Newsflash
Dosar

Statinele în prevenția accidentului vascular cerebral

de Acad. Constantin POPA - nov. 17 2016
Statinele în prevenția accidentului vascular cerebral

Constantin Popa conduce Clinica de Neurologie din Institutul Național de Neurologie și Boli Neurovasculare București și este președintele Asociației Naționale Române de Stroke (AVC). Este membru titular al Academiei Române. 

 
 
     Prevenția în accidentul vascular cerebral utilizând statinele se află și astăzi în ghidurile terapeutice, deși, în raport cu studiile din patologia coronariană, studiile bazate pe dovezi nu au aceeași semnificație în prevenția AVC. Este foarte probabil ca influența statinelor asupra LDL-colesterolului să fie doar o parte din efectul pe care îl au asupra leziunilor vasculare cerebrale. În cele ce urmează, vom sintetiza rezultatele studiilor realizate până în prezent și care au condus la utilizarea acestor produse în accidentul vascular cerebral ischemic. Datele din literatură după anul 2008 sugerează o anumită particularitate în prevenția AVC cu ajutorul statinelor, care ne obligă la o mai riguroasă selecție a bolnavilor în raport cu tipul de dislipidemie, tipul de AVC și doza produselor administrate, în raport cu bazele de date care le-au validat (de exemplu, atorvastatină 80 mg). Ar putea fi vorba de o anumită specificitate de organ, așa cum se conturează destul de semnificativ modelele discutate de terapia antihipertensivă în stroke. Studiile aflate în curs vor da un răspuns la această discuție în care nu se neagă rezultatele obținute până în prezent, dar se cere o extindere a cercetărilor la nivelul sistemului vascular cerebral, în special pentru vasele mici.
     În prezent, pe lângă medicamentele antihipertensive și agenții antitrombotici, statinele sunt printre cele mai eficiente medicamente în reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienții cu risc vascular crescut, precum și în reducerea riscului de evenimente coronariene majore. O metaanaliză a studiilor clinice privind reducerea nivelurilor de LDLc cu doză mare de statină comparativ cu doza uzuală de statină arată că accidentul vascular cerebral a avut o rată scăzută cu 17%, iar riscul de AVC, infarct miocardic și deces de cauză cardiovasculară a scăzut cu 20%. În prevenția secundară a AVC, statinele au redus vizibil riscul de evenimente majore coronariene. În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), comparativ cu placebo, pacienții cu un accident vascular cerebral recent sau atac ischemic tranzitoriu fără boală coronariană care au primit 80 mg/zi atorvastatină au avut o reducere semnificativă a riscului relativ de AVC, cu 16%, și o reducere cu 35% a riscului de evenimente majore coronariene. O analiză post-hoc a utilizat nivelul de LDLc ca marker al aderenței la terapia hipolipemiantă. Comparativ cu grupul la care nu s-a demonstrat nicio modificare a nivelului de LDLc, grupul în care s-a înregistrat o scădere de 50% sau mai mare a nivelului de LDLc a avut o reducere semnificativă de 31% a riscului de AVC. Următorul pas este de a defini dacă realizarea unui nivel de LDLc mai mic de 70 mg/dl după AVC sau AIT este mai bună decât o doză standard de statină (LDLc aproximativ 100–110 mg/dl).
     Se estimează că AVC afectează zece milioane de oameni din întreaga lume în fiecare an. AVC ischemic este mai frecvent decât infarctul miocardic în Asia și, în prezent, există date că a devenit mai frecvent și în Europa. Acest lucru ar trebui să determine un interes considerabil în ceea ce privește prevenția primară și secundară a AVC în decadele următoare. Apariția AVC crește cu vârsta, în mod special afectează vârstnicii, o populație cu risc mai mare de boală coronariană. Indiferent de subtipul de AVC, prevalența aterosclerozei coronariene la pacienții cu AVC este de 75%. După un prim AVC, riscul la cinci ani de a face un nou accident este de 20%, iar la cinci ani riscul de infarct miocardic este de 10%, ceea ce califică AVC ca un risc echivalent de boală coronariană (de exemplu, riscul la zece ani de infarct miocardic este de 20%).
     Hipertensiunea arterială este cel mai important factor de risc pentru AVC și, prin controlul hipertensiunii arteriale, este bine stabilit că riscul de prim eveniment vascular sau de recurență a accidentului vascular cerebral poate fi redus cu 40%. Studiile epidemiologice și observaționale nu au arătat o asociere clară între nivelul colesterolului și toate cauzele de AVC. Cu toate acestea, un studiu amplu, pe termen lung, unde au fost incluși pacienți care prezintă risc ridicat de boală coronariană, a demonstrat că statinele scad incidența AVC.
     Studiile clinice cu statine au inclus peste 90.000 de pacienți pentru a determina efectele acestei grupe terapeutice asupra incidenței evenimentelor majore cardiovasculare la pacienți cu risc vascular crescut. În aceste studii, AVC a fost obiectiv secundar. Reducerea riscului relativ de AVC a fost de 21%. Riscul de AVC fatal a fost redus, dar nu semnificativ, cu doar 9%. Efectul extins al statinelor a fost asociat cu scăderea LDLc. Reducerea LDLc explică 34–80% din beneficiile observate, lăsând loc pentru efectele pleiotrope. Se estimează că fiecare scădere cu 10% a LDLc reduce riscul de accident vascular cerebral cu 13,2% și grosimea intimă-medie carotidiană cu 0,73%/an. Această metaanaliză a demonstrat că statinele pot reduce incidența tuturor tipurilor de AVC, iar acest efect a fost în principal determinat de scăderea LDLc. Altă metaanaliză a arătat o reducere a accidentelor vasculare cerebrale fatale și non-fatale și că terapia cu statine poate reduce la cinci ani incidența evenimentelor majore coronariene, revascularizația coronariană și AVC datorită unei scăderi a LDLc de 5 mmol/l, în mare măsură independent de profilul lipidic inițial.

 

Mecanisme potențiale prin care statinele reduc riscul de AVC

 

     Bazate pe dovezi: scăderea LDLc; reducerea progresiei ateromatozei carotidiene (studii pe grosimea intimă-medie).
     Nedemonstrate: reducerea infarctului miocardic și a trombilor murali din ventriculul stâng (și a complicațiilor tromboembolice secundare); stabilizarea plăcii de aterom; efect antiinflamator; proprietăți anti­trombotice; efect de scădere a tensiunii arteriale; îmbunătățirea disfuncției endoteliale; efect neuroprotector, cu creșterea fluxului sanguin cerebral.
    Studii mai recente, cum ar fi Treat to New Target (TNT), au confirmat că statinele reduc riscul de prim AVC la pacienții cu boală coronariană și la alte populații la risc – în special diabetici în studiile Heart Protection Study (HPS) și Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) și hipertensivii în studiul Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT), chiar cu un nivel normal al colesterolului, care pledează pentru o strategie globală de tratament în caz de risc cardiovascular.
     Statinele nu previn recurența unui AVC și sunt necesare studii adiționale la pacienții cu AVC. În studiul HPS, riscul de recurență a AVC a fost de 10,3% în grupul tratat cu simvastatină comparativ cu 10,4% în grupul placebo, cu o eterogenitate semnificativă în grupul cu nicio boală cerebrovasculară la randomizare, și au fost 21 (1,3%) accidente vasculare cerebrale hemoragice în grupul activ comparativ cu 11 (0,7%) în grupul placebo. Principala explicație pentru efectele neutre a fost că acest studiu nu a fost făcut pentru această comparație și că pacienții au avut AVC în medie cu 4,3 luni anterior intrării în studiu, la momentul în care oricum riscul de AVC scade în mod natural. În contrast, riscul de infarct miocardic este în continuă creștere de-a lungul timpului după un AVC sau AIT.
     Studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost dedicat doar pacienților cu AVC. Acest studiu unic, mare, randomizat, placebo-controlat a evaluat doza de 80 mg/zi de atorvastatină la pacienții cu AVC sau AIT. În acest studiu, pacienții cu AVC recent sau AIT în termen de una-șase luni de la intrarea în studiu și un nivel LDLc de 100–190 mg/dl, fără boală coronariană cunoscută (n = 4.731) au fost repartizați aleatoriu, dublu-orb, în grupuri tratate cu atorvastatină 80 mg/zi sau placebo. Obiectivul primar a fost apariția primului AVC fatal sau non-fatal. Valoarea LDLc a fost de 73 mg/dl în grupul cu atorvastatină și 129 mg/dl în grupul placebo, pe toată durata studiului. După o perioadă medie de 4,9 ani de urmărire, AVC fatal sau non-fatal a apărut la 265 de pacienți (11,2%) care au primit atorvastatină și 311 pacienți (13,1%) din grupul placebo (riscul absolut redus la cinci ani cu 2,2%). Un total de 218 accidente vasculare cerebrale ischemice și 55 de hemoragii au apărut în grupul tratat cu atorvastatină și 274 de ischemii cerebrale și 33 de hemoragii în grupul placebo. Reducerea riscului absolut la cinci ani de evenimente cardiovasculare majore a fost de 3,5%. Mortalitatea generală a fost neschimbată (216 decese în grupul cu atorvastatină, 211 în cel placebo). Rata de reacții adverse grave, cum ar fi durerea musculară, miopatia și rabdomioliza, a fost similară. Prin urmare, acest studiu arată ca la pacienții cu AVC sau AIT recent fără boală coronariană cunoscută, cinci ani de tratament cu atorvastatină 80 mg/zi reduc incidența AVC și a evenimentelor cardiovasculare.
     Rezultatele au fost obținute în ciuda unei aderențe scăzute la tratamentul randomizat alocat, în special în grupul placebo. În medie, la 25% din pacienții din grupul placebo s-a prescris statina disponibilă la comercializare care nu aparținea studiului. Într-o analiză post-hoc, reducerea LDLc a fost, prin urmare, folosită drept cel mai bun marker de aderență la tratamentul alocat, cu ipoteza că pacienții fără modificare sau cu creștere a nivelului de LDLc (comparativ cu nivelul bazal) nu aparțineau grupului tratat cu statină sau cu aderență la tratamentul placebo alocat, în timp ce grupul în care nivelul de LDLc a scăzut cu 50% sau mai mult era cel aderent la tratamentul cu 80 mg/zi de atorvastatină. Pe baza măsurătorilor LDLc, modificările în procente ale LDLc față de nivelul bazal au fost clasificate post-hoc: fără modificare față de nivelul inițial, o scădere cu mai puțin de 50% sau o scădere cu 50% sau mai mult. Comparativ cu grupul fără modificări sau cu o creștere a LDLc, grupul cu cea mai mare reducere a LDLc (peste 50% față de nivelul inițial) a avut o scădere de 31% a riscului relativ de AVC recurent și nicio creștere a riscului de hemoragie cerebrală.
     O altă analiză post-hoc identifica factorii asociați cu AVC hemoragic. Această analiză a demonstrat că AVC hemoragic a fost mai frecvent la cei tratați cu atorvastatină, la cei cu AVC ca eveniment de intrare și la bărbați, și că acesta crește o dată cu vârsta. Cei cu hipertensiune arterială stadiul 2 la ultima vizită înainte de hemoragia cerebrală au avut, de asemenea, un risc crescut. Nu a fost o legătură între riscul hemoragic și nivelul inițial sau cel recent de LDLc la pacienții tratați.
     Cu toate că un număr mare de pacienți cu boală de vas mic au avut un risc de AVC hemoragic pe toată perioada studiului similar cu alte subgrupuri de pacienți cu AVC ischemic, 708 pacienți cu boală de vas mic randomizați în grupul cu atorvastatină au avut un risc mai mare de AVC ischemic. Analiza multivariată raportată nu a identificat subgrupul cu boală de vas mic ca un predictor independent al AVC hemoragic. Datele care nu au fost colectate în studiul SPARCL, cum ar fi datele imagistice (ex. leucoaraioza, microsângerările cerebrale sau lacunele multiple) ar fi încurcat sau ar fi explicat unele dintre asocierile semnificative identificate. Acești pacienți cu boală de vas mic au avut un nivel inițial mai mare al tensiunii arteriale sistolice și diastolice decât celelalte subgrupuri cu ischemie cerebrală. Ei au avut și o rată absolută de recurență a AVC (14,3 și respectiv 15,9%) și rezultate ale evenimentelor cardiace majore similare cu pacienții cu boală de vas mare. Această similaritate dintre cele două subgrupuri a fost neașteptată, chiar dacă există date recente de la autopsie care arată că pacienții cu boală de vas mic (fără istoric de boală coronariană) prezintă placă ateromatoasă coronariană în 70% din cazuri și stenoză coronariană în 37% din cazuri, comparativ cu 77%, respectiv 33% din cazuri în accidentele vasculare cerebrale aterotrombotice și fără istoric de boală coronariană simptomatică. Datele studiului SPARCL demonstrează clar că pacienții cu boală de vas mic au un risc major pe termen lung de eveniment cardiovascular similar cu celelalte subtipuri de AVC ischemice și necesită aceleași măsuri preventive de urgență, incluzând tratamentul cu statină. Într-adevăr, atorvastatina în studiul SPARCL a fost la fel de eficientă în subgrupul cu boală de vas mic ca în subgrupul cu boală de vas mare la evenimentele majore cardiovasculare.
    Analiza variabilă de timp a studiului SPARCL demonstrează că atingerea unui nivel al LDLc mai mic de 70 mg/dl, comparativ cu mai mult de 100 mg/dl, a fost urmată de un risc relativ de recurență a AVC de 28%. Acest rezultat a fost obținut post-hoc și, prin urmare, este considerat a fi numai o ipoteză. Următorul pas a fost să se demonstreze la pacienții cu AVC sau AIT că nivelul LDLc mai mic de 70 mg/dl este asociat cu o incidență mai mică de recurență a AVC sau alte evenimente majore vasculare decât obiectivul LDLc recomandat în prezent după un AVC (sub 100 mg/dl).
    Studiile recente au arătat că scăderea intensivă a LDLc reduce mai bine riscul de evenimente cardiovasculare recente comparativ cu terapia standard. Pacienții randomizați în studiul PROVE-IT cu boală arterială coronariană recentă simptomatică au fost tratați cu pravastatină 40 mg/zi sau atorvastatină 80 mg/zi, cu o medie realizată în timpul tratamentului a nivelului de LDLc de 95, respectiv 62 mg/dl. În studiul TNT, pacienții cu boală coronariană stabilă au fost împărțiți între atorvastatină 80 și 10 mg/zi și au obținut o valoare medie a LDLc pe parcursul tratamentului de 77, respectiv 101 mg/dl. În studiul IDEAL, pacienții cu boală coronariană au primit simvastatină 20–40 mg/zi și atorvastatină 80 mg/zi, cu o valoare medie a nivelului de LDLc de 100, respectiv 80 mg/dl. În final, în studiul ALLIANCE, pacienții cu boală coronariană au primit doze titrate de atorvastatină astfel încât nivelul LDLc să fie de cel mult 70 mg/dl (doza medie de atorvastatină – 41 mg/zi) versus valoarea obișnuită, obținând o valoare medie în timpul tratamentului a LDLc de 95, respectiv 110 mg/dl. Această metaanaliză a studiilor arată că tratamentul intensiv cu statine reduce riscul de AVC cu 17%, comparativ cu terapia în doze standard de statină. Un total de 713 pacienți au avut AVC, iar incidența AVC în grupul intensiv a fost de 2,54% comparativ cu 3,04% în grupul convențional. Pentru evenimentele majore cardiovasculare (AVC, infarct miocardic și deces de cauză vasculară), aceeași metaanaliză a identificat un risc relativ de recurență de 21%. Un total de 2.857 de pacienți au avut evenimente majore cardiovasculare și incidența evenimentelor cardiovasculare majore în grupul intensiv a fost de 10,05% comparativ cu 12,36% în grupul convențional.
     Rezultatele acestei metaanalize împreună cu analiza post-hoc a studiului SPARCL consolidează evaluarea a două strategii de scădere a LDLc (atingând un nivel de LDLc sub 70 mg/dl comparativ cu doza standard de statină) pentru prevenția secundară a AVC.
     Recomandările actuale utilizează nivelul LDLc împreună cu factorii de risc sau patologiile asociate (ex. diabetul sau stenoza carotidiana) sau evenimentele clinice (ex. infarctul miocardic) pentru a ghida prescrierea statinelor. În anii următori, rezultatele obținute de studiul SPARCL ar trebui puse în aplicare, incluse în ghiduri și recomandări pentru a răspândi prescrierea statinelor după AVC sau AIT și pentru a îmbunătăți aderența pacienților. Analiza secundară a studiului SPARCL demonstrează că nivelul LDLc sub 70 mg/dl poate fi asociat cu reducerea riscului de două ori față de cel observat în analiza intenției de tratament și poate contribui la dezvoltarea de recomandări.
     Un studiu clinic randomizat, controlat ar trebui să evalueze dacă realizarea unui nivel al LDLc mai mic de 70 mg/dl este mai bun decât o doză standard de statină (LDLc 100–110 mg/dl) în prevenția secundară a AVC. Alte direcții includ evaluarea terapiei combinate (statină cu ezetimib, statină cu medicamente care cresc HDLc), prevenția primară a AVC sau AIT, precum și a altor evenimente cardiovasculare la pacienții cu risc intermediar și evaluarea raportului risc/beneficiu al agoniștilor PPAR, cum ar fi fibrații, singuri sau combinați cu statina.
     Statinele sunt cele mai eficiente medicamente în reducerea riscului de AVC la pacienții cu risc vascular crescut, precum și a riscului de evenimente majore coronariene. În prevenția secundară a AVC, statinele reduc în mod clar riscul major de evenimente coronariene și, în studiul SPARCL, atorvastatina reduce riscul de accident vascular cerebral recurent.

 

Concluzii

 

     Studiile clinice randomizate anterioare au arătat că statinele pot reduce riscul de AVC la pacienții cu risc înalt (boli vasculare stabilite și multiplii factori de risc).
     Nu există dovezi semnificative că statinele pot reduce recurența AVC.

 

Statinele în prevenția secundară a AVC

 

     În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), comparativ cu placebo, pacienții cu AVC recent sau AIT care au primit atorvastatină 80 mg/zi au avut o reducere semnificativă de 16% a riscului relativ de AVC și o scădere de 35% a evenimentelor majore coronariene. Acestea au fost obținute în ciuda faptului că 25% din pacienții alocați grupului placebo au primit statine disponibile spre comercializare care nu aparțineau studiului.
     O analiză post-hoc a folosit măsurătorile nivelului de LDLc (luat la vizitele din timpul studiului) ca marker de aderență la terapia hipolipemiantă. Comparativ cu grupul care nu a avut modificări sau creșteri ale nivelului de LDLc (grupul aderent la placebo sau care nu a luat statină), grupul cu o reducere a nivelului LDLc cu mai mult de 50% a avut o scădere a AVC cu 31%.

 

Tratamentul intensiv vs. dozele standard de statină

 

     Metaanaliza studiilor care evaluează terapia intensivă hipolipemiantă arată că, prin comparație cu terapia standard cu statine, terapia intensivă hipolipemiantă reduce riscul de AVC cu 17% și riscul de evenimente majore cardiovasculare (AVC, infarct miocardic și deces de cauză vasculară) cu 20%.
     Recomandările curente folosesc nivelul țintă de LDLc împreună cu factorii de risc sau patologiile asociate (diabet sau stenoză carotidiană) sau evenimente clinice (infarct miocardic) pentru a conduce prescrierea terapiei cu statine. În următorii ani, rezultatele obținute în studiul SPARCL ar trebui puse în aplicare, incluse în ghiduri și recomandări pentru a răspândi prescrierea statinelor după AVC sau AIT și pentru a îmbunătăți aderența pacienților.
     Analiza secundară a studiului SPARCL demonstrează ca nivelul LDLc sub 70 mg/dl poate fi asociat cu reducerea riscului de două ori față de cel observat în analiza intenției de tratament și poate contribui la dezvoltarea de recomandări.
     Cu toate acestea, nivelul țintă al LDLc în prevenția secundară a AVC este în prezent generator de ipoteze, de la analiza post-hoc mai degrabă decât de la analizele bazate pe dovezi.

 

Perspective

 

     Următorul pas este să se definească dacă realizarea unui nivel al LDLc mai mic de 70 mg/dl este mai bun decât o doză standard de statină (LDLc 100–110 mg/dl) în prevenția secundară a AVC.
     Alte direcții includ evaluarea terapiei combinate (statină cu ezetimib, statină cu medicamente care cresc HDL), prevenția primară a AVC sau AIT, precum și a altor evenimente cardiovasculare la pacienții cu risc intermediar și să evalueze raportul risc/beneficiu al agoniștilor PPAR, cum ar fi fibrații, singuri sau combinați cu statină.
     În prezent, se consideră că statinele sunt eficiente în prevenirea apariției evenimentelor vasculare și a recurențelor. Acest fapt este atribuit gradului de scădere a LDLc. Studii viitoare ar putea demonstra efectul altor mecanisme de acțiune a statinelor în prevenirea AVC și AIT.

 

Notă autor:

Bibliografie

1. Amarenco P et al. Statins in stroke prevention. Future Lipidology. 2008;3(3):319-25

2. Rothwell PM et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet. 2005 Nov 19;366(9499):1773-83

3. Gongora-Rivera F et al. Autopsy prevalence of coronary atherosclerosis in patients with fatal stroke. Stroke. 2007 Apr;38(4):1203-10

4. Dhamoon MS et al. Recurrent stroke and cardiac risks after first ischemic stroke: the Northern Manhattan Study. Neurology. 2006 Mar 14;66(5):641-6

5. Amarenco P et al. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurol. 2004 May;3(5):271-8

6. Amarenco P. Effect of statins in stroke prevention. Curr Opin Lipidol. 2005 Dec;16(6):614-8

7. Amarenco P et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004 Dec;35(12):2902-9

8. Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78

9. LaRosa JC et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35

10. Sever PS et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1149-58

11. Collins R et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003 Jun 14;361(9374):2005-16

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe