Progresele
uriașe făcute în domeniul terapiilor în cancer le pot da speranță atât
pacienților, cât și medicilor care încearcă în mod real să își ajute pacienții
cu melanom să supraviețuiască. Conform studiilor clinice, noile tratamente
imunologice pentru melanomul metastazat reduc volumul tumorilor cu aproximativ
30% în terapie unică și 60% în terapie combinată, putând prelungi viața
pacienților semnificativ, cu până la zeci de ani.
Cât poate
însemna un singur an în viața unui pacient bolnav de cancer? Cu siguranță, mult
mai mult decât ne putem imagina noi, cei sănătoși. Sunt, într-adevăr, aceste
noi terapii chiar atât de eficiente? De obicei, pacienții cu melanom au vârste
tinere și un status imun competent, calități ce îi ajută mult în lupta cu
cancerul, dar care nu sunt suficiente, deoarece tumora păcălește sistemul imun,
blocând anumite căi de semnalizare. Putem debloca acele căi? Dacă până recent
acest lucru era imposibil, răspunsul afirmativ la această întrebare a devenit o
realitate.
Cu toate
acestea, și în cazul de față, România este departe de tendințele europene în
tratarea pacienților cu cancer. Dacă mai toate celelalte țări din Europa au
adoptat tratamentul imunologic pentru pacienții cu melanom metastazat,
pacienții noștri beneficiază în continuare doar de chimioterapie, radioterapie
sau interferon, tratamente ineficiente, pe care oncologii străini nu le mai
folosesc în această boală agresivă.
Când își vor
permite și pacienții români cu melanom să spere? Am întrebat-o pe prof. dr.
Rodica Cosgarea, președinta Societății Române de Dermato-oncologie și
profesor de dermatologie la UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, despre noile
terapii, costul lor și modul în care sunt folosite în tratamentul melanomului,
dar și despre prevenția primară și tehnicile chirurgicale care se pot realiza
în cazul unui melanom incipient.
În Europa există speranță
– Cât de
importantă este țintirea sistemului imun în tratarea melanomului?
– Sistemul imun
este foarte important în melanom, pentru că realizează așa-numitul micromediu
peritumoral, care este într-o permanentă schimbare în evoluția melanoamelor. Pe
vremuri, chiar și acum, foloseam tratamentul cu interferon. Aceasta este una
din terapiile mai vechi, dar, de aproximativ trei ani, avem la îndemână și
produse imunologice. Prin acestea țintim punctele de control imunologic,
deblocând limfocitele – care au, să zicem așa, un comportament inhibat în
relație cu tumora. Le deblocăm pentru a le permite să acționeze împotriva
celulei tumorale.
– Cum
reușesc noile terapii să facă acest lucru?
– Inhibând
proteinele receptoare ale limfocitelor, care reduc răspunsul imun. Imunoterapia
modernă normalizează comunicarea între celula melanomatoasă și limfocite, a
căror activitate este parțial inhibată de dereglările unor proteine de pe
suprafața lor. Un astfel de produs este, de exemplu, ipilimumabul, un inhibitor
de CTLA-4, proteină blocantă a celulelor imune. Există și o altă categorie, de
anticorpi anti-PD1, altă proteină care împiedică activarea limfocitelor. În
această clasă intră nivolumabul. Ambele molecule au rol de stimulare
imunologică, sporind eficiența sistemului imun în cazul unei agresiuni
tumorale.
– Sunt
aceste produse disponibile și în România?
– Pot fi, dar
la cerere. Sistemul de asigurări nu compensează aceste tratamente în țara
noastră. Ipilimumabul este aprobat, dar nu este inclus în programe gratuite,
deci nu este accesibil pacienților din cauza costurilor foarte mari pe care le
presupune.
– Cât costă
un astfel de tratament?
– Este vorba de
peste o sută de mii de euro. Foarte puțini pacienți își permit acest tratament.
–
În celelalte țări europene sunt asigurate prin sistemele de asigurări de
sănătate?
– Cât
credeți că va dura până când vor fi asigurate și la noi?
– Depinde de
conștientizarea gravității acestei patologii de cei care iau decizii. Nu pot
face un prognostic.
Doar în România mai putem discuta
despre terapiile vechi
– Atunci, să
rămânem la interferon. Putem crește în mod vizibil eficiența interferonului
prin pegilarea lui?
– Da,
interferonul pegilat are o eficiență clinică mai bună. Însă eficiența
interferonului la pacienții cu melanom în stadiul trei care au doar metastaze
ganglionare este dovedită doar în sensul că a crescut intervalul până la
apariția altor metastaze la distanță. Deci doar crește intervalul fără
recidivă, în timp ce noile terapii induc regresia metastazelor.
– Ce rol are
interleukina-2? Este eficientă în asociere cu interferonul?
– S-a folosit
interleukina-2, dar IL2 și interferonul au fost terapii folosite aproximativ
până în 2011. În mod obișnuit, acestea nu se mai folosesc. De când au apărut
noile terapii imunologice, numai în România mai putem vorbi despre cele vechi.
– Sunt aceste
tratamente scumpe mai eficiente decât interferonul?
– Da, au un
plus de eficiență față de interferon. Și nu numai aceste terapii imunologice
despre care am vorbit. O nouă metodă este și terapia țintită, la fel de
eficientă. Aceasta presupune administrarea unor anticorpi care blochează
anumite gene mutante în celula tumorală, cum este de exemplu gena BRAF.
Inhibitorii de kinază BRAF împiedică proliferarea necontrolată a celulelor
tumorale și țintesc direct tumora. Terapia imunologică este indirectă, activând
sistemul imun, prin deblocarea acelor limfocite blocate de mecanismele de
protecție ale celulelor tumorale.
– Se
asociază aceste două terapii în tratamentul melanomului sau sunt administrate
separat?
– Se asociază.
Sunt terapii diferite, care, în funcție de stadiul de boală și de anumite
caracteristici ale celulelor tumorale și ale mutațiilor lor, se administrează
separat sau împreună.
Terapia țintită a genelor mutante
– Ce reacții
adverse au aceste noi terapii?
– Au reacții
adverse cutanate, în general. Pot induce chiar apariția unor alte tumori,
carcinoame spinocelulare sau chiar unui al doilea melanom. Alte reacții sunt
uscăciunea pielii, fotosensibilitate, unele afecțiuni inflamatorii. Dar, dacă
apar, reacțiile adverse se controlează, se supraveghează, se reduce doza sau se
întrerupe terapia și se alege o alta. În schimb, câștigăm la supraviețuirea
pacientului și la dispariția metastazelor.
– Prin
comparație cu interferonul, reacțiile adverse sunt mai agresive sau mai blânde?
– Sunt de alt
tip. Le putem considera mai agresive, dar acestea sunt singurele terapii care
au dovedit creșterea supraviețuirii. Până aici, până la aceste medicamente, nu
am avut creșterea supraviețuirii în nicio altă terapie a pacienților cu melanom
metastatic. De aceea sunt ele speciale.
– Toți
pacienții răspund la aceste terapii?
– Mulți răspund
în general bine, dar sunt și pacienți care, după o perioadă de răspuns
favorabil, fac recidive. Atunci terapia trebuie schimbată. Recidivele au multe
explicații. Pe scurt, celulele tumorale găsesc alte căi alternative de
semnalizare intracelulară, prin care comandă proliferarea necontrolată și
blocarea morții celulelor tumorale.
– Cum știm
dacă un pacient va avea un răspuns imunologic bun? Îl putem testa dinainte?
– Într-adevăr,
nu toți pacienții au același răspuns la noile terapii. Pentru a stabili care
dintre ei va răspunde mai bine, putem testa anumiți parametri. Chiar la acest
aspect se lucrează în prezent. Încercăm să găsim criterii de selecționare a
pacienților care pot primi aceste terapii, în funcție de mutațiile pe care le
prezintă (sau nu) celulele tumorale ale pacienților. Cei mai mulți pacienți au
gena BRAF mutantă, care duce la sinteza unei proteine ce permite dezvoltarea
tumorilor. Pentru aceștia, folosim inhibitori de kinază BRAF. De asemenea,
pacienții trebuie testați și pentru mutația genei MEK, care acționează împreună
cu BRAF în dezvoltarea melanomului.
– Se pot
folosi noile terapii la pacienții cu boli autoimune?
– Imunoterapia
poate avea și efecte neprevăzute și nu întotdeauna obținem ceea ce dorim de la
această terapie. Depinde de modul în care răspunde organismul pacientului.
Trebuie să găsim un echilibru între imunostimulare și autoimunitate, deoarece
aceste terapii pot declanșa ele însele procese autoimune.
Chimioterapia este de domeniul
trecutului
– Credeți că
își va păstra chimioterapia utilitatea în tratamentul melanoamelor?
– Destul de
puțin. Minimal. Doar în situațiile în care nu putem aplica aceste noi terapii.
Sau dacă pacientul nu poate să își cumpere noile terapii, situație în care se
află și pacienții români. În cazul lor, pentru boala metastatică, nu le putem
oferi altceva decât opțiunea chimioterapiei.
– Se poate
asocia chimioterapia cu terapiile imunologice?
– Chimioterapia
nu se mai folosește în celelalte țări europene în melanom. Doar noi o mai
folosim.
– Ce rol au
inhibitorii de angiogeneză în tratamentul melanoamelor?
– Sunt foarte
multe cercetări la ora actuală în acest sens. Deocamdată sunt în utilizare
experimentală. S-a dovedit că și în melanoame există o dezvoltare a vaselor
intratumorale. Probabil că va intra, la un moment dat, și acest tip de produse
în practică.
Melanomul în stadiul 1 este
vindecabil 100%
– Uneori,
medicii care nu sunt dermatologi nu acordă suficientă atenție unor formațiuni
cutanate care pot fi patologice. Cum trebuie să recunoască medicii de alte
specialități că au de-a face cu un melanom?
– Într-adevăr,
diagnosticul precoce în melanom este foarte important și poate face diferența
între viață și moarte. Melanomul diagnosticat în stadiul 1, care nu s-a extins
în straturile profunde ale pielii, este vindecabil 100%. Medicii din alte
specialități trebuie să acorde o atenție deosebită tuturor formațiunilor pe
care le-au observat schimbându-se în timp. Iar aici, un rol foarte important
joacă medicii de familie, care trebuie să dezbrace pacientul la fiecare consult
periodic. În același timp, un rol major are și pacientul, care trebuie să
urmărească singur formațiunile existente și să se adreseze specialiștilor
atunci când observă că s-au modificat anumite caracteristici ale lor. De
exemplu, trebuie urmărite dezvoltarea pe suprafață a unui nev plat, dar trebuie
să nu uităm că un melanom se poate dezvolta și din nevii tuberoși, în relief.
Astfel, orice modificare a culorii, dimensiunilor sau formei unui nev trebuie
să tragă un semnal de alarmă.
– Care
dintre cele două tipuri este mai agresiv?
– Putem spune
că nevii tuberoși sunt mai periculoși, pentru că se dezvoltă către profunzime.
Nevii plați se dezvoltă în suprafață, astfel încât invadează mai încet
straturile profunde. Cei tuberoși apar rar la copil, fiind mai des întâlniți la
adulți și au forma unui bob de mazăre. Cea mai frecventă localizare este pe
față. Acesta este un avantaj, pentru că eventualele modificări care pot apărea
la nivelul lor sunt imediat observate de pacienți, care pot cere ajutor de
specialitate. Nevii plați sunt situați în general pe torace, iar din acest
motiv transformarea lor este mai greu observată de pacienți, diagnosticul putând
fi unul tardiv.
– Cu ce
poate fi confundat un melanom malign? Cum trebuie diferențiat de alte
formațiuni?
– Melanomul
poate fi confundat cu alte formațiuni, cum ar fi nevii displazici, carcinomul
cu celule scuamoase sau cu cheratoza seboreică. Însă indiferent de localizarea
sau aspectul formațiunii, medicul nespecialist dermatolog trebuie să evalueze
pielea în totalitate. Dacă observă orice fel de leziuni noi, care au o anumită
pigmentație, cresc, se dezvoltă, au o colorație neuniformă sau margini neregulate,
acestea pot reprezenta leziuni suspecte, care trebuie excizate pentru a fi
analizate histopatologic.
– Pot
degenera malign și nevii existenți din copilărie?
– Da. Și aceia
trebuie evaluați. În situația în care un nev melanocitar se schimbă la un
moment dat, crește în dimensiuni sau își schimbă forma, apare suspiciunea de
posibilă degenerare melanomatoasă a nevului respectiv. Deci, fie că este o
formațiune nouă, fie că se dezvoltă pe un nev anterior, problema este aceeași.
Aproximativ 40% din melanoame se dezvoltă pe nevi preexistenți. Pentru a face
diferențierea, medicul nespecialist dermatolog care observă formațiuni ce pot
indica astfel de patologii trebuie să trimită de îndată pacienții la
dermatologie, unde noi le putem investiga cu ajutorul aparaturii specifice.
Dermatoscopia și microscopia
confocală
– Care sunt
tehnicile de bază pentru evaluarea acestor formațiuni?
– Pielea, în
general, o evaluăm cu ajutorul lupei, dar aceasta permite doar o evaluare de
suprafață și mai grosieră. Dermatoscopul este un microscop de mână și permite
vizualizarea unor structuri care se pot extinde în profunzimea pielii, din
leziunea pigmentară sau nepigmentară pe care noi o evaluăm. Dermatoscopul emite
o lumină care este reflectată de structurile nevului sau melanomului, pe care
noi le putem astfel evalua ca fiind benigne sau maligne. Dermatoscopul este un
instrument absolut necesar pentru diagnosticul de melanom recent apărut, iar
analiza la dermatoscop poate avea o importanță uriașă pentru pacienții aflați
în stadii incipiente. Cum am spus și mai devreme, dacă este recunoscut în
aceste stadii, melanomul este vindecabil 100%. Asta ne ajută dermatoscopul să
facem, să excizăm formațiunile înainte să se răspândească prea mult. Pentru că,
dacă s-au extins suficient de mult încât să putem să punem diagnosticul cu
ochiul liber, înseamnă că melanomul este deja într-un stadiu avansat.
– Cum se
folosesc videodermatoscoapele la pacienții cu nevi?
–
Videodermatoscoapele permit înregistrarea imaginilor nevului și stocarea lor
într-un computer, pentru fiecare pacient în parte. Astfel, ne permite
supravegherea și analiza în timp a aceleiași leziuni, care va fi evaluată la
diferite intervale de timp și comparată cu imaginea anterioară. În felul acesta
examinăm pacienții care au un risc mai mare de a face melanom. Sunt, de regulă,
persoane cu antecedente heredocolaterale de melanom, care au avut multiple
arsuri solare sau cu nevi displazici, neregulați, multipli. Sau chiar persoane
care au avut un melanom și care au risc crescut de a face și un al doilea sau
chiar un al treilea. Deci sunt categorii care trebuie supravegheate
dermatoscopic tocmai pentru a decela apariția unei leziuni noi melanomatoase,
pe care dacă o surprindem cât mai repede, înainte de dezvoltarea în profunzimea
pielii, o putem exciza rapid.
– Mai există
și alte tehnici de a observa dezvoltarea formațiunilor în profunzimea pielii?
– Există
microscopia confocală, care ne oferă posibilitatea de a alege adâncimea
câmpului analizat și de a reduce informația de fundal care poate duce la
degradarea imaginii studiate. De asemenea, microscopia confocală ne oferă
capacitatea de a colecta secțiuni optice din grosimea probelor. Astfel, putem
obține imagini de o înaltă calitate, prin eliminarea luminii care nu aparține
câmpului studiat. Putem face acest lucru pentru toate punctele aflate în
același plan orizontal pe care îl analizăm, obținând imagini de o calitate
foarte bună, care ne ajută în diagnosticul formațiunilor cutanate pigmentare.
Rezoluția obținută prin microscopie confocală se apropie de detaliile
histologice și are avantajul că este neinvazivă și nedureroasă.
Ganglionul-santinelă în melanom
– Din
categoria tratamentelor imunologice neinvazive face parte și crema cu
imiquimod. Poate fi utilă aceasta în tratamentul melanoamelor?
– Nu foarte
mult. La un moment dat, s-a folosit imiquimodul pentru tratarea lentigoului
malign, adică un melanom in situ la nivelul feței. Ar putea fi utilă
doar pentru melanoamele acestea faciale, care sunt foarte extinse în suprafață
și nu pot fi abordate complet chirurgical. Imiquimodul are indicații în leziuni
precanceroase, boală Bowen sau alt gen de tumori, cum ar fi cheratozele
actinice.
– Ce rol are
radioterapia în tratamentul melanomului?
– Radioterapia
are un rol secundar și un efect limitat în melanoame, fiind aplicată doar
pentru grupuri ganglionare care nu pot fi abordate chirurgical sau în
melanoamele avansate, pentru micșorarea tumorilor și ameliorarea simptomelor.
S-a arătat că melanomul este o tumoră cu o rezistență mare la radioterapie.
Terapia sistemică este preferată radioterapiei, care rămâne în categoria
tratamentelor adjuvante.
– Când se
indică biopsia ganglionului-santinelă în melanomul malign?
– Evaluăm
ganglionul-santinelă pentru a ști în ce stadiu este boala pacientului. Biopsia
ganglionului-santinelă este o metodă de diagnostic și se face după ce se
excizează tumora primară. Dacă tumora are o grosime mai mare de un milimetru,
atunci este indicată biopsierea ganglionului-santinelă. De asemenea, o mai folosim
și pentru melanoame cu o grosime mai mică, de 0,75 mm, în situații în care se
însoțesc de anumite caracteristici histopatologice de gravitate sau în cazul
unei tumori ulcerate ori dacă avem margini pozitive după rezecție. Biopsierea
ganglionului-santinelă este foarte importantă, deoarece ne permite luare unei
decizii corecte în ceea ce privește tratamentul ulterior exciziei tumorii
primare. Dacă nodulii limfatici sunt invadați, boala este în stadiul trei, așa
că trebuie să începem cât mai repede tratamentul sistemic. Acesta este unul
imunologic, în general. Pe de altă parte, un ganglion-santinelă pozitiv poate
indica excizia tuturor ganglionilor din regiunea respectivă. Deci este o
tehnică ce ne permite un plus de terapie pentru pacienții cu melanom în stadiu
avansat.
Chirurgia Mohs în România
– Melanoamele
uveale sau acrale au aceeași schemă de tratament precum cele cutanate?
– Melanoamele
oculare beneficiază în general de tratament oftalmologic chirurgical, iar cele
acrale, palmare și plantare, beneficiază de tratament chirurgical și sistemic
în funcție de stadiu. Toate melanoamele au aceeași schemă de tratament, în
funcție de stadiul în care sunt încadrate și de prezența sau absența
metastazelor, ganglionare sau la distanță.
– Ce rol are
chirurgia Mohs în melanoame?
– În melanoame,
un rol mai puțin important. Chirurgia Mohs se folosește în general în
carcinoamele feței și în melanomul feței, mai ales atunci când melanomul este
extins în suprafață și nu ne putem lua margini de siguranță de până la 2 cm,
așa cum se obișnuiește pentru tumorile mai groase de 1 mm din alte zone.
Atunci, se controlează periferia și profunzimea leziunii excizate până la
limita în care nu se mai găsesc celule tumorale. Asta ne permite chirurgia
Mohs, microchirurgia sau chirurgia micrografică Mohs.
– Deci nu
este foarte utilă în melanoamele tronculare?
– Nu prea se
folosește. Se folosește în melanoamele situate la nivelul feței, unde nu ne
putem permite excizia unei porțiuni mari de piele.
– Avem
posibilitatea de a face chirurgie Mohs în România?
– Da, noi facem
chirurgie Mohs la Cluj. Și la București se face, în două centre.
–
În mod normal, fragmentele trebuie analizate de un dermatopatolog.
– Așa este,
dar, în mod obișnuit în chirurgia Mohs, lamele sunt interpretate de cel care
face chirurgie Mohs, care are și o pregătire în sensul evaluării lamelor din
piesa de rezecție. În mod obișnuit, în pregătirea unui dermatolog intră și
dermatopatologia. Iar un chirurg care realizează tehnica Mohs trebuie să fie
instruit în acest sens. Probele se analizează în aceeași unitate unde se face
chirurgia Mohs, în cadrul unui laborator unde se prepară lamele.
.jpg)
