Utilizarea off-label reprezintă administrarea unui medicament în afara indicaţiilor pentru care a fost aprobat de către organismul de autorizare în momentul punerii sale pe piaţă (uneori existând însă extinderi ale domeniului de autorizare după acest moment). Ea cuprinde utilizarea pentru tratarea altor boli faţă de cele pentru care a fost aprobat ori utilizarea altor doze, a altui ritm de administrare sau o durată diferită a tratamentului. Tot off-label este și utilizarea medicamentelor care au fost aprobate pentru adulţi în tratamentul copiilor sau utilizarea lor printr-o altă cale de administrare.

Medicamentele off-label pentru COVID-19

        Multe dintre medicamentele utilizate în terapia infecţiei cu virusul  SARS-CoV-2 au fost folosite la început off-label, chiar dacă, după aceea, unele au fost autorizate sau aprobate provizoriu pentru tratamentul COVID-19. Nici hidroxiclorochina, ritornavir/lopinavir (Kaletra^R) sau umifenovir, favipiravir, remdesivir nu au fost anterior testate și autorizate pentru infecţia cu SARS-CoV-2 (de altfel, nici în prezent nu sunt autorizate în toate ţările). Mai rar s-au utilizat off-label şi ruxolitinibul, eculizumabul etc. Utilizarea acestor medicamente s-a realizat sub presiunea stării grave a unor pacienţi sau plecând de la consideraţii teoretice, însă a fost dovedit faptul că doar consideraţiile teoretice, fără testarea medicamentului, nu sunt suficiente. Practic, atât clorochina, hidroxiclorochina, cât şi Kaletra^R au avut rezultate modeste în terapia COVID-19, cu numeroase efecte adverse, unele dintre ele grave. În ceea ce privește clorochina, dacă efectul său de reducere a „furtunii citokinice” prezintă elemente de utilitate clinică în COVID-19, efectele de blocare a replicării virale şi acţiunea la nivelul receptorilor de pe mucoasa nazală, la nivelul căreia se fixează SARS-CoV-2, s-au dovedit reduse.

        Lopinavirul este un inhibitor de protează virală eficient în tratarea infecţiei cu HIV, dar mult mai puţin în infecţia cu SARS-CoV-2. Umifenovirul este un medicament realizat pentru tratamentul gripei sezoniere, având o eficienţă asemănătoare cu cea a oseltamivir (Tamiflu^R). Fiind inhibitor de fuziune, blochează pătrunderea virusului în celulă fără a avea vreo specificitate faţă de SARS-CoV-2. Există date conform cărora ar inhiba și intrarea virusului Ebola, şi a virusurilor herpetice în celula umană. Este utilizat mai ales în Rusia şi China în tratarea gripei sezoniere. A fost introdus off-label în terapia infecţiei cu SARS-CoV-2, dar rezultatele nu sunt concludente.

        Favipiravirul a fost produs în Japonia şi autorizat pentru tratamentul gripei sezoniere, acţionând prin blocarea ARN polimerazei virale. Rezultatele în tratamentul infecţiei cu SARS-CoV-2 sunt variabile. În terapia infecţiei cu SARS-CoV-2 este mai eficient faţă de lopinavir. În toate cazurile, introducerea acestor medicamente off-label în terapia COVID-19 s-a făcut cu mare entuziasm, dar s-a constatat rapid că rezultatele sunt sub așteptări.

        Remdesivirul, analog nucleotidic, a fost realizat, dezvoltat şi testat pentru acţiunea împotriva virusului Ebola. S-a demonstrat că este activ faţă de virusul Marburg şi faţă de alte virusuri ARN monocatenare. Remdesivirul blochează ARN polimeraza virală și împiedică multiplicarea intracelulară a virusului. Utilizarea sa în terapia infecţiei cu SARS-CoV-2 a fost tot off-label până la autorizarea sa. Este mai eficient faţă de medicamentele amintite anterior, dar eficacitatea sa este considerată satisfăcătoare sau bună, în niciun caz foarte bună. Ziyi Li şi colab. au arătat că la bolnavii cu forme severe de COVID-19 care au primit remdesivir mortalitatea a fost cu 13% mai mică faţă de cei care nu l-au primit. John Beigel şi colab. au arătat în studiul publicat în 8 octombrie 2020 că într-un lot de 1.062 de bolnavi cu COVID-19, cei care au primit remdesivir (200 mg în prima zi și 100 mg/zi în următoarele 9 zile) au avut o rată medie de recuperare de 10 zile, comparativ cu o durată de recuperare de 15 zile la cei care nu au primit acest medicament. Mortalitatea a fost la 15 zile de 6,7% în lotul cu remdesivir și de 11,9% în lotul fără acest medicament. Au fost raportate efecte secundare la 131 din cel 561 de bolnavi care au primit remdesivir.

O măsură destul de frecventă

        Utilizarea off-label nu este deloc rară. În unele departamente de pediatrie proporţia medicamentelor prescrise off-label este de 26-27%. În cazul unor departamente de urgenţe medicale această proporţie crește și mai mult. La aceasta se adaugă utilizarea off-label destul de frecventă în multe ţări a medicamentelor cumpărate fără reţetă. Acestea sunt frecvent utilizate off-label deoarece cumpărătorul nu are cunoștinţe adecvate despre medicamentul respectiv.

        Rezultatele studiilor provenite din servicii de pediatrie din Spania arătau că, în cazul utilizării off-label, în 52% dintre cazuri s-au utilizat alte doze, în 13% dintre cazuri s-a utilizat medicamentul respectiv cu altă indicaţie, în 5% dintre cazuri s-au prescris medicamentele în afara vârstelor pentru care au fost autorizate, iar în 2,5% dintre cazuri s-a schimbat calea de administrare. Testarea clinică a unor noi medicamente destinate terapiei unor boli rare este dificilă, de aceea au existat permanent boli rare în care s-au utilizat off-label medicamente cu rezultate variabile. Această utilizare a avut uneori consecinţe benefice, dar tendinţa este de a se utiliza medicamente autorizate pentru o anumită afecţiune.

Un risc major al utilizării off-label este o incidenţă aproximativ dublă a efectelor adverse în comparaţie cu utilizarea on-label a medicamentelor. O incidenţă crescută a efectelor adverse înseamnă întotdeauna o suferinţă umană suplimentară, o prelungire a duratei de spitalizare și costuri crescute ale asistenţei medicale, precum şi un risc de deces crescut. Asta, deși există cazuri în care, pentru moment, în lipsa altor posibilităţi, utilizarea off-label a fost o soluţie mai mult sau mai puţin benefică. În ceea ce privește terapia antivirală, este de menţionat că nu vom avea rezultatele dorite până când nu vom avea antivirale directe înalt active pentru fiecare tip de virus, așa cum s-a întâmplat cu antiviralele utilizate azi în terapia anti-HIV sau în cazul terapiei hepatitei C.