Constantin
Popa
conduce Clinica de Neurologie din Institutul Național de Neurologie și Boli
Neurovasculare București și este președintele Asociației Naționale Române de
Stroke (AVC). Este membru titular al Academiei Române.
Prevenția
în accidentul vascular cerebral utilizând statinele se află și astăzi în
ghidurile terapeutice, deși, în raport cu studiile din patologia coronariană,
studiile bazate pe dovezi nu au aceeași semnificație în prevenția AVC. Este
foarte probabil ca influența statinelor asupra LDL-colesterolului să fie doar o
parte din efectul pe care îl au asupra leziunilor vasculare cerebrale. În cele
ce urmează, vom sintetiza rezultatele studiilor realizate până în prezent și
care au condus la utilizarea acestor produse în accidentul vascular cerebral
ischemic. Datele din literatură după anul 2008 sugerează o anumită
particularitate în prevenția AVC cu ajutorul statinelor, care ne obligă la o
mai riguroasă selecție a bolnavilor în raport cu tipul de dislipidemie, tipul
de AVC și doza produselor administrate, în raport cu bazele de date care le-au
validat (de exemplu, atorvastatină 80 mg). Ar putea fi vorba de o anumită
specificitate de organ, așa cum se conturează destul de semnificativ modelele
discutate de terapia antihipertensivă în stroke. Studiile aflate în curs vor da
un răspuns la această discuție în care nu se neagă rezultatele obținute până în
prezent, dar se cere o extindere a cercetărilor la nivelul sistemului vascular
cerebral, în special pentru vasele mici.
În
prezent, pe lângă medicamentele antihipertensive și agenții antitrombotici,
statinele sunt printre cele mai eficiente medicamente în reducerea riscului de
accident vascular cerebral la pacienții cu risc vascular crescut, precum și în
reducerea riscului de evenimente coronariene majore. O metaanaliză a studiilor
clinice privind reducerea nivelurilor de LDLc cu doză mare de statină
comparativ cu doza uzuală de statină arată că accidentul vascular cerebral a
avut o rată scăzută cu 17%, iar riscul de AVC, infarct miocardic și deces de
cauză cardiovasculară a scăzut cu 20%. În prevenția secundară a AVC, statinele
au redus vizibil riscul de evenimente majore coronariene. În studiul Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), comparativ
cu placebo, pacienții cu un accident vascular cerebral recent sau atac ischemic
tranzitoriu fără boală coronariană care au primit 80 mg/zi atorvastatină au
avut o reducere semnificativă a riscului relativ de AVC, cu 16%, și o reducere
cu 35% a riscului de evenimente majore coronariene. O analiză post-hoc a
utilizat nivelul de LDLc ca marker al aderenței la terapia hipolipemiantă.
Comparativ cu grupul la care nu s-a demonstrat nicio modificare a nivelului de
LDLc, grupul în care s-a înregistrat o scădere de 50% sau mai mare a nivelului
de LDLc a avut o reducere semnificativă de 31% a riscului de AVC. Următorul pas
este de a defini dacă realizarea unui nivel de LDLc mai mic de 70 mg/dl după AVC
sau AIT este mai bună decât o doză standard de statină (LDLc aproximativ
100–110 mg/dl).
Se
estimează că AVC afectează zece milioane de oameni din întreaga lume în fiecare
an. AVC ischemic este mai frecvent decât infarctul miocardic în Asia și, în
prezent, există date că a devenit mai frecvent și în Europa. Acest lucru ar
trebui să determine un interes considerabil în ceea ce privește prevenția
primară și secundară a AVC în decadele următoare. Apariția AVC crește cu
vârsta, în mod special afectează vârstnicii, o populație cu risc mai mare de
boală coronariană. Indiferent de subtipul de AVC, prevalența aterosclerozei
coronariene la pacienții cu AVC este de 75%. După un prim AVC, riscul la cinci
ani de a face un nou accident este de 20%, iar la cinci ani riscul de infarct
miocardic este de 10%, ceea ce califică AVC ca un risc echivalent de boală
coronariană (de exemplu, riscul la zece ani de infarct miocardic este de 20%).
Hipertensiunea
arterială este cel mai important factor de risc pentru AVC și, prin controlul
hipertensiunii arteriale, este bine stabilit că riscul de prim eveniment
vascular sau de recurență a accidentului vascular cerebral poate fi redus cu
40%. Studiile epidemiologice și observaționale nu au arătat o asociere clară
între nivelul colesterolului și toate cauzele de AVC. Cu toate acestea, un
studiu amplu, pe termen lung, unde au fost incluși pacienți care prezintă risc
ridicat de boală coronariană, a demonstrat că statinele scad incidența AVC.
Studiile
clinice cu statine au inclus peste 90.000 de pacienți pentru a determina
efectele acestei grupe terapeutice asupra incidenței evenimentelor majore
cardiovasculare la pacienți cu risc vascular crescut. În aceste studii, AVC a
fost obiectiv secundar. Reducerea riscului relativ de AVC a fost de 21%. Riscul
de AVC fatal a fost redus, dar nu semnificativ, cu doar 9%. Efectul extins al
statinelor a fost asociat cu scăderea LDLc. Reducerea LDLc explică 34–80% din
beneficiile observate, lăsând loc pentru efectele pleiotrope. Se estimează că
fiecare scădere cu 10% a LDLc reduce riscul de accident vascular cerebral cu
13,2% și grosimea intimă-medie carotidiană cu 0,73%/an. Această metaanaliză a
demonstrat că statinele pot reduce incidența tuturor tipurilor de AVC, iar
acest efect a fost în principal determinat de scăderea LDLc. Altă metaanaliză a
arătat o reducere a accidentelor vasculare cerebrale fatale și non-fatale și că
terapia cu statine poate reduce la cinci ani incidența evenimentelor majore
coronariene, revascularizația coronariană și AVC datorită unei scăderi a LDLc
de 5 mmol/l, în mare măsură independent de profilul lipidic inițial.
Mecanisme
potențiale prin care statinele reduc riscul de AVC
Bazate
pe dovezi: scăderea LDLc; reducerea progresiei ateromatozei carotidiene (studii
pe grosimea intimă-medie).
Nedemonstrate:
reducerea infarctului miocardic și a trombilor murali din ventriculul stâng (și
a complicațiilor tromboembolice secundare); stabilizarea plăcii de aterom;
efect antiinflamator; proprietăți antitrombotice; efect de scădere a tensiunii
arteriale; îmbunătățirea disfuncției endoteliale; efect neuroprotector, cu
creșterea fluxului sanguin cerebral.
Studii mai recente, cum ar fi Treat to New
Target (TNT), au confirmat că statinele reduc riscul de prim AVC la pacienții
cu boală coronariană și la alte populații la risc – în special diabetici în
studiile Heart Protection Study (HPS) și Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS) și hipertensivii în studiul Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome
Trial (ASCOT), chiar cu un nivel normal al colesterolului, care pledează pentru
o strategie globală de tratament în caz de risc cardiovascular.
Statinele
nu previn recurența unui AVC și sunt necesare studii adiționale la pacienții cu
AVC. În studiul HPS, riscul de recurență a AVC a fost de 10,3% în grupul tratat
cu simvastatină comparativ cu 10,4% în grupul placebo, cu o eterogenitate
semnificativă în grupul cu nicio boală cerebrovasculară la randomizare, și au
fost 21 (1,3%) accidente vasculare cerebrale hemoragice în grupul activ
comparativ cu 11 (0,7%) în grupul placebo. Principala explicație pentru
efectele neutre a fost că acest studiu nu a fost făcut pentru această
comparație și că pacienții au avut AVC în medie cu 4,3 luni anterior intrării
în studiu, la momentul în care oricum riscul de AVC scade în mod natural. În
contrast, riscul de infarct miocardic este în continuă creștere de-a lungul
timpului după un AVC sau AIT.
Studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
a fost dedicat doar pacienților cu AVC. Acest studiu unic, mare, randomizat,
placebo-controlat a evaluat doza de 80 mg/zi de atorvastatină la pacienții cu
AVC sau AIT. În acest studiu, pacienții cu AVC recent sau AIT în termen de
una-șase luni de la intrarea în studiu și un nivel LDLc de 100–190 mg/dl, fără
boală coronariană cunoscută (n = 4.731) au fost repartizați aleatoriu,
dublu-orb, în grupuri tratate cu atorvastatină 80 mg/zi sau placebo. Obiectivul
primar a fost apariția primului AVC fatal sau non-fatal. Valoarea LDLc a fost
de 73 mg/dl în grupul cu atorvastatină și 129 mg/dl în grupul placebo, pe toată
durata studiului. După o perioadă medie de 4,9 ani de urmărire, AVC fatal sau
non-fatal a apărut la 265 de pacienți (11,2%) care au primit atorvastatină și
311 pacienți (13,1%) din grupul placebo (riscul absolut redus la cinci ani cu
2,2%). Un total de 218 accidente vasculare cerebrale ischemice și 55 de
hemoragii au apărut în grupul tratat cu atorvastatină și 274 de ischemii
cerebrale și 33 de hemoragii în grupul placebo. Reducerea riscului absolut la
cinci ani de evenimente cardiovasculare majore a fost de 3,5%. Mortalitatea
generală a fost neschimbată (216 decese în grupul cu atorvastatină, 211 în cel
placebo). Rata de reacții adverse grave, cum ar fi durerea musculară, miopatia
și rabdomioliza, a fost similară. Prin urmare, acest studiu arată ca la
pacienții cu AVC sau AIT recent fără boală coronariană cunoscută, cinci ani de
tratament cu atorvastatină 80 mg/zi reduc incidența AVC și a evenimentelor
cardiovasculare.
Rezultatele
au fost obținute în ciuda unei aderențe scăzute la tratamentul randomizat
alocat, în special în grupul placebo. În medie, la 25% din pacienții din grupul
placebo s-a prescris statina disponibilă la comercializare care nu aparținea
studiului. Într-o analiză post-hoc, reducerea LDLc a fost, prin urmare,
folosită drept cel mai bun marker de aderență la tratamentul alocat, cu ipoteza
că pacienții fără modificare sau cu creștere a nivelului de LDLc (comparativ cu
nivelul bazal) nu aparțineau grupului tratat cu statină sau cu aderență la
tratamentul placebo alocat, în timp ce grupul în care nivelul de LDLc a scăzut
cu 50% sau mai mult era cel aderent la tratamentul cu 80 mg/zi de
atorvastatină. Pe baza măsurătorilor LDLc, modificările în procente ale LDLc
față de nivelul bazal au fost clasificate post-hoc: fără modificare față de
nivelul inițial, o scădere cu mai puțin de 50% sau o scădere cu 50% sau mai
mult. Comparativ cu grupul fără modificări sau cu o creștere a LDLc, grupul cu
cea mai mare reducere a LDLc (peste 50% față de nivelul inițial) a avut o
scădere de 31% a riscului relativ de AVC recurent și nicio creștere a riscului
de hemoragie cerebrală.
O
altă analiză post-hoc identifica factorii asociați cu AVC hemoragic. Această
analiză a demonstrat că AVC hemoragic a fost mai frecvent la cei tratați cu
atorvastatină, la cei cu AVC ca eveniment de intrare și la bărbați, și că
acesta crește o dată cu vârsta. Cei cu hipertensiune arterială stadiul 2 la
ultima vizită înainte de hemoragia cerebrală au avut, de asemenea, un risc
crescut. Nu a fost o legătură între riscul hemoragic și nivelul inițial sau cel
recent de LDLc la pacienții tratați.
Cu
toate că un număr mare de pacienți cu boală de vas mic au avut un risc de AVC
hemoragic pe toată perioada studiului similar cu alte subgrupuri de pacienți cu
AVC ischemic, 708 pacienți cu boală de vas mic randomizați în grupul cu
atorvastatină au avut un risc mai mare de AVC ischemic. Analiza multivariată
raportată nu a identificat subgrupul cu boală de vas mic ca un predictor
independent al AVC hemoragic. Datele care nu au fost colectate în studiul
SPARCL, cum ar fi datele imagistice (ex. leucoaraioza, microsângerările
cerebrale sau lacunele multiple) ar fi încurcat sau ar fi explicat unele dintre
asocierile semnificative identificate. Acești pacienți cu boală de vas mic au
avut un nivel inițial mai mare al tensiunii arteriale sistolice și diastolice
decât celelalte subgrupuri cu ischemie cerebrală. Ei au avut și o rată absolută
de recurență a AVC (14,3 și respectiv 15,9%) și rezultate ale evenimentelor
cardiace majore similare cu pacienții cu boală de vas mare. Această
similaritate dintre cele două subgrupuri a fost neașteptată, chiar dacă există
date recente de la autopsie care arată că pacienții cu boală de vas mic (fără
istoric de boală coronariană) prezintă placă ateromatoasă coronariană în 70%
din cazuri și stenoză coronariană în 37% din cazuri, comparativ cu 77%,
respectiv 33% din cazuri în accidentele vasculare cerebrale aterotrombotice și
fără istoric de boală coronariană simptomatică. Datele studiului SPARCL
demonstrează clar că pacienții cu boală de vas mic au un risc major pe termen
lung de eveniment cardiovascular similar cu celelalte subtipuri de AVC
ischemice și necesită aceleași măsuri preventive de urgență, incluzând tratamentul
cu statină. Într-adevăr, atorvastatina în studiul SPARCL a fost la fel de
eficientă în subgrupul cu boală de vas mic ca în subgrupul cu boală de vas mare
la evenimentele majore cardiovasculare.
Analiza variabilă de timp a studiului
SPARCL demonstrează că atingerea unui nivel al LDLc mai mic de 70 mg/dl,
comparativ cu mai mult de 100 mg/dl, a fost urmată de un risc relativ de
recurență a AVC de 28%. Acest rezultat a fost obținut post-hoc și, prin urmare,
este considerat a fi numai o ipoteză. Următorul pas a fost să se demonstreze la
pacienții cu AVC sau AIT că nivelul LDLc mai mic de 70 mg/dl este asociat cu o
incidență mai mică de recurență a AVC sau alte evenimente majore vasculare
decât obiectivul LDLc recomandat în prezent după un AVC (sub 100 mg/dl).
Studiile recente au arătat că scăderea
intensivă a LDLc reduce mai bine riscul de evenimente cardiovasculare recente
comparativ cu terapia standard. Pacienții randomizați în studiul PROVE-IT cu
boală arterială coronariană recentă simptomatică au fost tratați cu
pravastatină 40 mg/zi sau atorvastatină 80 mg/zi, cu o medie realizată în
timpul tratamentului a nivelului de LDLc de 95, respectiv 62 mg/dl. În studiul
TNT, pacienții cu boală coronariană stabilă au fost împărțiți între
atorvastatină 80 și 10 mg/zi și au obținut o valoare medie a LDLc pe parcursul
tratamentului de 77, respectiv 101 mg/dl. În studiul IDEAL, pacienții cu boală
coronariană au primit simvastatină 20–40 mg/zi și atorvastatină 80 mg/zi, cu o
valoare medie a nivelului de LDLc de 100, respectiv 80 mg/dl. În final, în
studiul ALLIANCE, pacienții cu boală coronariană au primit doze titrate de
atorvastatină astfel încât nivelul LDLc să fie de cel mult 70 mg/dl (doza medie
de atorvastatină – 41 mg/zi) versus valoarea obișnuită, obținând o valoare
medie în timpul tratamentului a LDLc de 95, respectiv 110 mg/dl. Această
metaanaliză a studiilor arată că tratamentul intensiv cu statine reduce riscul
de AVC cu 17%, comparativ cu terapia în doze standard de statină. Un total de
713 pacienți au avut AVC, iar incidența AVC în grupul intensiv a fost de 2,54%
comparativ cu 3,04% în grupul convențional. Pentru evenimentele majore
cardiovasculare (AVC, infarct miocardic și deces de cauză vasculară), aceeași
metaanaliză a identificat un risc relativ de recurență de 21%. Un total de
2.857 de pacienți au avut evenimente majore cardiovasculare și incidența
evenimentelor cardiovasculare majore în grupul intensiv a fost de 10,05%
comparativ cu 12,36% în grupul convențional.
Rezultatele
acestei metaanalize împreună cu analiza post-hoc a studiului SPARCL
consolidează evaluarea a două strategii de scădere a LDLc (atingând un nivel de
LDLc sub 70 mg/dl comparativ cu doza standard de statină) pentru prevenția
secundară a AVC.
Recomandările
actuale utilizează nivelul LDLc împreună cu factorii de risc sau patologiile
asociate (ex. diabetul sau stenoza carotidiana) sau evenimentele clinice (ex.
infarctul miocardic) pentru a ghida prescrierea statinelor. În anii următori,
rezultatele obținute de studiul SPARCL ar trebui puse în aplicare, incluse în
ghiduri și recomandări pentru a răspândi prescrierea statinelor după AVC sau
AIT și pentru a îmbunătăți aderența pacienților. Analiza secundară a studiului
SPARCL demonstrează că nivelul LDLc sub 70 mg/dl poate fi asociat cu reducerea
riscului de două ori față de cel observat în analiza intenției de tratament și
poate contribui la dezvoltarea de recomandări.
Un studiu clinic randomizat, controlat ar
trebui să evalueze dacă realizarea unui nivel al LDLc mai mic de 70 mg/dl este
mai bun decât o doză standard de statină (LDLc 100–110 mg/dl) în prevenția
secundară a AVC. Alte direcții includ evaluarea terapiei combinate (statină cu
ezetimib, statină cu medicamente care cresc HDLc), prevenția primară a AVC sau
AIT, precum și a altor evenimente cardiovasculare la pacienții cu risc
intermediar și evaluarea raportului risc/beneficiu al agoniștilor PPAR, cum ar
fi fibrații, singuri sau combinați cu statina.
Statinele
sunt cele mai eficiente medicamente în reducerea riscului de AVC la pacienții
cu risc vascular crescut, precum și a riscului de evenimente majore
coronariene. În prevenția secundară a AVC, statinele reduc în mod clar riscul
major de evenimente coronariene și, în studiul SPARCL, atorvastatina reduce
riscul de accident vascular cerebral recurent.
Concluzii
Studiile
clinice randomizate anterioare au arătat că statinele pot reduce riscul de AVC
la pacienții cu risc înalt (boli vasculare stabilite și multiplii factori de
risc).
Nu
există dovezi semnificative că statinele pot reduce recurența AVC.
Statinele
în prevenția secundară a AVC
În
studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL), comparativ cu placebo, pacienții cu AVC recent sau AIT care au primit
atorvastatină 80 mg/zi au avut o reducere semnificativă de 16% a riscului
relativ de AVC și o scădere de 35% a evenimentelor majore coronariene. Acestea
au fost obținute în ciuda faptului că 25% din pacienții alocați grupului
placebo au primit statine disponibile spre comercializare care nu aparțineau
studiului.
O
analiză post-hoc a folosit măsurătorile nivelului de LDLc (luat la vizitele din
timpul studiului) ca marker de aderență la terapia hipolipemiantă. Comparativ
cu grupul care nu a avut modificări sau creșteri ale nivelului de LDLc (grupul
aderent la placebo sau care nu a luat statină), grupul cu o reducere a
nivelului LDLc cu mai mult de 50% a avut o scădere a AVC cu 31%.
Tratamentul
intensiv vs. dozele standard de statină
Metaanaliza
studiilor care evaluează terapia intensivă hipolipemiantă arată că, prin
comparație cu terapia standard cu statine, terapia intensivă hipolipemiantă
reduce riscul de AVC cu 17% și riscul de evenimente majore cardiovasculare
(AVC, infarct miocardic și deces de cauză vasculară) cu 20%.
Recomandările
curente folosesc nivelul țintă de LDLc împreună cu factorii de risc sau
patologiile asociate (diabet sau stenoză carotidiană) sau evenimente clinice
(infarct miocardic) pentru a conduce prescrierea terapiei cu statine. În
următorii ani, rezultatele obținute în studiul SPARCL ar trebui puse în
aplicare, incluse în ghiduri și recomandări pentru a răspândi prescrierea
statinelor după AVC sau AIT și pentru a îmbunătăți aderența pacienților.
Analiza
secundară a studiului SPARCL demonstrează ca nivelul LDLc sub 70 mg/dl poate fi
asociat cu reducerea riscului de două ori față de cel observat în analiza
intenției de tratament și poate contribui la dezvoltarea de recomandări.
Cu
toate acestea, nivelul țintă al LDLc în prevenția secundară a AVC este în
prezent generator de ipoteze, de la analiza post-hoc mai degrabă decât de la
analizele bazate pe dovezi.
Perspective
Următorul
pas este să se definească dacă realizarea unui nivel al LDLc mai mic de 70
mg/dl este mai bun decât o doză standard de statină (LDLc 100–110 mg/dl) în
prevenția secundară a AVC.
Alte
direcții includ evaluarea terapiei combinate (statină cu ezetimib, statină cu
medicamente care cresc HDL), prevenția primară a AVC sau AIT, precum și a altor
evenimente cardiovasculare la pacienții cu risc intermediar și să evalueze
raportul risc/beneficiu al agoniștilor PPAR, cum ar fi fibrații, singuri sau
combinați cu statină.
În
prezent, se consideră că statinele sunt eficiente în prevenirea apariției
evenimentelor vasculare și a recurențelor. Acest fapt este atribuit gradului de
scădere a LDLc. Studii viitoare ar putea demonstra efectul altor mecanisme de
acțiune a statinelor în prevenirea AVC și AIT.