Tulburările comportamentului motor reprezintă unul din domeniile neurologiei care, în ultimele două decenii, au înregistrat o dezvoltare fără precedent. S-au produs schimbări conceptuale majore, iar datele noi au devenit noţiuni curente, în special în fiziopatologia, diagnosticul şi tratamentul acestor afecţiuni, al căror principal reprezentant este boala Parkinson.
În lume, o persoană din zece mii este diagnosticată anual cu boala Parkinson; este a doua afecţiune neurodegenerativă, ca frecvenţă, după boala Alzheimer, şi afectează în special pacienţi de peste 65 de ani. În ultimii ani însă, vârsta la care este depistată boala a scăzut la 40–50 de ani. „În Europa, se estimează că sunt în prezent peste 1,2 milioane de pacienţi cu boala Parkinson, iar numărul acestora este posibil să se dubleze până în 2030“, afirmă prof. dr. Dafin F. Mureşanu, preşedintele Societăţii de Neurologie din România (SNR) şi al Societăţii pentru Studiul Neuroprotecţiei şi Neuroplasticităţii (SSNN). În România, potrivit celor mai recente statistici, sunt trataţi peste 70.000 de astfel de bolnavi, dar există un număr mai mare de pacienţi încă nediagnosticaţi. În prezent, se află în cercetare şi dezvoltare peste 600 de medicamente pentru afecţiuni neurologice, din care 30 destinate bolii Parkinson.
Program educaţional complex
Peste 300 de neurologi din ţară au participat, la începutul lunii aprilie, la Poiana Braşov, la al treilea curs naţional de tulburări ale comportamentului motor, organizat de SNR, SSNN, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, Universitatea „Transilvania“ din Braşov şi International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS). Cursul de la Poiana Braşov face parte dintr-un program educaţional complex care, potrivit profesorului Ovidiu Băjenaru, preşedintele de onoare al SNR, „a fost iniţiat în urmă cu 12 ani şi va continua multă vreme de aici înainte“. Lectori au fost specialişti din 11 ţări, printre care Franţa, SUA, Marea Britanie, Germania, Suedia, Spania, Italia. Tematica acestei ediţii a fost reprezentată de tulburările non-motorii în boala Parkinson. De ce acest subiect? Deoarece, potrivit profesorului Dafin Mureşanu, „sunt tulburări de fineţe, uneori trecute cu vederea, pentru că oamenii sunt obişnuiţi să privească boala Parkinson ca pe o boală exclusiv motorie, în condiţiile în care este vorba de o afecţiune complexă, cu tulburări atât motorii, cât şi non-motorii, dopaminergice şi non-dopaminergice“. Au fost, astfel, abordate probleme începând de la afectarea cognitivă la tulburări de somn, durere, oboseală etc. Dr. Cristian Falup-Pecurariu, directorul cursului, spune că acest tip de tulburări sunt dezbătute la fiecare congres de neurologie: „Începem să descoperim din ce în ce mai multe lucruri despre spectrul larg al tulburărilor non-motorii – durere, tulburări de somn, tulburări gastrointestinale, oboseală etc.“.
Prezentările specialiştilor au abordat diferite aspecte ale tulburărilor comportamentului motor: etiopatogenie, fiziopatologie, descrierea diferitelor subtipuri, tratament. Au fost prezentate mecanismele care stau la baza neuroplasticităţii şi procedurile de neuroreabilitare, dificultăţile legate de clasificare, cum ar fi cele privind durerea, spectrul complex al tulburărilor de somn, al fatigabilităţii, anxietăţii şi depresiei, tulburărilor gastrointestinale, precum şi opţiunile terapeutice în fazele avansate ale bolii Parkinson etc.
Terapii în stadiile avansate
Referitor la managementul actual al bolii Parkinson, conf. dr. Bogdan O. Popescu afirmă că evoluţiile din ultimul deceniu sunt importante nu doar din perspectiva diagnosticului, ci şi din cea a tratamentului. S-au dezvoltat metode imagistice care pot vizualiza nivelul de dopamină din ganglionii bazali, precum şi tipurile de receptori afectaţi, astfel încât se poate realiza un diagnostic imagistic diferenţial între boala Parkinson şi sindroamele parkinsoniene.
În domeniul terapiei, progresele sunt mari, mai ales pentru fazele avansate ale bolii: stimularea cerebrală profundă (DBS), pompele cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa şi pompa cu apomorfină, disponibile şi în România. Stimularea cerebrală profundă s-a introdus ca metodă terapeutică în Europa la începutul anilor ’90 şi s-a dezvoltat în Europa şi în SUA. În România, DBS se practică, din 2005, în două centre bucureştene – la Spitalul Universitar de Urgenţă şi la Spitalul Clinic de Urgenţă „Bagdasar-Arseni“. Numărul pacienţilor care au beneficiat până acum de această metodă, în ţara noastră, este de aproximativ 70. În ceea ce priveşte tratamentul cu gel intestinal, specialiştii români au patru ani de experienţă şi un număr din ce în ce mai mare de pacienţi care urmează această terapie. Pentru pompa cu apomorfină, conf. dr. B. O. Popescu ne confirmă că sunt făcute toate demersurile de documentare, urmând ca Ministerul Sănătăţii să includă terapia, pentru pacienţii cu boală avansată, odată cu aprobarea noii liste de medicamente compensate, amânată deocamdată pentru a doua parte a acestui an.
Ipoteze etiopatogenice
În deschiderea cursului, prof. dr. Ovidiu Băjenaru a prezentat exhaustiv, într-o manieră didactică, date de etiopatogenie în boala Parkinson, elemente esenţiale pentru înţelegerea prezentărilor ulterioare. După ce înţelegem ce cauzează boala, putem căuta strategii de contracarare; aceasta ar fi situaţia ideală, care ar permite găsirea unui tratament curativ. În ultimii 15–20 de ani, s-au făcut progrese importante în identificarea mecanismelor genetice, moleculare şi celulare implicate, acestea stând la baza cercetării unor strategii terapeutice noi. Cunoaşterea aprofundată a mecanismelor implicate permite şi identificarea căilor de apariţie a simptomelor invalidante. Astfel pot fi dezvoltate şi rafinate soluţiile terapeutice, cu minimizarea efectelor secundare – deoarece acestea, la rândul lor, pot genera o serie de semne şi simptome invalidante. Ulterior, profesorul Băjenaru s-a referit şi la noile standarde de management în boala Parkinson avansată – domeniul terapeutic cel mai dificil din această afecţiune, deoarece pacienţii, pe lângă tulburările motorii, prezintă şi complicaţii legate de evoluţia bolii şi de medicaţie. Alte două elemente fac dificilă îngrijirea pacientului cu boală Parkinson avansată: prezenţa comorbidităţilor (boli cardiovasculare, respiratorii, infecţioase etc.) şi tulburările non-motorii, care afectează calitatea vieţii. Aşadar, trebuie identificate soluţii terapeutice cu cât mai puţine efecte secundare, dar care să amelioreze sau să prevină dezvoltarea complicaţiilor.
Strategie pe termen lung
Prof. dr. Angelo Antonini, de la Universitatea din Padova, a prezentat managementul bolii Parkinson – o strategie pe termen lung. Managementul de succes al stimulării dopaminergice continue în boala Parkinson avansată a fost ilustrat cu prezentări video ale unor cazuri, cu date clinice, elemente de anamneză, descrierea fenomenologiei etc. Aceste prezentări au dat naştere unor discuţii între experţi, privind analizele ce trebuie efectuate, metodele de investigaţie neuroimagistică, diagnosticul diferenţial, modalităţile de tratament.
Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă progresivă, declanşată de factori genetici şi/sau de mediu. Acum este clar că procesul degenerativ începe cu mulţi ani înainte ca simptomele motorii să devină clinic manifeste. Tratamentele standard actuale includ încercările de a modifica progresia bolii, de a preveni şi/sau întârzia complicaţiile motorii induse de levodopa şi managementul simptomelor non-motorii. Complicaţiile motorii rezultă din interacţiunea procesului degenerativ primar cu expunerea cronică la terapia pulsatilă orală cu L-dopa. Studiile au arătat că pacienţii care primesc agonişti orali pot fi trecuţi pe plasture cu rotigotină pe timpul nopţii, la aceeaşi doză din timpul zilei. Rotigotina este un agonist de dopamină non-ergolinic, liposolubil, distribuit printr-un plasture transdermic pe bază de silicon, ce permite eliberarea continuă a medicamentului, cu un profil de absorbţie liniar. Se menţine astfel o stimulare dopaminergică consistentă, cu niveluri plasmatice constante, având ca efect o tolerabilitate crescută, o complianţă mai bună, cu beneficii nu doar asupra dizabilităţii motorii, dar şi asupra tulburărilor de somn şi oboselii, probleme obişnuite în boala Parkinson.
„Terapia pe termen lung cu L-dopa este asociată cu dezvoltarea fluctuaţiilor motorii şi a diskineziei la majoritatea pacienţilor cu boală Parkinson. Toate studiile ce au comparat terapia precoce cu L-dopa vs. agonist de dopamină arată că iniţierea tratamentului cu agonişti este asociată cu un risc redus de complicaţii motorii, în particular diskinezie, posibil deoarece perioada de înjumătăţire mai lungă a agoniştilor furnizează o eliberare continuă dopaminergică“, explică profesorul Antonini. La pacienţii cu boală avansată, schimbarea din eliberarea dopaminergică pulsatilă în cea continuă evită „vârfurile“ de L-dopa din plasmă şi poate, de asemenea, să mărească fereastra terapeutică. Acest lucru poate fi realizat doar cu apomorfină subcutanat sau cu perfuzii intraduodenale cu levodopa. L-dopa este administrată printr-un cateter permanent implantat în duoden prin gastrostomie endoscopică percutanată, sub anestezie locală. Administrarea medicamentului este controlată de o pompă cu o rată de perfuzie ajustabilă, permiţând o titrare precisă, adaptarea individuală a dozei şi administrarea unor doze suplimentare, dacă este necesar. Experienţa actuală indică faptul că poate fi obţinută o fereastră terapeutică satisfăcătoare, menţinută pentru câteva luni la pacienţii cu boală Parkinson avansată. Aceasta este asociată cu ameliorarea fluctuaţiilor motorii şi reducerea diskineziei, cu beneficii semnificative în calitatea vieţii.
Conf. dr. Bogdan O. Popescu a prezentat pe larg modalitatea de realizare a tratamentului cu apomorfină administrată continuu, subcutanat, prin sistemul de pompă cu rată reglabilă.
Noi provocări clinice
Prof. dr. Ray Chaudhuri, de la Spitalul Universitar Lewisham din Londra, a explicat cum anumite simptome non-motorii din boala Parkinson – depresia, demenţa, disautonomia şi tulburările de somn – sunt bine stabilite, în vreme ce altele – precum disfagia, scurgerea salivei, modificările greutăţii, tulburările sexuale şi diplopia – sunt puţin recunoscute şi constituie o provocare clinică. În ultimii ani, au fost validate specific două instrumente pentru screeningul tulburărilor non-motorii: chestionarul NMS
(non-motor symptoms) autocompletat şi scala NMS.
Un studiu internaţional recent a arătat că până la 62% din simptomele non-motorii pot rămâne nedeclarate medicului din cauză că pacienţii nu ştiu că aceste simptome sunt legate de boala Parkinson. Imagistica PET sugerează cauza dopaminergică a unor simptome non-motorii ca depresia, anhedonia şi oboseala. Rotigotina transdermică, perfuzia subcutanată cu apomorfină şi perfuzia intrajejunală cu levodopa sunt cei mai puternici agonişti dopaminergici utilizaţi la pacienţii cu boală Parkinson, pentru managementul fluctuaţiilor motorii refractare. Mai multe date clinice sugerează că aceste terapii sunt utile şi în problemele cognitive şi non-motorii precum tulburările de somn, tulburările de dispoziţie şi fluctuaţiile non-motorii.
Neuroplasticitate şi neuroreabilitare
Prof. dr. Dafin F. Mureşanu a trecut în revistă mecanismele care stau la baza neuroplasticităţii şi procedurile actuale de neuroreabilitare în boala Parkinson. „Am tratat un aspect deseori neglijat, pentru că, de cele mai multe ori, ne bazăm doar pe tratamentul medicamentos. Întreaga comunitate ştiinţifică îşi dă seama astăzi de importanţa neuroreabilitării în boala Parkinson şi, în general, în toate bolile cronice“, explică profesorul clujean.
Afecţiunile neurologice, cele degenerative în special, reprezintă o cauză importantă de dizabilitate pe termen lung, în întreaga lume. De aceea, este necesară identificarea metodelor terapeutice capabile să limiteze leziunile cerebrale sau să îmbunătăţească recuperarea funcţiilor motorii şi cognitive, prin mecanisme de neuroprotecţie şi neurorestaurare. Neuroreabilitarea este cea care produce rezultate clinice relevante cu efecte imediate funcţionale şi tardive structurale. Ea depinde de plasticitatea adaptivă a ţesutului nervos nelezat şi a elementelor neafectate ale reţelei funcţionale.
Procesul poate fi îmbunătăţit, afirmă profesorul Mureşanu, prin intervenţie farmacologică, activitate fizică şi cognitivă, stimulare electromagnetică, sprijin psihologic, stimulare de mediu sau combinaţii ale acestor factori, capabile să îmbunătăţească starea pacientului. „De exemplu, recuperarea fizică, prin activitate fizică controlată, dirijată – prin reeducarea mersului, a echilibrului. Toate acestea au o anumită filozofie în funcţie de problemele existente. Apoi, reeducarea atenţiei, pentru că bolnavul cu boală Parkinson are o problemă de schimbare a focalizării atenţiei. „Pacientul poate rămâne «blocat» – aşa cum se «blochează» motor, se poate întâmpla şi în ceea ce priveşte atenţia şi gândirea“. Toate aceste modalităţi complexe de recuperare motorie şi non-motorie necesită însă expertiză, specialişti, oameni educaţi să facă acest lucru, iar cursul organizat de SNR şi SSNN şi-a propus să contribuie la formarea continuă a acestor specialişti. „O mai bună înţelegere a mecanismelor ce stau la baza neuroplasticităţii se va reflecta într-un tratament mai eficient şi mai cuprinzător“, conchide preşedintele SNR.
Stimularea dopaminergică continuă
Prof. dr. Per Odin, de la Spitalul Universitar Lund, a prezentat audienţei efectele terapiei stimulării dopaminergice continue – reducerea perioadei de „off“ şi a diskineziei, dar şi îmbunătăţirea simptomelor non-motorii şi a calităţii vieţii. Fiecare din cele trei terapii importante de stimulare dopaminergică continuă (perfuzia subcutanată cu apomorfină, perfuzia cu gel intestinal levodopa/carbidopa şi stimularea cerebrală profundă) are un profil diferit al efectelor. Când se decide alegerea terapiei, sunt luaţi în considerare mai mulţi factori: metoda de administrare, acţiunea asupra simptomelor motorii şi non-motorii, efectele secundare, complicaţiile şi preferinţa pacientului. Alţi factori care contează sunt vârsta, comorbidităţile, contraindicaţiile, statusul psihologic şi tulburările cognitive/demenţa. Indicaţiile includ boala severă, fluctuaţiile motorii şi diskinezia pronunţate. Contraindicaţiile diferă, în funcţie de terapia aleasă: lipsa sprijinului/a complianţei pentru perfuzia subcutanată şi cea intestinală; tendinţa la halucinaţii pentru perfuzia cu apomorfină; contraindicaţiile chirurgiei abdominale, în cazul perfuziei intestinale. Stimularea cerebrală profundă e mai puţin indicată pentru pacienţii cu vârste peste 70 de ani, când este prezentă demenţa sau depresia mai accentuată, sau dacă pacientul are risc înalt pentru chirurgia cerebrală.
Simptome complexe, heterogene
Prof. dr. Olivier Rascol, de la Universitatea din Toulouse, preşedintele Secţiunii europene a MDS, a prezentat studii clinice pentru simptome non-motorii în boala Parkinson. Aceste simptome includ disfuncţii ale sistemului nervos autonom, durere, tulburări cognitive, de dispoziţie şi de somn şi contribuie semnificativ la scăderea calităţii vieţii pacientului. De aceea, tratamentul este esenţial. Această parte a managementului bolii Parkinson este însă limitată la experienţa empirică, susţinută de slabe dovezi obiective: mecanismele patofiziologice sunt slab înţelese, iar ţintele terapeutice convingătoare lipsesc. Modelele animale au fost rar utilizate, iar datele preclinice sunt insuficiente. Multe simptome non-motorii sunt complexe şi heterogene, de exemplu tulburările de somn şi durerea. Clasificările operaţionale rămân controversate, ele conducând la criterii de includere inadecvate şi la definirea nepotrivită a populaţiei. „Multe din simptomele non-motorii sunt fluctuante, dar importanţa clinică a acestor fluctuaţii este încă neclară. În multe cazuri, nu există scale sensibile şi bine validate clinic pentru a măsura efectele tratamentelor într-o manieră fiabilă. Creşterea interesului pentru simptomele non-motorii în boala Parkinson a dus la creşterea numărului şi calităţii studiilor, în ultimii ani, şi se aşteaptă ca ele să fie continuate în viitor, pentru un mai bun management farmacologic şi non-farmacologic al pacienţilor cu boală Parkinson“, afirmă specialistul francez.
Evaluarea şi tratamentul oboselii
Prof. dr. Lăcrămioara Perju-Dumbravă, de la UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, a explicat că oboseala este raportată frecvent la pacienţii cu boli neurologice. În boala Parkinson, o treime din pacienţi raportează oboseala ca fiind cel mai dizabilitant simptom. Primul pas în evaluarea oboselii este definirea clară şi diferenţierea dintre oboseală şi fatigabilitate: oboseala poate fi considerată o senzaţie subiectivă, în timp ce fatigabilitatea este mai degrabă o modificare obiectivă a performanţei. Pentru a evalua severitatea simptomelor şi a evalua eficienţa metodelor intervenţionale, este nevoie de scale obiective pentru oboseală. Scalele recomandate pentru utilizarea în studiile clinice sunt: FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), PFS-16 (Parkinson Fatigue Scale), Multidimensional Fatigue Inventory şi FSS (Fatigue Severity Scale). Fiecare are puncte forte, dar şi dezavantaje.
Modafinilul, metilfenidatul, cafeina, memantina şi oxibatul de sodiu au fost testate ca posibile opţiuni terapeutice promiţătoare, însă nu satisfăcătoare pentru oboseala din boala Parkinson.
Efectele tulburărilor motilităţii gastrice
Dr. Spyridon Konitsiotis, de la Universitatea din Ioannina, a afirmat, în prezentarea sa, că disfuncţia gastrointestinală este probabil cel mai frecvent dintre simptomele non-motorii în boala Parkinson şi poate apărea precoce în evoluţia bolii. Aceasta include sialoreea, disfagia, tulburarea motilităţii gastrice, greaţa, constipaţia şi diareea. Disfagia este observată de obicei în boala mai avansată şi poate induce sindrom de aspiraţie, malnutriţie, scădere în greutate şi deshidratare, acestea crescând riscul de mortalitate.
Greaţa şi vărsătura pot fi legate de terapia dopaminergică, dar pot fi şi rezultatul tulburărilor motilităţii gastrice. Levodopa este absorbită în duoden şi jejunul proximal, iar tulburarea motilităţii gastrice este una din cele mai importante cauze de absorbţie impredictibilă şi întârziată a levodopa şi de fluctuaţii ale răspunsului motor. Constipaţia, care apare devreme la majoritatea pacienţilor, poate fi, de asemenea, rezultatul modificării motilităţii gastrice şi poate fi prezentă cu mulţi ani înaintea simptomelor motorii. Utilizarea domperidonei atenuează greaţa şi îmbunătăţeşte absorbţia levodopa. Antagoniştii dopaminei, precum metoclopramidul, nu trebuie utilizaţi, deoarece pot înrăutăţi simptomele bolii Parkinson. Creşterea cantităţii de fibre din dietă, exerciţiul fizic şi laxativele sunt eficiente pentru managementul constipaţiei.
Studiu comparativ Braşov – Salonic
În prezentarea sa, dr. Cristian Falup-Pecurariu a vorbit despre spectrul tulburărilor non-motorii în boala Parkinson. Acestea pot apărea atât înainte de debutul motor al bolii, cât şi la momentul diagnosticului, în faza precoce sau avansată. De asemenea, universitarul braşovean s-a referit la nedeclararea tulburărilor non-motorii, la instrumentele utilizate în evaluarea lor, respectiv scala NMS şi chestionarul PRIAMO, şi a prezentat studiile care au stat la baza validării acestor instrumente.
În premieră, medicul a prezentat un studiu comparativ al tulburărilor non-motorii pe un eşantion de 150 de pacienţi din Braşov şi 150 din Salonic, evaluarea datelor fiind realizată de profesorul madrilen Pablo Martinez Martin. Comparaţia a relevat o prevalenţă mai mare a tulburărilor tractului gastrointestinal, urinare, de memorie şi de concentrare pentru braşoveni, în vreme ce pacienţii din Salonic au avut o prevalenţă mai mare a sindromului picioarelor neliniştite, diplopiei, pierderii în greutate şi ameţelilor. „Existenţa a 20 de domenii de tulburări din cele 30 cu o prevalenţă mai mare la Braşov este cauzată cel mai probabil de faptul că am inclus pacienţi cu o severitate mai mare a bolii“, a explicat dr. C. Falup-Pecurariu.
