfuncție de VD și afectare miocardică (creșterea troponinei I sau T), la care s-a administrat tenecteplază + heparină (vs. placebo + heparină), au relevat că în grupul tratat cu tenecteplază rezultatul primar de eficiență, compus din mortalitate de orice cauză sau decompensare hemodinamică, a fost redus semnificativ (32, 33).
     Complicațiile tratamentului trombolitic sunt reprezentate de hemoragii, cele intracraniene apărând la aproximativ 1,9–2,2% din cazurile tratate. În studiul PEITHO, hemoragia intracraniană a avut o incidență de 2% la pacienții cu risc intermediar-înalt tratați cu tenecteplază, iar hemoragiile majore non-intracraniene au fost, de asemenea, mai frecvente în comparație cu placebo (32). Este, deci, necesară o soluție de administrare a tromboliticului astfel încât să fie evitate efectele sistemice, precum tromboliza „in situ“.
     Un studiu efectuat pe 121 de pacienți cu tromboembolism pulmonar în clasa de risc intermediar a relevat că dozele scăzute de activator tisular recombinant al plasminogenului (rtPA) sunt mai sigure în ceea ce privește riscul de hemoragie (34).
    Reteplaza, desmotelaza și tenecteplaza nu sunt aprobate pentru utilizarea în TEP, doar streptokinaza, urokinaza și rtPA fiind aprobate pentru TEP cu risc înalt (cu șoc sau hipotensiune) (recomandare clasa IA).
     Streptokinaza se administrează în doza de încărcare de 250.000 UI în 30 de minute, urmată de 100.000 UI/h pentru 12–24 de ore. Urokinaza se administrează în doza de 4.400 UI/kgc în zece minute, urmată de 4.400 UI/kgc/oră pentru 12–24h, iar rtPA – 100 mg în două ore sau 0,6 mg/kg în 15 minute (35).
     Anticoagularea parenterală cu heparină nefracționată trebuie inițiată fără întârziere în cazul pacienților cu TEP cu risc înalt (recomandare clasa IA). Pentru pacienții cu embolie pulmonară fără risc înalt, modalitatea inițială de tratament recomandat de ghidurile ESC utilizează heparina cu greutate moleculară mică sau fondaparinux (recomandare clasa IA), cu excepția pacienților cu risc mare de sângerare sau cu disfuncție renală severă, la care este preferată heparina nefracționată, cu un nivel țintă al aPTT de 1,5–2,5 ori mai mare (recomandare clasa IC).
     Heparina nefracționată trebuie oprită în timpul administrării streptokinazei sau urokinazei, nu și în cazul rtPA. Dacă pacientul primea tratament cu heparină cu greutate moleculară mică sau cu fondaparinux la momentul inițierii trombolizei, heparina nefracționată trebuie introdusă la 12 ore după ultima injecție cu heparină cu greutate moleculară mică și la 24 de ore după fondaparinux (35).

 

Tromboliza în TVP

 

     Pentru majoritatea pacienților cu tromboză venoasă profundă, terapia anticoagulantă este varianta preferată, administrarea tromboliticelor fiind rezervată doar cazurilor de TVP extensivă, cum este tromboza iliofemurală, asociată cu ischemie critică a membrului inferior (phlegmasia cerulea dolens), cu durata de mai puțin de 14 zile. Raționamentul pentru administrarea tromboliticelor în această situație se bazează pe faptul că liza rapidă a trombului produce atât o ameliorare marcată a simptomatologiei, cât și o restaurare a perfuziei membrului inferior, evitându-se astfel gangrena. Date din studii retrospective arată că, la pacienții cu TVP, terapia trombolitică determină o liză mai rapidă și completă a trombului, precum și o rată de reducere a sindromului posttrombotic, dar și o incidență crescută a evenimentelor hemoragice majore, comparativ cu tratamentul anticoagulant (36).
     Tromboliticele s-au administrat sistemic sau direct pe cateter, agenții aprobați de FDA în SUA fiind: alteplaza (tPA) 100 mg i.v. în două ore; streptokinaza, inițial 250.000 unități în 30 de minute, apoi 100.000 U/oră pentru 24–72 de ore, cu monitorizarea hipotensiunii arteriale și a reacțiilor alergice; urokinaza, inițial 4.400 U/kgc i.v. în zece minute, apoi 2.200 U/kgc/oră pentru 12 ore.
     Heparina este în general oprită în timpul administrării tromboliticelor. La sfârșitul perfuziei trombolitice trebuie determinat aPTT, heparina fiind reluată fără doza de încărcare dacă acest timp este mai mic decât dublul limitei superioare a normalului. Dacă aPTT este mai mare, atunci testul se repetă la fiecare patru ore, până când este îndeplinită această condiție pentru reluarea administrării de heparină.

Tratamentul trombolitic în ischemia arterială acută a extremităților

 

     După stabilirea diagnosticului de ischemie acută, tratamentul anticoagulant trebuie început imediat, administrându-se inițial bolus de heparină, urmat de perfuzie continuă cu heparină.
     Terapia trombolitică are un rol relativ limitat în ischemia acută, administrarea trom­boliticelor direct pe cateter fiind recomandată doar în ischemia acută cu menținerea viabilității extremității respective. Deși mulți pacienți tratați cu trombolitice vor necesita revascularizare percutană sau chirurgicală, amploarea și dificultatea acestor procedee de revascularizare vor fi mai puțin complexe decât la cei care nu au fost tratați cu trombolitice (37).
     Pe baza dovezilor furnizate de mai multe studii clinice (printre care TOPAS și STILE), ghidul ACC/AHA concluzionează că tromboliticele administrate direct pe cateter sunt recomandate la pacienții cu ischemie acută a extremităților cu o durată mai mică de 14 zile, subliniindu-se în același timp importanța tromboembolectomiei mecanice (38).
     Se poate afirma, în concluzie, că medicația trombolitică este una dintre terapiile salvatoare de viață și că utilizarea ei, cunoscând și asumându-ne riscurile, aduce beneficii importante mai ales în infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST și în tromboembolismul pulmonar acut cu risc înalt.

 

Notă autor:

Bibliografie

1. Zijlstra F et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1999 Nov 4;341(19):1413-9

2. Keeley EC et al. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003 Jan 4;361(9351):13-20

3. Widimský P et al. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial--PRAGUE-2. Eur Heart J. 2003 Jan;24(1):94-104

4. Andersen HR et al. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Aug 21;349(8):733-42

5. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet. 1994 Feb 5;343(8893):311-22

6. White HD. Thrombolytic therapy in the elderly. Lancet. 2000 Dec 16;356(9247):2028-30

7. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619

8. Pinto DS et al. Hospital delays in reperfusion for ST-elevation myocardial infarction: implications when selecting a reperfusion strategy. Circulation. 2006 Nov 7;114(19):2019-25

9. Pinto DS et al. Benefit of transferring ST-segment-elevation myocardial infarction patients for percutaneous coronary intervention compared with administration of onsite fibrinolytic declines as delays increase. Circulation. 2011 Dec 6;124(23):2512-21

10. Boersma E et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet. 1996 Sep 21;348(9030):771-5

11. Morrison LJ et al. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: A meta-analysis. JAMA. 2000 May 24-31;283(20):2686-92

12. Steg PG et al. Impact of time to treatment on mortality after prehospital fibrinolysis or primary angioplasty: data from the CAPTIM randomized clinical trial. Circulation. 2003 Dec 9;108(23):2851-6

13. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993 Sep 2;329(10):673-82

14. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997 Oct 16;337(16):1118-23

15. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators et al. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999 Aug 28;354(9180):716-22

16. Van de Werf F et al. Incidence and predictors of bleeding events after fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents: a comparison of TNK-tPA and rt-PA. Eur Heart J. 2001 Dec;22(24):2253-61

17. Roger VL et al. Redefinition of myocardial infarction: prospective evaluation in the community. Circulation. 2006 Aug 22;114(8):790-7

18. Berkowitz SD et al. Incidence and predictors of bleeding after contemporary thrombolytic therapy for myocardial infarction. The Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen activator for Occluded coronary arteries (GUSTO) I Investigators. Circulation. 1997 Jun 3;95(11):2508-16

19. Böttiger BW et al. Thrombolysis during resuscitation for out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med. 2008 Dec 18;359(25):2651-62

20. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60

21. Chen ZM et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Nov 5;366(9497):1607-21

22. Sabatine MS et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

23. Sánchez PL et al. Role of the paclitaxel-eluting stent and tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing postfibrinolysis angioplasty: the GRACIA-3 randomized clinical trial. Circ Cardiovasc Interv. 2010 Aug;3(4):297-307

24. de Bono DP et al. Effect of early intravenous heparin on coronary patency, infarct size, and bleeding complications after alteplase thrombolysis: results of a randomised double blind European Cooperative Study Group trial. Br Heart J. 1992 Feb;67(2):122-8

25. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001 Aug 25;358(9282):605-13

26. Wallentin L et al. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation. 2003 Jul 15;108(2):135-42

27. White HD et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients: results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J. 2007 May;28(9):1066-71

28. Peters RJ et al. The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. Eur Heart J. 2008 Feb;29(3):324-31

29. White H et al. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial. Lancet. 2001 Dec 1;358(9296):1855-63

30. Goldhaber SZ et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet. 1993 Feb 27;341(8844):507-11

31. Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med. 2012 May;125(5):465-70

32. Meyer G et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1402-11

33. Single-bolus tenecteplase plus heparin compared with heparin alone for normotensive patients with acute pulmonary embolism who have evidence of right ventricular dysfunction and myocardial injury: rationale and design of the Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) trial. Am Heart J. 2012 Jan;163(1):33-38

34. Sharifi M et al. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the „MOPETT” Trial). Am J Cardiol. 2013 Jan 15;111(2):273-7

35. Konstantinides SV et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k

36. Becattini C et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episode of pulmonary embolism. Chest. 2006 Jul;130(1):172-5

37. Berridge DC et al. Surgery versus thrombolysis for initial management of acute limb ischaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 6;6:CD002784

38. Hirsch AT et al. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation. 2006 Mar 21;113(11):e463-654

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe