La scurt timp după apariţia în spaţiul public a informaţiilor privind o posibilă legătură între evenimente trombotice cu manifestări clinice severe și vaccinarea împotriva SARS-CoV-2 cu produsul ChAdOx1 nCov-19, elaborat de compania anglo-suedeză AstraZeneca, au fost publicate și primele rezultate medico-știinţifice care aduc precizări asupra mecanismului lor de producere.

Este vorba despre două articole ale unui grup de hematologi germani și norvegieni, publicate online în The New England Journal of Medicine, la 9 aprilie a.c. (1,2). Acestea prezintă rezultatele evaluării a 11 persoane din Germania și Austria și, respectiv, a cinci din Norvegia care au suferit evenimente trombotice majore cu localizare venoasă cerebrală, splanhnică, pulmonară și în alte teritorii, în această ordine, unele fatale, la 5-16 zile de la prima doză de vaccin.

Este vorba despre pacienţi predominant de sex feminin, cu vârsta între 22 și 54 de ani, care nu au venit în contact cu heparină în ultimele 3 luni. Elementul lor comun a fost prezenţa în ser a nivelurilor ridicate de anticorpi cu specificitate pentru complexul factor trombocitar 4 (TF4)-polivinil sulfonat (un polianion analog heparinei), fapt evidenţiat atât printr-un test imunoenzimatic (ELISA) specific, cât și prin teste de activare plachetară sau de agregare plachetară în prezenţa serului pacientului și a heparinei.

A fost exclusă, printre altele, microangiopatia trombotică (purpura trombotică trombocitopenică, sindromul hemolitic-uremic), atât prin teste specifice, cât și prin absenţa semnelor de anemie hemolitică microangiopatică.

Asemănări cu TIH

Constatarea este asemănătoare cu cea cunoscută sub denumirea de „Trombocitopenie imună indusă de heparină” (TIH), entitate clinică descrisă în anii ’70 și caracterizată prin scăderea bruscă, cu >50%, a numărului de trombocite, asociată cu apariţia de tromboze venoase, arteriale și chiar capilare (cutanate), apărute cel mai adesea la 5-10 zile de la iniţierea tratamentului cu heparină.

Frecvenţa acestei complicaţii manifestată prin trombocitopenie, dintre care cca. o treime asociază și tromboze, a fost apreciată, cu destulă aproximaţie, la 1-5% dintre pacienţii trataţi cu heparină. De menţionat că, de regulă, trombocitopenia este la valori de 40.000-80.000/mmc și nu determină sângerări – valori ≤20.000/mmc indicând posibile alte cauze asociate de trombocitopenie.

În serul pacienţilor cu TIH se pun în evidenţă niveluri ridicate de anticorpi IgG anti-complex TF4-heparină folosindu-se teste imunoenzimatice de tip ELISA efectuate atât în absenţa heparinei, cât și în prezenţa acesteia (test de inhibiţie) pentru verificarea specificităţii (Fig. 1).

Aceste teste au o bună valoare predictivă negativă, dar mult mai slabă predictiv-pozitivă, de unde necesitatea completării, în cazul unui test pozitiv, cu un test funcţional trombocitar, precum cel de eliberare a serotoninei, mult mai laborios însă.

Totuși, un test ELISA pentru detectarea anticorpilor anti TF4-heparină intens pozitiv la un pacient anume care nu a primit recent heparină constituie o anormalitate puternic sugestivă pentru 
existenţa acestui sindrom.

Fiziopatologie

Mecanismul acestei complicaţii constă în apariţia în serul pacienţilor care au primit heparină a anticorpilor anti-complex TF4-heparină, aceasta din urmă jucând rolul de haptenă sau de adjuvant imun. Complexele imune generate se fixează pe suprafaţa trombocitelor prin intermediul receptorilor pentru Fcγ (Fcγ RIIa), a monocitelor și a celulelor endoteliale și le activează, ceea ce are ca efect creșterea generării trombinei și formarea trombilor.

Reducerea numărului de trombocite este secundară recrutării și lizei acestora în procesul de formare a trombilor. De menţionat că TF4 este o proteină naturală eliberată din granulele alfa ale trombocitelor activate, având funcţie promotorie în inflamaţie (chemochină) și în coagulare (prin inhibarea antitrombinei locale), prezentând și o mare afinitate pentru heparină și moleculele heparin-like.

Tabloul clinic similar unui mecanism autoimun

Tabloul clinic și de laborator al TIH se întâlnește și în absenţa heparinei, la cazurile de TIH așa-numite „spontane”, ca urmare a faptului că și alţi polianioni cu sarcină negativă din circulaţie, precum acizi nucleici, lipopolizaharide bacteriene, polifosfaţi, glicozaminoglicani – eliberaţi, de exemplu, în cursul infecţiilor sau al intervenţi­ilor chirurgicale mari –, pot stimula după cuplarea cu TF4, cu sarcina pozitivă, apariţia anticorpilor anti-complex TF4-polianioni și activarea consecutivă a trombocitelor (3).

La aceste cazuri, extrem de rare de altfel, tabloul clinic este mai sever, cu trombocitopenie accentuată, asociere frecventă a unui sindrom de coagulare intravasculară diseminată, manifestări trombotice atipice, serul acestor pacienţi activând intens trombocitele atât în prezenţa, cât și în absenţa heparinei.

Mai mult, menţinerea sau introducerea tratamentului cu heparină nu agravează trombocitopenia și nu împiedică remiterea acesteia sub tratamentul specific. Mecanismul incriminat este cel autoimun, prin care autoanticorpii anti TF4-heparin-like în titruri mici ar exista în mod normal, nivelul și implicit patogenitatea lor crescând în urma unor stimuli variaţi (4).

Autorii germani și norvegieni, analizând cele 16 cazuri de trombocitopenie trombotică apărute post-vaccinare incluse în studiu, au conchis că acestea au un tablou clinic mai apropiat de cel al cazurilor de TIH „spontane” (autoimune), constituind o variantă a acestei entităţi.

Ei au propus ca acest nou sindrom TIH-like să fie denumit „Trombocitopenie trombotică imună indusă de vaccinare” (TTIV), avându-se în vedere relaţia temporală dintre cele două evenimente și pentru a-l delimita totodată de acum clasicul TIH. Pentru diagnosticul TTIV se recomandă utilizarea algoritmului reprodus în Fig. 2.

Tratamentul sugerat este cel bazat pe experienţa dobândită la cazurile de TIH-like autoimune și este rezumat în tabelul 1.

Studii ulterioare, multe aflate în curs, urmează să elucideze patogeneza acestui sindrom, dacă autoanticorpii anti TF4 intervin în urma unui stimul inflamator indus de unul dintre componentele vaccinului sau în urma unei reactivităţi imunologice încrucișate cu unul dintre acestea, precum și rolul favorizant al unor factori constituţionali, deja stipulat de alţi autori, ca de exemplu cel al genotipului receptorului trombocitar pentru Fcγ al pacientului (5).

De asemenea, sunt necesare mai multe date privind incidenţa acestui sindrom TIH-like în populaţia generală nevaccinată, unde identificarea și raportarea lui este probabil mult mai redusă comparativ cu cea din populaţia vaccinată.