Ziua
de 14 noiembrie este consacrată diabetului zaharat (DZ), boală ce a cauzat pe
glob 5,1 milioane decese în 2013. În condiţiile în care cazurile de DZ vor creşte
cu 55% până în 2035, boala se află pe agenda planului de acţiune global al OMS
pentru prevenţia şi controlul bolilor netransmisibile 2013–2020.
Dacă
la fiecare şase secunde, conform Federaţiei Internaţionale de Diabet, o persoană
moare de diabet zaharat, aproape sigur decesul este de cauză cardiovasculară.
În aceste condiţii, intervenţia asupra factorilor de risc cardiovasculari se
suprapune peste prevenţia DZ de tip II, iar de precocitatea acesteia depinde
viitorul complicaţiilor macro- şi microvasculare.
Interdisciplinaritatea în diabetul zaharat a fost, de curând, tema unui
curs de abordare holistică a complicaţiilor cronice micro- şi macrovasculare
ale DZ. Programul s-a desfăşurat la Bucureşti şi a reunit lectori din toate
specialităţile medico-chirurgicale implicate în îngrijirea bolnavului diabetic,
sub coordonarea prof. dr. Gabriela Radulian, de la UMF „Carol Davila“ Bucureşti.
Pornind de la date epidemiologice, experimentale şi clinice, cursul a urmărit
aspectele practice cu care se confruntă clinicianul, indiferent de
specialitate, în faţa unui pacient cu DZ.
Importanţa interrelaţiei componentelor sindromului cardiometabolic este
susţinută de date epidemiologice prezentate de prof. dr. Gabriela Radulian.
Disfuncţia endotelială
Disfuncţia endotelială joacă un rol central în progresia DZ şi a bolii
cardiovasculare (BCV), precum şi în declanşarea evenimentelor CV majore (prof.
dr. Maria Dorobanţu, UMF „Carol Davila“). Ea reprezintă leziunea comună ce leagă
DZ, HTA şi alte BCV, ţintă terapeutică comună la pacienţii cu HTA şi DZ, în
condiţiile în care 60% din diabetici sunt hipertensivi şi 20% din hipertensivi
sunt diabetici. Este 
importantă identificarea precoce a acesteia în vederea
stratificării riscului de a dezvolta BCV. În evaluarea disfuncţiei endoteliale,
se recomandă pentru practica clinică măsurarea rigidităţii arteriale (PWV) ca
marker al afectării subclinice de organ şi indicele gleznă-braţ (ABI). Disfuncţia
endotelială este influenţată favorabil prin măsuri non-farmacologice (reducerea
indicelui de masă corporală, activitatea fizică, dieta mediteraneană) şi
farmacologic de inhibitorii SRAA, statine, agoniştii PPAR, amlodipina besilat.
O
altă ţintă terapeutică în abordarea holistică a pacientului diabetic este
glicocalixul endotelial (prof. dr. Constantin Ionescu-Tîrgovişte). Volumul
sistemic al glicocalixului scade în ambele tipuri de DZ, mai mult la cei cu
microalbuminurie. Pierderea GAG din peretele vascular este factor determinant
pentru aterotromboză, retinopatie şi microalbuminurie la pacientul cu diabet
sau prediabet. Sulodexidul, glicozaminoglican compozit natural de origine
animală, creşte semnificativ grosimea glicocalixului endotelial, este
vasculotrop, antiinflamator (inhibă factorii inflamatori IL-6, MCP-1), reduce
îmbătrânirea endoteliului vascular.
Prevenţia secundară a sindromului coronarian acut (SCA) în prezenţa DZ
are anumite particularităţi (prof. dr. Dragoş Vinereanu, UMF „Carol Davila“).
Un prim aspect este legat de ţintele terapeutice ale factorilor de risc urmăriţi:
conform ghidului ESC 2012, ţintele terapeutice la pacientul diabetic sunt TA
sub 140/90, Hb A1c sub 7%, LDLc sub 70 mg/dl, colesterol sub 155 mg/dl, IMC sub
25 kg/m2. Rezistenţa la aspirină, stare de disfuncţie plachetară indusă de
glicarea în defavoarea acetilării COX-1, şi fenomenul de „up-regulation“ al
receptorilor P2Y12 la tratamentul cu clopidogrel constituie o provocare pentru
tratamentul postintervenţional. În ambele cazuri, recurgerea la noile
antiagregante (prasugrel şi ticagrelor) pare a fi o soluţie, în condiţiile în
care acestea reduc evenimentele cardiovasculare cu o rată similară de apariţie
a hemoragiilor majore (studiul PLATO). În ambele cazuri se recomandă asocierea
cu un inhibitor de pompă de protoni (de preferat nu omeprazol), la pacienţii cu
antecedente de hemoragie digestivă, ulcer peptic, infecţie cu H. pylori, vârsta peste 65 de ani,
tratament concomitent steroid sau anticoagulant. IEC sau ARB sunt indicaţi din
primele 24 de ore, la care se adaugă de regulă antagonişti de aldosteron
(eplerenona) şi betablocare (verapamil în caz de contraindicaţii), statine pe
toată viaţa (de exemplu, atorvastatină 80 mg) indiferent de nivelul
colesterolului şi fibrat în combinaţie la HDL scăzut şi trigliceride crescute.
Acizii graşi omega-3 (PUFA) în doze de 2–4 g pe zi se recomandă nu numai la cei
cu hipertrigliceridemie, deoarece există dovezi cu privire la eficacitatea
acestora în reducerea mortalităţii CV pe termen lung.
Nefrodiabetul
DZ
este cea mai frecventă cauză de ESRD (end-stage renal disease) în SUA şi Europa
(prof. dr. Mircea Penescu, UMF „Carol Davila“). Este importantă evaluarea
nefropatiei diabetice (ND) prin screening pentru microalbuminurie la cinci ani
de la debutul DZ tip I şi chiar de la diagnostic la cei cu DZ tip II ( o mare
parte din pacienţii nou depistaţi au microalbuminurie sau dezvoltă ND manifestă
rapid). Fără tratament, 20–40% din cei cu microalbuminurie dezvoltă ND manifestă.
Se consideră că riscul de deces coronarian face ca mulţi pacienţi cu DZ tip
II 
să nu ajungă la progresia bolii renale la ESRD. Riscul de deces
cardiovascular creşte odată cu creşterea nivelului creatininei. Ratele de
declin al filtrării glomerulare sunt similare la cele două tipuri de diabet.
Pentru încetinirea evoluţiei ND se recomandă: control glicemic optim,
controlul TA, normalizarea lipidemiei, consum de apă suficient, exerciţiu fizic
moderat, controlul greutăţii corporale, evitarea medicaţiei nefrotoxice, prevenţia
infecţiilor urinare. Singurele metode de prevenire a progresiei ND care au
întrunit criterii bazate pe dovezi sunt controlul glicemic în prevenţia apariţiei
microalbuminuriei şi controlul TA, atât în prevenţia apariţiei
microalbuminuriei, cât şi în prevenţia progresiei ND manifeste. Faptul că un
control glicemic optim realizat prin insulinoterapie intensivă reduce
semnificativ riscul de dezvoltare a complicaţiilor microvasculare
(microalbuminurie şi ND, retinopatie) în DZ tip I a fost dovedit din 1993
(Diabetes Control and Complication Trial, NEJM, 1993). Controlul glicemic alături
de controlul TA s-au dovedit utile în reducerea riscului complicaţiilor din DZ
tip II (UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet, 1998).
În
prezent, American Diabetes Association (ADA) recomandă individualizarea ţintelor
glicemice în jurul valorii HbA1 de 7%, astfel: HbA1c sub 6,5% la cei cu boală
de scurtă durată cu speranţa de viaţă lungă şi fără boală cardiovasculară
semnificativă; HbA1c sub 8% la cei cu hipoglicemie severă în antecedente, cu
speranţă de viaţă limitată, complicaţii microvasculare avansate sau prezenţa
complicaţiilor macrovasculare, comorbidităţi importante, istoric de boală
îndelungată. Tratamentul antihipertensiv se impune în tratamentul ND, valoarea
sub care trebuie scăzută TA este 140/80 mm Hg, dar ghidul nuanţează, adăugând că
„ţinte mai scăzute ale TA sistolice (precum cele din anii precedenţi – n. n.) pot fi recomandate în funcţie de
caracteristicile individuale ale pacientului şi de răspunsul terapeutic“ (ADA
2014). Deşi acum câţiva ani se considera că IEC reduc microalbuminuria la
diabeticii normotensivi (studiul EUCLID, Lancet, 1997), blocada SRAA s-a
dovedit utilă numai la pacienţii diabetici hipertensivi (studiul ADVANCE,
Lancet, 2007). În prevenţia secundară, la pacienţii hipertensivi cu
microalbuminurie, blocada SRAA (prin IEC sau ARB), încetineşte progresia către
macroalbuminurie.
Intervenţia combinată asupra factorilor de risc multipli reduce
evenimentele CV la pacienţii cu DZ tip II cu microalbuminurie. Utilizarea fibraţilor
a fost încurajată de studiul FIELD, care a arătat regresia microalbuminuriei la
pacienţi cu DZ tip II, iar o metaanaliză arată că statinele au un uşor efect
pozitiv asupra funcţiei renale şi albuminuriei.
Urmărind
tratamente care să se adreseze aparatului glomerular, sulodexidul s-a dovedit
util în reducerea micro- şi macroalbuminuriei la ambele tipuri de DZ (studiul
DiNAS, 2002), efectul fiind corelat cu doza şi perioada de administrare.
Un
alt medicament, ruboxistaurina, inhibitor de proteinkinază beta, aprobat de FDA
pentru retinopatie diabetică, reduce şi albuminuria şi menţine rata de filtrare
glomerulară.
Afectarea vederii
Diabetul zaharat afectează în mod particular cristalinul şi retina
(conf. dr. Florian Baltă, UMF „Carol Davila“). Cristalinul suferă modificări
tranzitorii ale refracţiei (miopie tranzitorie în hiperglicemia prelungită,
hipermetropie la scăderea glicemiei) şi o evoluţie accelerată a cataractei
senile. Cataracta diabetică adevărată apare la tineri cu DZ grav cu evoluţie
rapidă şi scădere importantă a acuităţii vizuale. Retinopatia 
diabetică este
cea mai frecventă complicaţie a DZ, principala cauză de orbire la adulţi în
SUA, fiind cauzată de alterarea microcirculaţiei la nivelul retinei. Factorii
de risc majori sunt: vârsta diabetului, hiperglicemia, HTA, nivelul
albuminuriei. Fiind multă vreme asimptomatică, primele semne clinice apar după
cinci-zece ani de boală, iar după 20 de ani 98% din pacienţi au semne de
retinopatie. Pentru evaluare este necesar examenul oftalmologic anual.
Mecanismele patologice ce stau la baza microangiopatiei diabetice se regăsesc
şi la nivelul vascularizaţiei retiniene. Astfel, hiperglicemia distruge
glicocalixul retinian, celulele endoteliale retiniene şi pericitele, cu apariţia
de microanevrisme, colagenizarea membranei bazale, edem, ocluzie, ischemie,
hemoragii, neoangiogeneză. Diagnosticul se pune pe examenul oftalmologic,
examinarea fundului de ochi – oftalmoscopie directă şi indirectă şi tehnici de
precizie (stereofotografie FO, angiofluorografie, tomografie în coerenţă optică).
Obiectivele tratamentului sunt: reducerea factorilor de risc, limitarea
evoluţiei leziunilor, ameliorarea hemodinamicii, refacerea structurii peretelui
vascular. Măsurile terapeutice sunt sistemice (corectarea glicemiei, a HTA şi a
hiperlipemiei) şi locale. Dintre măsurile terapeutice având ca ţintă circulaţia
retiniană, unele acţionează sistemic (antioxidanţi – doze mari de vitamina E şi
sulodexid), altele se administrează local (corticosteroizi, fotocoagulare
laser, vitrectomie etc).
Maculopatia diabetică este cea mai frecventă cauză de scădere a vederii
la pacienţi cu DZ, în special la cei cu DZ tip II. Apare ca edem retinian difuz
sau focal. Tratamentul este local, cu injecţii intravitreene cu steroizi,
substanţe anti VEGF (Avastin), fotocoagulare focală, panfotocoagulare retiniană,
vitrectomie posterioară.
HDL,
factor protector de risc recunoscut în urma studiului Framingham (1998), revine
în constelaţia ţintelor terapeutice, de această dată suscitând îndoieli,
conform prof. dr. Ion Bruckner. De ce? Pentru că, în complexitatea
metabolismului lipidic strâns corelat cu substratul inflamator al aterogenezei,
HDL poate face un joc dublu: pe lângă funcţiile recunoscute, de promotor al
efluxului de colesterol din celule, antioxidant, antiinflamator şi
antitrombotic, HDL poate fi şi prooxidant, proinflamator. Încercările de creştere
a HDL (niacina, fibraţi) nu au avut rezultatele aşteptate, inhibitorii CETP
(torcetrapib, laropiprant) au dezamăgit (studiul ILLUMINATE: toate obiectivele
urmărite, inclusiv decesul cardiac şi de orice cauză au fost crescute la lotul
cu torcetrapib; HPS2-THRIVE: niacina cu eliberare prelungită + laropiprant
versus statine, fără diferenţe semnificative). Analiza studiilor care au urmărit
corelaţia dintre nivelul HDL, boala coronariană şi mortalitatea de cauză
non-coronariană (LURIC, AtheroGene, ESTHER) au suscitat îndoială faţă de rolul
protector al valorilor mari ale HDL. Cauza pare a fi legată de modificările
suferite de molecula HDL în faza de reacţie acută, aceasta devenind din
antioxidant, prooxidant şi proinflamator (HDL de la bolnavii cu boală
coronariană manifestă cresc in vitro
oxidarea LDL), calitatea funcţională fiind mai importantă decât cantitatea HDL.
Abordarea
non-farmacologică
Cât de importantă
este abordarea non-farmacologică a pacientului diabetic, de la educaţia
diabeticului la modificarea dietei şi a stilului de viaţă, a demonstrat dr.
Maria Niţescu, de la UMF „Carol Davila“. Obezitatea este cel mai important
factor de risc în dezvoltarea DZ tip II, indiferent de nivelul riscului
genetic. Există argumente epidemiologice ce susţin asocierea dintre obezitate şi
DZ tip II, modificarea stilului de 
viaţă impunându-se ca factor profilactic şi
terapeutic. Astfel, alimentaţia hipercalorică, dieta bogată în lipide saturate şitrans determină hiperinsulinemie şi
rezistenţă la insulină, în timp ce consumul de PUFA şi fibre cu absorbţie lentă
sunt factori nutriţionali protectivi faţă de obezitate şi DZ tip II. Alţi
factori protectori sunt: cafeaua, consumul moderat de alcool, Zn, Cr, vitamina
D.
Terapia nutriţională
este o componentă a planului terapeutic al tuturor celor cu DZ tip II. Conform
recomandărilor ADA 2014, orice persoană cu DZ sau prediabet ar trebui să
primească terapie nutriţională individualizată pentru atingerea ţintelor
terapeutice, preferabil de la o persoană calificată. Se recomandă, în primul
rând, scăderea ponderală (chiar şi una modestă, sub 7%, îmbunătăţeşte controlul
glicemic, TA şi profilul lipidic) prin intervenţii asupra stilului de viaţă şi
urmărire continuă; monitorizarea aportului de glucide din cereale integrale,
vegetale, leguminoase, fructe şi lactate, aport de fibre şi cereale integrale,
evitarea băuturilor cu zahăr sau fructoză; nu se recomandă reducerea aportului
proteic sub limitele uzuale la pacienţii cu ND, deoarece proteinele nu influenţează
controlul glicemic şi nici declinul ratei de filtrare glomerulare; este mai
importantă calitatea lipidelor decât reducerea cantităţii, fiind recomandată o
alimentaţie bogată în acizi graşi mononesaturaţi şi polinesaturaţi omega-3
(PUFA); alcool maximum 15 g/zi la femei şi 30 g/zi la bărbaţi, sodiu maximum
2,3 g/zi. Se recomandă activitatea fizică aerobă de intensitate moderată, cel
puţin 150 de minute săptămânal, cel puţin trei zile/săptămână, fără pauze mai
mari de două zile între reprize şi efort de rezistenţă progresiv cel puţin două
zile săptămânal, în absenţa contraindicaţiilor.
Arteriopatia diabetică
În
sensul încetinirii îmbătrânirii vaselor diabetice, prof. dr. D. D. Ionescu
pledează, conform ghidurilor în vigoare, pentru o scădere a rigidităţii
arteriale prin măsuri non-farmacologice (exerciţiu fizic şi dietă hipocalorică,
fără carne roşie, porc, oaie, dar cu consum de legume, fructe şi usturoi) şi
farmacoterapie. În acest sens, doar inhibitorii SRAA, unele dihidropiridinice,
statinele, unele antidiabetice (pioglitazona, metformin) au dovedit un efect
favorabil pe rigiditatea arterială.
Arteriopatia periferică (dr. Eduard Catrina, UMF „Carol Davila“) la
diabetic are particularităţi: debutează la vârstă mai tânără, nu există diferenţă
în prevalenţă în funcţie de sex, frecvent interesează mai multe segmente
arteriale, mai adesea cu ocluzii întinse, circulaţie colaterală defectuoasă,
distribuţie distală, microangiopatie la nivelul picioarelor, coexistă
neuropatie autonomă şi calcificări ale mediei. Se manifestă sub forma claudicaţiei
intermitente la 45% din pacienţi, în jumătate din cazuri este asimptomatică,
iar 5% au ischemie critică (durere în repaus, ulcer, gangrenă) încă de la
diagnosticul bolii. În practică, examenul clinic pune diagnosticul de picior
diabetic şi presupune clasificarea stadială: cu puls palpabil (neuropat), cu
ulceraţie sau picior Charcot şi fără puls palpabil (ischemic) Aceasta din urmă
are patru categorii: neuroischemic, ischemic critic, ischemic acut, renal
ischemic. Indicele braţ-gleznă (ABI) este frecvent neconcludent la diabetici
din cauza calcificărilor importante, putând fi necesară măsurarea indicelui
haluce-braţ. Semnificaţia ABI: sub 0,9 are o sensibilitate de 90% şi o
specificitate de 95% pentru diagnosticul de arteriopatie obstructivă.
Arteriografia şi angio-CT sunt, de asemenea, limitate din cauza calcificărilor.
Tratamentul ulcerului ischemic la diabetic
presupune terapia bolii aterosclerotice (oprirea fumatului, control glicemic,
al TA şi al dislipidemiei, antiagregant, anticoagulant), tratamentul bolii
arteriale simptomatice (exerciţiu fizic controlat, tratament farmacologic cu
cilostazol, sulodexid), revascularizare cu indicaţii precise legate de fereastra
terapeutică, foarte important fiind timing-ul
în vederea intervenţiei, prezenţa sau absenţa infecţiei şi comorbidităţile. În
tratamentul complex al piciorului diabetic cu ulcer se impune o înţelegere mai
bună a neuroischemiei. Dacă iniţial termenul de microangiopatie cataloga
pacientul ca necorespunzător pentru intervenţii de dezobstrucţie vasculară
mecanică, în prezent se recunoaşte rolul inflamaţiei peretelui vascular, creşterea
permeabilităţii capilare şi tulburările hemoreologice în patogeneza piciorului
diabetic. În aceste condiţii, tratamentul farmacologic cu un agent reologic
(sulodexid) poate grăbi vindecarea leziunilor în tratamentul ulcerului prin creşterea
fluxului cutanat şi a SAO2 în ţesuturile periferice (Kobbik şi colab., 2001).
Diabetul este un factor de gravitate
suplimentar în arteriopatia aterosclerotică (dr. Sorin Băilă): riscul de amputaţie
este crescut de opt ori la vârste peste 45 de ani şi de 8–12 ori peste 65 ani.
Opţiunile terapeutice intervenţionale sunt tehnici endovasculare, reconstrucţii
arteriale şi proceduri hibride. În practica actuală până la 70% din operaţiile
deschise vor fi înlocuite de proceduri percutane sau endovasculare. Tratamentul
profilactic, curativ şi postprocedural al arteriopatiei ce asociază DZ este complex:
antiagregant (aspirină sau clopidogrel), anticoagulant cu indicaţii speciale,
cilostazol, sulodexide, statine, antihipertensiv.
Totuşi, numărul amputaţiilor la nivelul
membrelor inferioare la diabetici în România între 2006 şi 2010 este alarmant: peste
62 de proceduri pe zi, peste 22 de amputaţii pe zi (conf. dr. Andrei Vereşiu,
UMF „Iuliu Haţieganu“). Neuropatia şi arteriopatia diabetică acţionează
sinergic, patogeneza ulceraţiilor presupunând existenţa neuropatiei cu
pierderea sensibilităţii protective, la care se adaugă probleme de biomecanică
(deformări ale picioarelor, deget în ciocan), traumatisme minore.
În condiţiile în care controlul glicemic
intensiv nu influenţează progresia neuropatiei periferice la DZ tip II, scopul
tratamentului farmacologic al neuropatiei este de a încetini şi opri progresia
acesteia prin acidul alfa-lipoic şi benfotiamină.
Obiectivele primare ale tratamentului
arteriopatiei periferice sunt modificarea evoluţiei naturale a bolii prin
tratamentul factorilor de risc şi ameliorarea claudicaţiei intermitente cu
îmbunătăţirea calităţii vieţii: pentoxifilin, actovegin, sulodexid, cilostazol.
Patologia compartimentului venos
Deşi eclipsată de importanţa clinică şi
epidemiologică a bolii arteriale la diabetic, patologia compartimentului venos
nu trebuie neglijată (conf. dr. Adriana Ilieşiu, UMF „Carol Davila“). Astfel,
bolnavii cu DZ au risc crescut de trombembolism venos (50%, într-o metaanaliză
pe 63.000 de bolnavi), rolul major revenind stării de hipercoagulabilitate.
Clinic, pacienţii diabetici cu trombembolism venos au risc crescut de TVP
recurente şi de sângerare majoră (postterapeutică), iar DZ este un factor de
risc independent pentru TVP recurentă.
Sub patronajul Societăţii Române de Diabet,
Nutriţie şi Boli Metabolice şi al Societăţii Române de Nefrologie, s-a desfăşurat
studiul PREDATORR. Datele, încă nepublicate, vor oferi o imagine globală a
magnitudinii patologiei metabolice la nivelul regiunilor istorice ale ţării.
