Conf.
dr. Sorin Tuță conduce Unitatea de Urgențe Neurovasculare
din cadrul Institutului de Neurologie și Boli Neurovasculare și este cadru
didactic la UMF „Carol Davila“ București.
Accidentul vascular cerebral (AVC) continuă să reprezinte una
dintre principalele cauze de deces și invaliditate, în regiunea noastră
geografică (conform datelor Eurostat) prevalența și rata de mortalitate fiind
chiar apropiate de cele produse de patologia coronariană. În 2010, în România,
au fost raportate 387 de decese de cauză cardiacă la 100.000 de locuitori și
345 prin accidente vasculare cerebrale, la femei cifrele fiind practic egale,
147 vs.150 (1).
Profilaxia primară este foarte importantă în reducerea ratei
AVC, dar în țările în care aplicarea măsurilor de profilaxie a fost realizată
pe o scară largă, incidența AVC pare să se plafoneze după o scădere
semnificativă în ultimele trei decade. Creșterea speranței de viață a
populației face ca aceste măsuri să fie posibil contrabalansate, astfel încât
spitalele continuă să se confrunte cu un număr mare de AVC care trebuie
tratate, cu scopul reducerii mortalității și dizabilității.
Terapia AVC ischemic în faza acută are printre obiectivele de
bază salvarea unui volum cât mai mare de țesut cerebral, ținând cont de faptul
că rezistența la ischemie a acestuia este printre cele mai reduse. O reducere a
debitului sanguin regional sub 10–12 ml/100 g țesut cerebral/minut va produce
necroză ischemică ireversibilă în doar câteva minute în zona cunoscută drept
centru de necroză ischemică (zona centrală, core). Din păcate, acest
timp scurt nu permite intervenții terapeutice atât de rapide pentru
restabilirea fluxului sanguin cerebral pentru salvarea acestei zone de necroză
ischemică, astfel încât intervențiile terapeutice actuale încearcă, prin
recanalizarea cât mai rapidă a arterei cerebrale obstruate, să producă
reperfuzia în zona de suferință ischemică potențial reversibilă ce înconjoară
zona de necroză ischemică, zonă în care debitul sanguin este scăzut la valori
de 12–22 ml/100 g țesut cerebral/minut. La această valoare, neuronii din zona
de penumbră ischemică pot supraviețui variabil, dar în general nu mai mult de
3–4,5 ore (fereastra de timp utilizată actual pentru terapia de recanalizare
prin fibrinoliză intravenoasă), în tot acest interval zona de necroză
ireversibilă extinzându-se progresiv, cu reducerea celei de penumbră ischemică.
De aici și aspectul imperios și primordial al scăderii permanente a timpului
scurs de la debutul AVC la momentul intervenției terapeutice urmate de
reperfuzie eficientă.
Prima atestare a eficienței terapiei de recanalizare în AVC acut
s-a realizat în studiul NINDS din 1995, prin fibrinoliză intravenoasă cu
activator tisular recombinant al plasminogenului (rtPA, alteplază), acest
studiu dovedind pentru prima dată că AVC ischemic poate deveni ținta unei
terapii active care să poată ameliora evoluția pacienților, indiferent de
mecanismul cardioembolic, aterotrombotic sau de vas mic. Studiul a avut două
etape: prima a analizat efectele pe termen scurt, la 24 ore de la terapie, și
nu a adus diferențe față de placebo, dar a doua, care a analizat eficiența la
trei luni, a evidențiat o șansă de evoluție favorabilă de 1,7 ori mai mare la
cei tratați activ față de placebo, în condițiile în care mortalitatea a fost
similară (2). Doza utilizată (care a rămas de atunci standardul aprobat) a fost
de 0,9 mg/kgc, din care 10% administrată în bolus i.v., iar restul în
perfuzie continuă timp de o oră. Perioada de timp de la debutul AVC ischemic
până la administrarea bolusului i.v. a fost de trei ore. Rezultatele
acestui studiu au fost confirmate de cele ale studiului european ECASS II, iar
fereastra de timp pentru inițierea terapiei a fost lărgită de la 3 la 4,5 ore
în urma studiului European ECASS III.
Terapia fibrinolitică cu rtPA a fost astfel aprobată pentru
pacienții cu AVC acut ischemic între 18 și 80 de ani, cu un deficit neurologic
evaluat clinic prin scala NIHSS între 5 și 25 puncte, cu un debut de cel mult
4,5 ore la momentul administrării terapiei. Există numeroase contraindicații,
dintre care cele absolute ar fi orice istoric de hemoragie cerebrală sau
actuală, tensiunea arterială peste 185/110 mm Hg în pofida măsurilor
terapeutice (reglarea valorilor tensiunii arteriale înainte, în timpul și după
terapia fibrinolitică presupune experiență și o bună cunoaștere a mecanismului
patogenic al AVC și a stării arterelor cervico-cerebrale, precum și a
circulației colaterale), intervenții chirurgicale sau traumatisme semnificative
în ultimele două săptămâni, sindroame hemoragipare sau sângerări active, INR
peste 1,7 spontan sau prin utilizare de anticoagulante orale de tip
antivitamine K, utilizarea de anticoagulante orale non-antivitamine K fără a se
putea evalua nivelul anticoagulării reziduale, aPTT peste 40 de secunde,
trombocitele sub 100.000/mmc, puncții arteriale în locuri necompresibile în
ultimele șapte zile.
O importantă metaanaliză (3) a principalelor studii randomizate
utilizând rtPA, publicată în 2014, a evaluat datele pentru 6.756 de pacienți
incluși în nouă studii clinice randomizate. Terapia fibrinolitică intravenoasă
a crescut șansele de evoluție favorabilă, cu independență funcțională completă
(scor Rankin 0 sau 1), mai ales pentru terapia inițiată precoce în primele trei
ore (32,9% din pacienții tratați activ față de 23,1% cu terapie placebo),
rezultatul pozitiv fiind menținut (dar mai modest) și în intervalul 3–4,5 ore
(35,3% vs. 30,1%), după 4,5 ore beneficiul terapeutic fiind nesemnificativ. Proporțiile
de beneficiu terapeutic (terapie activă vs. placebo) au fost menținute la toate
grupurile de vârstă analizate și independent de severitatea lezională (limita
superioară de severitate fiind stabilită de scorul clinic NIHSS la 25 de
puncte, iar imagistic leziunea la examinarea CT cerebrală să nu fie vizibilă
sau să nu depășească o treime din teritoriul sylvian la examinarea vizuală sau
analizată prin scorul ASPECTS).
„Fereastra de timp de 3 sau maximum 4,5 ore de la debut
este unul din factorii limitativi importanți pentru care un număr semnificativ
de mare de pacienți cu AVC acut ischemic nu pot fi trombolizați; din acest
punct de vedere, au fost încercate strategii de informare a populației și
medicilor din serviciile de ambulanță și urgențe pentru recunoașterea precoce a
semnelor de AVC și trimiterea rapidă a pacienților către serviciile de
specialitate acreditate pentru efectuarea terapiei fibrinolitice sau, în zone
izolate, fără specialiști neurologi, s-a încercat aplicarea unor metode de telemedicină.“
Un aspect important legat de terapia fibrinolitică pentru AVC
ischemic acut îl constituie aspectele legate de siguranță, mai exact riscul
hemoragic, dintre care se detașează prin frecvența și severitatea cea mai mare
hemoragia cerebrală. Hemoragia cerebrală este relevantă în măsura în care este
simptomatică, ducând la agravare semnificativă a deficitului neurologic sau
deces. Din acest punct de vedere, terapia fibrinolitică i.v. a crescut
semnificativ statistic riscul de hemoragie cerebrală simptomatică (hemoragie
parenchimatoasă cu agravare de cel puțin patru puncte a scorului NIHSS) cu 5,5%
față de terapia placebo (de la 1,3% la 6,8%), aceasta ducând și la o creștere
de asemenea semnificativă a deceselor prin hemoragie cerebrală în primele șapte
zile de la terapie (de la 0,4% la 2,7%). Aceste aspecte au fost independente de
timpul de la debut la inițierea terapiei sau de severitatea lezională inițială
pentru primele trei ore de la debut, unele tendințe de creștere a acestor
valori fiind totuși observabile la leziunile severe sau după trei ore de la
debut. Mortalitatea la 90 de zile de la terapie nu a diferit semnificativ
(17,5% vs. 16,5%, p = 0,07), creșterea precoce din primele șapte zile ca urmare
a hemoragiilor fiind contrabalansată de decesele ulterioare ale pacienților
care nu au fost tratați prin fibrinoliză, la care AVC ischemic a evoluat
nefavorabil prin complicații și deces mai tardiv. La bilanțul final la
trei-șase luni de la terapie mortalitatea fiind practic similară la cei tratați
prin fibrinoliză față de placebo, rămâne beneficiul de reducere a
dizabilității, procentul de pacienți complet independenți fiind în valoare
absolută cu 10% mai mare la cei tratați în primele trei ore de la debutul AVC
și cu 5% pentru cei tratați între 3 și 4,5 ore.
Metaanaliza Cochrane 2014 a demonstrat că administrarea terapiei
fibrinolitice în primele trei ore de la debutul AVC ischemic a fost mai
eficientă în reducerea riscului combinat de deces și dependență (OR 0,66, 95%
CI 0,56 la 0,79), fără creștere a ratei de decese (OR 0,99, 95% CI 0,82 la
1,21; 11 trialuri incluse, 2.187 de participanți) (4).
Fereastra de timp de 3 sau maximum 4,5 ore de la debut este unul
din factorii limitativi importanți pentru care un număr semnificativ de mare de
pacienți cu AVC acut ischemic nu pot fi trombolizați; din acest punct de
vedere, au fost încercate strategii de informare a populației și medicilor din
serviciile de ambulanță și urgențe pentru recunoașterea precoce a semnelor de
AVC și trimiterea rapidă a pacienților către serviciile de specialitate
acreditate pentru efectuarea terapiei fibrinolitice sau, în zone izolate, fără
specialiști neurologi, s-a încercat aplicarea unor metode de telemedicină.
Au fost efectuate și alte studii care au încercat să exploreze o
limită de șase ore pentru terapia fibrinolitică, cum ar fi studiul IST 3 (5).
Acesta a fost un studiu deschis, care a inclus și pacienți peste 80 de ani, în
total 3.035 de pacienți. Conform așteptărilor, cei tratați în primele trei ore
au avut un beneficiu terapeutic semnificativ, dar, per ansamblu, media tuturor
celor tratați pe perioada celor șase ore și în intervalul trei-șase ore nu a
adus beneficii semnificative. Important totuși, pacienții peste 80 de ani nu au
beneficiat mai puțin față de cei sub 80 de ani, mai ales în primele trei ore,
acest grup de vârstă nefiind încă acoperit oficial de licența produsului.
Alte studii de terapie fibrinolitică i.v. dincolo de
fereastra terapeutică de 4,5 ore au încercat selecția unor pacienți pe baza
unor metode imagistice avansate (CT de perfuzie sau IRM de difuzie-perfuzie),
care să confirme persistența unei ocluzii de vas mare, dar și existența unei
zone de penumbră ischemică (cu țesut cerebral fiabil) suficient de mare față de
zona de leziune ischemică ireversibilă (diferența acestor volume definind zona
zisă de mismatch). Aceste studii au utilizat rtPA (alteplază) – DEFUSE 1
și 2, EPITHET, dar numărul pacienților incluși a fost destul de mic, iar
obiectivele finale nu au fost cele clasice (independența funcțională sau rata
de decese), ci imagistice – reducerea zonei de expansiune a necrozei ischemice.
Rezultatele acestor studii nu au fost clare sau au fost negative, deși unele
analize sumate post-hoc (6) ar fi demonstrat reducerea zonei de expansiune
lezională ischemică ireversibilă la grupul tratat cu rtPA.
În ultimul din seria de studii DIAS (DIAS 3) (7) s-a folosit ca
agent fibrinolitic desmoteplaza în locul alteplazei, acest nou agent
fibrinolitic fiind mult mai selectiv față de fibrină și cu o durată de acțiune
mai lungă (timp de înjumătățire mai lung), motive pentru care se spera la o
rată de hemoragii cerebrale mai mică și o persistență mai mare a efectului
terapeutic. Cum prețul produsului este probabil mult mai mare față de cele deja
existente, o reproducere a rezultatelor studiilor anterioare cu rtPA din
primele 3–4,5 ore de la debutul AVC nu era suficientă, astfel că s-a încercat
terapia într-o fereastră terapeutică foarte largă, de trei-nouă ore de la
debutul AVC, la pacienții selectați cu metode imagistice multimodale avansate
(CT de perfuzie sau mai ales IRM de difuziune-perfuzie), pentru a se demonstra
că pacienții ce urmează a fi tratați au încă persistența ocluziei arteriale și
o zonă de mismatch considerabilă (suficient țesut cerebral încă fiabil). Au
fost incluși 492 de pacienți, media de timp la care au primit terapia cu
desmoteplază fiind de șapte ore de la debutul AVC. Față de pacienții cu
placebo, cei tratați cu desmoteplază nu au avut diferențe privind eficiența
(același procent de independență funcțională totală), încurajator fiind totuși
faptul că nici rata de hemoragii sau decese nu a fost diferită.
Pe lângă desmoteplază, nici alte produse mai selective pentru
fibrinogen și cu durata de acțiune mai lungă, cum ar fi tenecteplaza, nu au avut
diferențe semnificative de eficacitate sau o rată semnificativ mai mică de
hemoragii. Ultimele studii comparative au fost efectuate utilizând de asemenea
ca obiectiv primar markeri imagistici de eficiență, și anume proporția de țesut
cerebral salvat în zona de penumbră (studiul ATTEST, 2015) în primele 4,5 ore
de la debutul AVC (8).
Există, din păcate, un număr semnificativ de cazuri la care
debutul este fie în somn, în timpul nopții, sau neprecizat, pacientul fiind
găsit cu AVC și incapabil să precizeze momentul de debut din cauza leziunilor
cerebrale. Pentru acești pacienți nu există aprobare de efectuare a terapiei
fibrinolitice, chiar dacă examenul CT cerebral de la internare este
nemodificat, aspect ce ar sugera o leziune recentă, destul de probabil în
primele 4,5 ore. Există numeroase cazuri de debut cunoscut ca fiind după 4,5
ore și la care primul examen CT cerebral a fost normal, motiv suficient pentru
a contraindica terapia fibrinolitică la cazurile cu CT normal, dar cu moment de
debut incert al AVC. Unele aplicații ale imagisticii de rezonanță magnetică au
fost utilizate și pentru a estima mai precis durata de timp de la debut; în
principiu, modificarea de semnal în secvențele de difuzie (DWI) ar apărea
precoce, în primele 5–15 minute de la debutul AVC ischemic, reprezentând
regiunea de necroză ischemică cel mai probabil de la momentul inițial, pe când
modificarea în secvența FLAIR a semnalului în aceste regiuni apare tardiv,
uzual după trei ore. Din acest punct de vedere, prezența modificării de semnal
DWI dar fără modificare a semnalului în secvența FLAIR la un pacient cu debut
în somn sau incert ar putea să fie mai precis încadrată temporal în intervalul
de cel mult trei ore de la debut (9). Totuși, până la finalizarea studiilor
randomizate aflate în curs de derulare (EXTEND, WAKE-UP) ce testează aceste
ipoteze, aplicarea acestei metode este utilizată mai mult pentru a verifica
suplimentar date de anamneză ce par nesigure cu privire la ora de debut al AVC.
Concluziile acestor studii sunt că fereastra de timp acceptată
rămâne de până la 4,5 ore de la debutul AVC ischemic, dar eficiența terapeutică
este cu atât mai bună cu cât terapia se efectuează mai precoce de la debutul
AVC.
Dimensiunea lezională inițială preterapie este estimată clinic
prin scorul NIHSS (acesta, fiind proiectat pentru teritoriul carotidian, este
puțin relevant pentru leziunile vertebro-bazilare) sau vizualizată imagistic
(cel mai precis prin metode IRM în secvențe de difuzie, dar cel mai adesea
necesitând combinații cu alte secvențe pentru a caracteriza mai precis
severitatea, întinderea lezională, eventuale leziuni hemoragice mai vechi sau
de tipul microsângerărilor silențioase, dar și vizualizarea arterei ocluzate și
a teritoriului cu deficit de perfuzie). Examinarea CT precoce poate fi normală,
caz în care diagnosticul de AVC se pune pe criterii clinice, în unele cazuri
fiind nevoie de experiență clinică neurologică pentru a diferenția AVC de alte
leziuni acute non-ischemice (aura migrenoasă, deficite postcritice, simulare, isterie
sau chiar hipoglicemie). Tehnicile mai noi de CT multimodal de perfuzie permit
evidențierea prin angio-CT a arterelor cervicale și cerebrale, precum și a
teritoriului cerebral cu hipoperfuzie, mai dificil dar posibil și a zonei de
necroză ireversibilă, comparații cu IRM dovedind sensibilitate și specificitate
bune ale CT multimodal pentru aceste situații (10).
Scorurile de estimare a mărimii lezionale de tip ASPECTS fac
posibilă o uniformizare a criteriilor de includere/excludere pentru terapie și
în studii clinice, fiind stabilite limite ale volumului lezional peste care
terapia fibrinolitică este contraindicată (scor ASPECTS sub 7).
Beneficiul terapeutic al fibrinolizei i.v. cu rtPA
comparat cu placebo a fost constant la toate categoriile de severitate
lezională definite prin scorul NIHSS preterapie, atât în metaanalizele
studiilor din intervalul de timp 3–4,5 ore, cât și în studiul IST3, unde au
fost incluse cazuri până la șase ore de la debut. Totuși, analiza procentului
de cazuri cu răspuns favorabil (independență funcțională totală cu scor mRankin
0 sau 1) a scăzut semnificativ odată cu creșterea scorului NIHSS la pacienții
tratați activ. Astfel, o evoluție favorabilă a fost obținută la 79,1% din
pacienții cu AVC minor (scor NIHSS ≤ 8), 60,8% la cei cu AVC de severitate
medie (scor NIHSS 9–15) și la doar 26,2% din cei cu AVC sever (NIHSS ≥ 16)
(11), aceste rezultate nefiind semnificativ influențate de interacțiunea cu
timpul de la debut.
Scorul NIHSS este predictiv pentru localizarea ocluziei arteriale,
un scor NIHSS ≥ 9 în primele trei ore de la debut a avut o valoare predictivă
de peste 86% pentru asocierea cu ocluzie de artere mari – carotidă sau segmente
M1 sau 2 ale arterei cerebrale medii, iar un scor peste 7 la trei-șase ore de
la debut a avut de asemenea o valoare predictivă de peste 84%, aceste corelații
fiind însă slabe pentru teritoriul vertebrobazilar (12).
Unele variabile secundare (pe lângă durata până la
recanalizare-reperfuzie) produc diferențe semnificative individuale ale dimensiunii
lezionale. Aceste variabile sunt nivelul ocluziei arteriale (vase mari
proximale, cum ar fi artera carotidă internă sau bifurcația intracraniană a
acesteia, artera cerebrală medie în segmental M1, artera bazilară), dar și
dimensiunea și structura trombului ocluziv, precum și eficiența circulației
colaterale (uneori dependentă și de valorile tensiunii arteriale, motiv pentru
care aceasta nu trebuie scăzută excesiv) sau unele aspecte metabolice (nivel
glicemic, afecțiuni cu potențial de hipoxie) și vârsta pacientului.
Localizarea ocluziei arteriale la nivelul unor artere de calibru
mare (artera carotidă internă sau segmentele M1 sau M2 ale arterei cerebrale
medii, artera bazilară) s-a asociat cu o rată modestă de recanalizare precoce
prin terapie fibrinolitică i.v. și cu o ameliorare modestă a stării
clinice și a deficitului neurologic. O evoluție favorabilă cu independență
funcțională completă a fost obținută la doar 24,6% din pacienții cu ocluzie de
vas mare, față de aproape 70% la cei fără ocluzie de vas mare, iar mortalitatea
a fost de 42,1% la primul grup față de doar 11,7% la cei din al doilea grup
(13).
Rata de recanalizare a atins 44,2% pentru artera cerebrală medie
distală (M1 distal), 30% pentru ACM M1 proximal, 27% pentru leziuni în tandem
ale carotidei interne și ACM, 30% pentru ocluzia de bazilară și doar 5,9%
pentru segmentul terminal intracranian al carotidei interne (14).
Mărimea și structura trombului ocluziv au de asemenea un rol
important în răspunsul pozitiv la terapia de recanalizare prin fibrinoliză i.v.
în AVC ischemic. Numeroase studii au confirmat o conexiune invers proporțională
între mărimea trombului peste 8 mm și rata de recanalizare (15), precum și
prognostic funcțional și vital prost pentru trombi grad IV TIMI (16).
Deși trombii cu o structură fibrinică și eritrocitară (cum ar fi
cei din cardioembolismul produs de fibrilația atrială) au fost asociați cu o
șansă mai bună de liză la terapia fibrinolitică față de trombii
plachetari-colesterolici din emboliile cu sursă arterială, mărimea primilor a
fost un factor determinant în producerea unor ocluzii de artere mari, cu
lungime mare a zonei ocluzate și de aici o aparent paradoxal mai mică rată de
răspuns favorabil observată la analiza sugrupurilor de AVC posibil
cardioembolice (asociate fibrilației atriale, dar nu numai) față de AVC
ischemic cu mecanism aterotrombotic sau AVC de vas mic (lacunar).
Rata redusă de recanalizare obținută prin terapia fibrinolitică
în cazul ocluziilor de artere mari, proximale, generând AVC de dimensiuni mari,
cu perspective de invaliditate severă sau deces, a determinat dezvoltarea de
dispozitive pentru intervenții de recanalizare mecanică prin extracție a
trombului sau tromboaspirație. Primele generații de extractoare mecanice
(dispozitive de tip Merci) au avut o rată de recanalizare ceva mai bună față de
fibrinoliză, dar nu suficientă, iar prelungirea timpului de la debutul AVC la
intervenție și recanalizare a anulat eventualele avantaje, astfel încât primele
studii clinice randomizate (IMS III, MS RESCUE, SYNTHESIS, toate din 2013) au
avut rezultate dezamăgitoare.
Reluarea studiilor clinice de terapie de recanalizare
endovasculară (cinci publicate în 2015) a fost făcută după ce experiența
negativă a primelor trei menționate a generat schimbări de strategie. Astfel,
au fost folosite doar stent-retrievere de ultimă generație cu o rată de
recanalizare de peste 90%, dar mai ales inițierea intervenției endovasculare
cât mai precoce de la debutul AVC (cel târziu la șase ore de la debut),
intervenție precedată de terapia fibrinolitică i.v. în primele 4,5 ore
de la debut (sistem de tip bridging therapy). Limita superioară a
mărimii lezionale definită de scorul NIHSS a fost mai largă față de terapia
fibrinolitică i.v., fapt ce permite includerea suplimentară a unor noi
categorii de pacienți cu AVC mai grav, excluși de la terapia fibrinolitică i.v.
O metaanaliză (17) a acestor studii de terapie endovasculară (precedată de
terapia fibrinolitică i.v.) a demonstrat față de terapia fibrinolitică i.v.
izolată, la cazurile cu ocluzie de vas mare (carotidă internă sau arteră
cerebrală medie proximală), un caz de independență funcțională completă la
fiecare cinci cazuri tratate (NNT = 5), în condițiile în care mortalitatea și
rata de hemoragii intracraniene nu au avut diferențe semnificative.
În concluzie, terapia de recanalizare utilizând medicația
fibrinolitică administrată intravenos, eventual urmată (în cazurile de ocluzie
de artere mari proximale) de terapie de recanalizare mecanică, reprezintă
singura modalitate de terapie activă a AVC ischemic acut, putând produce
ameliorarea sau chiar reversarea deficitului neurologic. Aceasta presupune însă
existența unui sistem medical bine organizat, ce pornește de la recunoașterea
precoce a AVC de către pacient și medicul de pe ambulanță, transport rapid la
un spital la care există o unitate de terapie acută a AVC (unitate de stroke),
cu dotare corespunzătoare și mai ales cu echipe medicale cu un număr suficient
de medici și asistente, dar cuprinzând obligatoriu medici neurologi cu
experiență în acest gen de terapie (experiența medicului neurolog a fost
independent asociată cu reducerea deficitului funcțional și absența
handicapului la trei luni de la terapia fibrinolitică) (18).
Confirmarea diagnosticului de AVC ischemic în fereastră terapeutică
și selecția cazurilor ce ar putea beneficia de aceste terapii pot fi uneori
dificile, dincolo de simpla parcurgere a unor criterii de includere și
excludere, dar rezultatul final poate fi salutar, justificând pe deplin
eforturile.
