Carmen
Ginghină este profesor de cardiologie la UMF „Carol Davila”
București și conduce Clinica de Cardiologie din Institutul de
Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C. C. Iliescu”
București.
A fost președinta Societății Române de
Cardiologie.
Insuficiența cardiacă (IC) este
unul dintre sindroamele clinice comune care poate determina moartea
cardiacă. Jumătate din pacienții cu insuficiență cardiacă au
fracție de ejecție (FE) prezervată. Există progrese considerabile
în tratamentul IC cu FE scăzută, dar o seamă de rezerve privind
succesul tratamentului IC cu FE conservată.
Mecanismele
posibile ale IC cu fracție de ejecție păstrată
Fiziopatologia IC cu FE conservată
(1) este adesea multifactorială – un component major al
sindromului par a fi multiplele comorbidități (de pildă:
hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, obezitatea, bolile
renale cronice), care determină un status proinflamator ce cauzează
disfuncția endotelială în multiple organe, cu supraîncărcarea cu
calciu și producerea apoptozei și fibrozei, exacerbând reducerea
complianței ventriculului stâng.
Multe
comorbidități ca hipertensiunea, hipertrofia de VS, apneea
obstructivă de somn, fibrilația atrială sunt, de asemenea,
asociate cu IC cu FE păstrată. Acestea se însoțesc de un mediu
inflamator, creșterea „stiffness-ului”
cardiovascular, creșterea depunerilor de colagen, infiltrarea
țesuturilor cu monocite și, eventual, disfuncție diastolică.
Există și ipoteze adiționale
pentru explicarea producerii IC cu FE păstrată. De pildă,
implicarea mecanismelor renovasculare, modificarea funcțiilor
mitocondriale.
Medicamente
care par a influența atât IC cu FE păstrată, cât și IC cu FE
scăzută
S-au făcut
multiple studii pentru cercetarea răspunsului IC cu FE păstrată la
diverse clase de medicamente. Medicația posibil comună celor două
forme de insuficiență cardiacă este prezentată în tabelul
1.
Tabelul
1. Medicamente care se încearcă în ambele tipuri de insuficiență
cardiacă – cu fracție de ejecție scăzută sau păstrată
Inhibitori
enzimei de conversie a angiotensinei;
Blocanții
receptorilor de angiotensină;
Antagoniștii
receptorilor mineralocorticoizi;
Nitrații;
Digoxinul;
Beta-blocantele;
Inhibitorii
5 fosfodiesterazei.
Inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA). (1, 4) Studiul PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with
Chronic Heart Failure) a arătat scăderea „end-point-ului”
primar privind toate cauzele de mortalitate plus spitalizările
pentru IC. Dat fiind că IECA sunt indicați în multe comorbidități
asociate IC (de pildă: diabetul, hipertensiunea, boala cronică
renală), nu pare a fi de mirare efectul bun în IC cu FE normală.
Blocanții
receptorilor de angiotensină
(BRA) (2, 4) au fost testați prin studiile CHARM Preserved
(Candesartan in patients with chronic heart failure and preserved
left ventricular ejection fraction) și I-Preserved (Irbesartan in
patients with heart failure and preserved ejection fraction). Cele
două studii au arătat că BRA pot fi utili în reducerea
spitalizărilor pentru IC și mai ales la cele cu forme ușoare de FE
păstrată și cu nivel jos de peptizi natriuretici.
Antagoniștii
receptorilor mineralocorticoizi
(2, 4) au fost încercați prin studiile ALDO-DHF (Alaboterne
Receptor Blockade in diastolic heart failure) și TOPCAT. În ambele
studii s-a utilizat spironolactona (25 mg/zi), urmărindu-se
ameliorarea structurii și funcției cardiace și neconstatându-se
beneficiu pe capacitatea de efort. Există o modestă dar
semnificativă scădere a ratei spitalizărilor pentru IC.
Nitrații
au fost mult utilizați în IC, în ultimul timp în IC cu FE
prezervată. Astfel, NEAT-HFpEF (Nitrate’s effect on activity
tolerance in heart failure with presserved ejection fraction) a fost
condus pentru a aprecia beneficiul lor în IC cu FE normală – cu o
doză de 120 mg/zi pentru două-patru săptămâni. Studiul clinic a
avut o durată scurtă. Oricum, nu a dovedit un ajutor ferm pentru
bolnavii cu IC cu FE normală.
Digoxinul
utilizat în DIG-Ancillary trial a arătat o tendință la scăderea
spitalizărilor pentru angină instabilă, dar nu a oferit date
convingătoare pentru ajutorarea bolnavilor cu IC cu FE normală.
Beta-blocantele
(2, 4) au fost folosite mult în IC cu FE normală dat fiind efectul
lor favorabil asupra diverselor comorbidități cu care acestea sunt
asociate. Studiul SENIORS (Effects of Nevibolol Intervention on
Outcomes and Re-hospitalization in Seniors with Heart Failure) a
studiat bolnavii împărțiți în două grupe (cu fracție de
ejecție > 35% sau ≤ 35%). S-a constatat că nebivololul reduce
asemănător „end-point-ul”
primar atât la grupul cu FE > 35, cât și la cel cu FE ≤ 35%.
Studiul ELANDO (Long-term Administration of Nevibolol on clinical
symptoms, exercice capacity, and LV function in patients with HFpEF)
a urmărit schimbările testului de mers șase minute ca „end-point”
primar. Nevibolulul nu a arătat o ameliorare a testului.
Inhibitorul
5 fosfodiesterazei
(3, 4) pare să ofere o seamă de factori de ameliorare a IC:
vasodilatația sistemică, ameliorarea relaxării miocardice,
vasodilatația pulmonară. Trialul RELAX (Phosphodiesterase 5
Inhibition to improve clinical status and exercice capacity in
diastolic heart failure) arată că sildenafilul nu se asociază cu
ameliorarea capacității de efort în IC cu FE păstrată. În IC
care asociază și boală vasculară pulmonară, sildenafilul poate
fi benefic datorită efectului său pe boala vasculară pulmonară.
Noi
agenți farmacologici utilizați ca tratament al IC cu FE păstrată
În tabelul
2
sunt enumerate soluțiile terapeutice încercate în insuficiența
cardiacă cu fracție de ejecție conservată.
Tabelul
2. Noi agenți farmacologici utilizați ca tratament al insuficienței
cardiace la cei cu fracție de ejecție conservată
Inhibitorul
receptorului angiotensinei – neprilysin (valsartan + sacubitril);
Antagonistul
receptorului endotelinei;
Oferirea
NO pe calea nitrat-nitrit;
Agenții
antidiabetici cu efect antiglicemic și diuretic;
Stimulatorul
guanilat-ciclazei solubile;
Scăderea
presiunii din atriul drept pe baza creării unui șunt cu atriul
stâng.
În studiul
PARAMOUNT s-a cercetat efectul inhibitorului
receptorului angiotensinei – neprilysin (vasartan + sacubitril) vs.
valsartan la bolnavii cu IC cu FE normală. S-a constatat o reducere
a NT-pro-BNP și a dimensiunii atriului stâng (1, 2).
Antagonistul
receptorului endotelinei (ERA)
(1, 4)ar
putea, în teorie, să amelioreze funcția VS – a demonstrat
creșterea toleranței la efort, dar nu și ameliorarea funcțiilor
ecocardiografice ale VS (s-a utilizat sitaxsentan). Un studiu de fază
2A cu bosentan se încearcă în trialul MELODY, dar rezultatele nu
sunt încă disponibile.
Calea
anorganic nitrat–nitrit
(1, 4)poate
oferi NO disponibil pentru IC cu FE conservată. El ar ameliora
capacitatea de efort aerobică submaximală. INDIE și
KNO3CKOUT-HFpEF sunt studii de fază 2 care încearcă să
demonstreze efectul NO pe capacitatea de efort, activitatea fizică
și calitatea vieții în IC cu FE păstrată.
Agenții
antidiabetici cu efect antiglicemic și diuretic au
fost încercați și ei. Studiul EMPA-REG Out-come (The
Empagliflozin, Cardiovascular Out-come, and Mortality in Type 2
Diabetes) a indicat un bun efect la pacienții diabetici și a
sugerat un posibil efort favorabil la cei cu IC cu FE păstrată.
Stimulatorul
guanilat-ciclazei solubile
(4, 5) pare, teoretic, să ofere beneficii ameliorând activitatea
guanilat-ciclazei la pacienții cu IC cu FE conservată. Ei
ameliorează funcția endotelială și cea miocardică
independent de NO. Acesta pare un fapt important pentru IC cu FE
conservată. În studiul SOCRATE-Preserved s-a arătat că vericiguat
este bine tolerat, dar nu e asociat cu ameliorarea NT-pro-BNP sau a
volumului atriului stâng. Riocuguat, care e similar cu vericiguat
exceptând activitatea mai scurtă, a fost recent studiat în DILATE
1 trial (Acute hemodynamic effects of Riociguat in patients with
pulmonary hypertension associated with diastolic heart failure).
Investigatorii au descris un posibil beneficiu al acestui preparat:
scăderea ariei telediastolice a VD, scăderea tensiunii arteriale,
creșterea volumului bătaie.
Studiul
REDUCE LAP-HFT (The reduce elevated left atrial pressure in patient
with heart failure) evaluează un nou dispozitiv
de tip șunt
la bolnavii cu atriul stâng mărit fără compromiterea umplerii sau
debitului ventriculului stâng. S-au demonstrat, pe moment, rezultate
promițătoare pentru siguranță și eficacitate. Studiul nu este
încheiat.
Concluzii
Este de reținut că, în această
situație complexă, la pacienți cu multipli factori pentru
morbiditate și mortalitate, beneficiul unui singur drog este
improbabil. Totuși, unele studii au dovedit ameliorarea capacității
de efort și reducerea spitalizărilor pentru insuficiența cardiacă.
În plus, există o seamă de tratamente care sunt testate acum la
pacienții cu IC cu FE păstrată. Incapacitatea acestora de a-și
demonstra eficiența pare să aibă la bază structura plurimorfă a
fenotipului IC cu FE păstrată, asocierea multiplelor comorbidități.
Pentru a trata eficient bolnavii ca
IC cu FE conservată, trebuie (1, 4): să confirmăm diagnosticul
corect al IC cu FE păstrată (incluzând testarea hemodinamică
invazivă și/sau testele de efort, dacă sunt necesare); să testăm
agresiv comorbiditățile (ca, de pildă, cardiopatia ischemică și
diabetul); să indicăm restricțiile alimentare (restricție
calorică, scăderea sodiului, efort regulat); să tratăm
supraîncărcarea de volum cu diuretice de ansă sau tiazidice și
antagoniștii de corticosteroizi; să controlăm hipertensiunea
arterială (cu IEC/BRA sau betablocante); să tratăm incompetența
cronotropă, boala pulmonară vasculară, disfuncția microvasculară
cardiacă; să introducem pacienții cu IC cu FE păstrată în
studiile clinice.
Comparativ cu bolnavii cu IC cu
modificări ale FE, pacienții descriși de noi sunt, de regulă, mai
vârstnici, cu comorbidități semnificative, și ei preferă, dacă
îi întrebăm, o ameliorare a calității vieții față de o
alungire a duratei de viață. Aici, mai mult ca în alte boli,
tratamentul va fi individualizat corespunzător profilului fiecărui
pacient.
