– Adicţia la
drogurile de mare risc este un subiect care preocupă foarte multe organizaţii şi
pentru combaterea sa se întreprind numeroase cercetări, în toată lumea. În
acest domeniu, dv. şi echipa de la Intervexion Therapeutics, companie al cărei vicepreşedinte sunteţi, oferiţi o posibilă soluţie,
potenţial revoluţionară. În ce constă aceasta?
– Principiul a fost dezvoltat de colegul
meu, prof. dr. Michael Owens, alături de care lucrez de multă vreme. Ideea de
bază este să ne folosim de produşii propriului nostru sistem imun – anticorpii
– pentru a lega drogurile, în speţă metamfetamina, şi de a le împiedica să
ajungă în creier. De fapt, putem chiar să schimbăm echilibrul natural al
concentraţiilor serice şi cerebrale ale metamfetaminei, introducând în circulaţie
anticorpii, care vor lega moleculele de drog. Cu alte cuvinte, scăzând
concentraţia serică şi, implicit, gradientul sânge-creier, scade consecutiv şi
concentraţia cerebrală a metamfetaminei libere cerebrale. O aplicaţie în acest
sens ar fi administrarea de anticorpi, spre exemplu, la pacienţii cu supradoză
care ajung la unitatea de primiri urgenţe.
– De
ce ţintiţi metamfetamina?
– Pentru celelalte droguri, există terapie
de înlocuire. Din câte ştiu eu, pentru metamfetamină nu există niciuna. În SUA,
dar şi în multe alte părţi ale lumii, adicţia la metamfetamină a crescut într-o
manieră aproape liniară, de la începutul anilor ’90 ai secolului trecut, de la
doar câteva mii până la 150.000 de noi pacienţi în fiecare an, după unele
rapoarte. În ţara mea, a ajuns o problemă serioasă. O altă faţă a problemei
rezidă în faptul că în SUA ajung mari cantităţi de drog, din Mexic, unde există
adevărate carteluri, iar metamfetamina este foarte uşor de produs. Chiar dacă
nu provine din Mexic, drogul poate fi preparat relativ uşor, prin metode
artizanale, de chimişti…
– Cât
de adictivă este metamfetamina?
– Am discutat cu oameni care conduc clinici
de dezintoxicare. Răspunsul lor a fost că una sau două doze de metamfetamină
duc adesea la adicţie. Adesea, nu uneori.
– Cum
funcţionează tratamentul pe care îl dezvoltaţi? Imunitatea poate fi pasivă sau
activă. Ce cale aţi urmărit?
–
Pentru o companie care dezvoltă ambele posibilităţi de terapie imunitară, vă
pot spune că am început cercetările cu imunitatea pasivă, datele iniţiale fiind
foarte bune la modelele animale. Terapia poate fi administrată imediat, în
vreme ce după vaccinare, care presupune administrarea de haptene de
metamfetamină legate de proteine, răspunsul nu este întotdeauna predictibil: nu
toate animalele răspund prin producţia de anticorpi, deci probabil că nici toţi
oamenii nu ar dezvolta titruri protectoare de anticorpi. Trailuri clinice cu un
vaccin similar, pentru nicotină, doar la 30% din pacienţi s-a obţinut un răspuns
imun, ceea ce înseamnă că aproape două treimi din pacienţi nu au un răspuns
imunitar susţinut. De asemenea, urmărind imunizarea pasivă, am constatat că
este nevoie de anticorpi cu afinitate foarte mare pentru substanţa-ţintă,
pentru ca terapia să fie eficientă. Utilizând vaccinarea activă, doar o mică
parte din anticorpi vor avea afinitate mare, iar obţinerea de concentraţii
crescute ale anticorpilor respectivi este foarte dificilă. Vaccinarea activă ar
putea fi eficace la unii pacienţi, dar nu mă aştept să aibă un impact mare în
populaţia generală.
– Aţi încercat să utilizaţi vaccinuri cu
adjuvant?
– Răspunsul
este da, şi adjuvantul ajută la obţinerea răspunsului imun aşteptat. Trebuie
spus însă că există restricţii în privinţa agenţilor adjuvanţi pe care FDA ne
permite să-i folosim…
– Cei pe bază de scualen sunt permişi…
–
Da, dar unii dintre cei mai activi adjuvanţi nu sunt permişi. Limitările există
şi, pe baza datelor pe care le avem despre vaccinarea activă împotriva cocainei
sau nicotinei, e de aşteptat ca imunizarea activă să ajute doar o treime din
pacienţii trataţi astfel. În plus, să nu uităm că sunt necesare şase-opt săptămâni
de la vaccinare pentru apariţia anticorpilor protectori. Imunizarea pasivă
poate rezolva adicţia imediat.
– Dar
pot fi folosite ambele metode…
– Asta şi intenţionăm!
– Referindu-ne
la imunizarea pasivă, cum aţi dezvoltat anticorpii?
– Anticorpii iniţiali au fost dezvoltaţi
printr-o tehnologie monoclonală tradiţională, dar aceasta nu ne ajută pentru
tratamentul uman. Mai departe, am creat un anticorp himeric, aproximativ două
treimi uman – prin bioinginerie genetică.
– Este
vorba de un model de anticorp monoclonal deja aprobat de FDA pentru uzul uman, în
alt context…
– Exact. Mai mulţi anticorpi himerici au
fost aprobaţi de FDA. Revenind la anticorpii noştri, am avut de ales între
diferitele subtipuri umane, pentru a crea un anticorp anti-metamfetamină de uz
uman. Ne-am oprit asupra subclasei 2 de imunoglobuline G, deoarece regiunea Fc
are foarte puţine funcţii efectorii şi nu ne dorim să declanşeze un răspuns
autoimun. Vrem ca anticorpii noştri să fie „tăcuţi“, să aibă o singură
activitate: aceea de a lega metamfetamina. În absenţa acestei substanţe, e de
preferat ca pacientul şi fiziologia sa să nu bage de seamă că există vreun
anticorp…
– Aţi încercat să extindeţi principiul aplicat
la metamfetamină şi la alte droguri?
– Pe baza designului vaccinului, în care
metamfetamina este legată de proteina carriercu proprietăţi imunogenice, putem crea şi alţi anticorpi cu activităţi
complementare, nu doar împotriva metamfetaminei, de exemplu împotriva
amfetaminei sau MDMA (ecstasy). Anticorpii pe care îi testăm clinic cu
prioritate ne dau posibilitatea legării atât a MDMA, cât şi a metamfetaminei.
– Cât
de eficientă este terapia pe care o cercetaţi? Cu siguranţă că aţi realizat
unele experimente la animal…
– În studiile pe animale… am salvat o mulţime
de şobolani! Tratamentul este foarte eficient. Desigur, nu ştim încă gradul de
eficienţă al terapiei la om. În modelele de supradoză – putem lua un şobolan căruia
i s-a administrat o supradoză şi este aproape în comă şi îl putem aduce, prin
tratament, într-o stare normală comportamental în aproximativ 15 minute. În
termenii obţinerii unei stări protectoare, la modelele animale concepute să-şi
autoadministreze metamfetamină continuu, prin utilizarea anticorpilor s-a reuşit
obţinerea renunţării la autoadministrare. În acest context, succesele reputate
la animale au fost deosebite, dar suntem conştienţi că modelelor utilizate le-a
lipsit contextul social al abuzului de droguri, deci rămâne de văzut ce se va întâmpla
la om.
– Sunt
două probleme legate de anticorpii monoclonali. Prima ţine de costuri:
producerea lor este foarte scumpă. A doua ţine de răspunsul autoimun. Cum veţi
evita sau rezolva aceste probleme?
– Costul… aici e dificil. Acestea fiind
spuse, trebuie ştiut că tehnologia de producere a anticorpilor monoclonali s-a îmbunătăţit
atât de mult, încât un anticorp a cărui producere ar fi costat multe mii de
dolari acum zece ani, pentru un singur gram, poate fi astăzi obţinut cu doar câteva
sute de dolari. Vom beneficia, deci, de progresul tehnologiei. În ceea ce priveşte
antigenicitatea anticorpilor de uz uman – aceştia vor avea, în continuare, câteva
regiuni provenind de la şoarece. Dar, dacă ne uităm la datele existente pentru
alţi anticorpi monoclonali himerici deja în uz, incidentele implicând un răspuns
imun în primul an de administrare nu sunt prea ridicate, cam 15%. Acesta va fi
un risc asumat. Desigur, vom încerca să evităm cele mai multe probleme atunci când
vom regândi designul acestor anticorpi. Pentru noi, problemele sunt costurile
acestei cercetări, dar şi faptul că anticorpii umani ca metodă terapeutică nu
au intrat în uz de prea multă vreme… Ar trebui să fie siguri. Dar să nu uităm că
apariţia unui răspuns imun faţă de un anticorp uman ar fi devastatoare, deci
s-ar putea ca tocmai utilizarea unui anticorp himeric să ne situeze într-o zonă
mai sigură…
.jpg)
