Newsflash

Bucătăria unui proiect de 7,8 milioane de euro

de Dr. Maria DRAGOTĂ - iun. 26 2014
Bucătăria unui proiect de 7,8 milioane de euro

TANDEM va identifica modalităţile optime de screening pentru diabet al pacienţilor cu TB şi viceversa şi cele mai cost-eficiente strategii de tratament combinat.

Studiile de teren se combină cu cele de biomarkeri, in vitro şi genetice pentru a înţelege cauza rezultatului slab la tratamentul anti-TB al pacienţilor cu DZ.

Geneticienii de la UMF din Craiova joacă un rol important în gestionarea probelor şi analiza polimorfismelor genetice.

 

 

 

   „O să-ţi placă să stai de vorbă cu el, e un tip comunicativ, amabil, bun organizator“, îmi spune Anca Rizea în drum spre Aeroportul Otopeni. Absolventă de medicină la Craiova, anul trecut a ales genetica la rezidenţiat, iar în curând va merge în Olanda, ca doctorand al departamentului de medicină internă al Radboud University Medical Center, Nijmegen. Va lucra chiar cu dr. Reinout van Crevel, cel pe care îl aşteptăm, îmi spune deopotrivă încântată şi emoţionată. Şofer de cursă lungă e Mihai Cucu, alt rezident craiovean pe genetică medicală, un alt tânăr colaborator al dr. Mihai Ioana, despre a cărui activitate ştiinţifică „Viaţa medicală“ a scris recent. Scopul principal al venirii medicului olandez în România este o vizită în comuna gorjeană Runcu, la Spitalul de Pneumoftiziologie „Tudor Vladimirescu“. De ce? Aveam să aflu în curând.

 

Ce legătură e între Indonezia şi România?

 

   Dr. Reinout van Crevel are dublă specializare – medicină internă şi boli infecţioase – şi peste un deceniu de experienţă în proiecte clinic-operaţionale şi de cercetare de laborator pe tuberculoză şi HIV. Din 1998, a iniţiat şi condus un program de cercetare a tuberculozei, în special din Indonezia, care a integrat ştiinţele fundamentale, cercetarea clinică şi sănătatea publică. Este autorul unor studii epidemiologice clinice, farmacocinetice, imunologice şi genetice privind comorbiditatea tuberculoză - diabet zaharat. Trei ani (2006-2009) i-a petrecut în Indonezia, la Bandung - Java de Vest, în calitate de coinvestigator principal pentru un program multidisciplinar, finanţat din fonduri europene, referitor la prevenţia şi îngrijirea HIV în contextul consumului de droguri injectabile. A participat şi la alte proiecte de cercetare privind TB şi DZ, iar acum este coordonatorul ştiinţific în proiectul TANDEM, în care sunt implicate, alături de alţi parteneri, România şi Indonezia.
   Când a ajuns în Indonezia pentru cercetări în imunologia tuberculozei, dr. van Crevel a fost surprins de numărul mare de pacienţi şi de problemele medicale cotidiene din clinicile locale şi a virat spre chestiunile operaţionale precum soluţiile optime de diagnostic, tratament şi monitorizare ale pacienţilor. În clinicile de tuberculoză a identificat un număr mare de cazuri cu diabet. Pornind de la această observaţie, a început să caute, în literatura ştiinţifică din ultimul secol, informaţii despre relaţia dintre diabet şi tuberculoză. Concluzia a fost clară: „Nu se ştiau şi nu se ştiu nici acum prea multe“. A început să studieze, în grupuri de pacienţi din Indonezia, rolul diabetului în eşecul tratamentului tuberculozei, dinamica valorilor concentraţiilor sanguine a medicamentelor antituberculoase la pacienţii cu DZ şi TB, dar rămâneau încă multe întrebări fără răspuns. 

 

Necunoscutele

 

   Creşterea alarmantă a cazurilor de diabet zaharat tip 2 constituie o ameninţare serioasă pentru controlul tuberculozei în întreaga lume. În 2012, nu mai puţin de 9 milioane de persoane au fost diagnosticate cu TB, iar 1,2 milioane au decedat din această cauză. Acum sunt aproximativ 366 de milioane de pacienţi cu DZ şi se estimează că numărul acestora va ajunge la 592 de milioane până în 2035. Mai mult de 80% din adulţii diabetici trăiesc în ţări cu venituri mici sau medii. Persoanele cu diabet zaharat au risc de trei ori mai mare de a dezvolta tuberculoză activă decât cele fără DZ, iar acum există mai mulţi pacienţi cu tuberculoză şi diabet zaharat concomitent decât cu coinfecţie TB-HIV. 10% din pacienţii cu TB au şi diabet. Avem nevoie de cunoştinţe fundamentale pentru a înţelege şi controla epidemiile simultane de tuberculoză şi diabet zaharat.
   Conştientizarea importanţei clinice şi pentru sănătatea publică a asocierii celor două boli a crescut şi datorită cadrului de colaborare pentru îngrijirea şi controlul tuberculozei şi diabetului zaharat, emis în 2011 de Uniunea Internaţională împotriva Tuberculozei şi Bolilor Pulmonare şi Organizaţia Mondială a Sănătăţii.
   Screeningul pentru diabet al pacienţilor cu tuberculoză ar putea îmbunătăţi depistarea, tratamentul precoce şi prevenţia secundară a DZ; de asemenea, screeningul diabeticilor pentru TB ar putea creşte diagnosticarea şi controlul celei din urmă. Dar, în majoritatea ţărilor, nu se efectuează de rutină un astfel de screening şi nu a fost încă definită abordarea optimă şi cea mai rentabilă a acestor pacienţi.
   Dr. van Crevel afirmă că, deşi se ştie că diabetul se asociază cu creşterea eşecului tratamentului, a recidivelor şi a deceselor în cazurile de tuberculoză, nu este clar dacă un control optim al glicemiei ar reduce aceste efecte. Nu se cunoaşte cum putem controla optim glicemia în DZ, deoarece atât tuberculoza în sine, cât şi medicamentele antituberculoase fac dificil acest lucru (de exemplu, rifampicina creşte metabolismul majorităţii antidiabeticelor orale).
   Niciun studiu de până acum nu a evaluat nevoile terapeutice ale pacienţilor cu diabet nou diagnosticat după ce tratamentul tuberculozei este finalizat, adaugă medicul olandez. DZ identificat prin screeningul pacienţilor cu tuberculoză poate fi diferit – în funcţie de severitate, complicaţii şi profilul de risc cardiovascular – de cel din populaţia generală, aşadar intervenţiile în stilul de viaţă, medicaţia antidiabetică, antihipertensivă, hipolipemiantă ş.a. trebuie adaptate.
   Şi din punct de vedere fiziopatologic ştim foarte puţin despre bazele celulare şi moleculare ale sensibilităţii crescute a diabeticilor la tuberculoză. Diabetul exercită efecte prin alterarea funcţiei macrofagelor, adipocitelor, celulelor T sau a altor tipuri de celule? Sunt aceste efecte determinate genetic, afectate de hiperglicemie sau funcţionează ambele mecanisme?

 

Consorţiul TANDEM

Coordonator
• London School of Hygiene and Tropical Medicine (Marea Britanie)
Parteneri
• Radboud University Nijmegen Medical Care (Olanda)
 Institutul pentru Biologia Infecţiei „Max Plank” (Germania)
• Centrul Medical Universitar Leiden (Olanda);
• Universitatea Stellenbosch (Africa de Sud);
• St. George Hospital Medical School (Marea Britanie);
• Universitatea din Otago (Noua Zeelandă);
• Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova (România);
• Academisch Ziekenhuis Groningen (Olanda);
• Universidad Peruana Cayetano Heredia (Peru);
• Universitatea Padjadjaran (Indonezia);
• Eurice – European Research and Project Office GmbH (Germania).

 

Strategia

 

   Londra a fost oraşul în care, în aprilie 2013, grupul de experţi implicaţi s-a reunit pentru a marca începutul TANDEM – un consorţiu internaţional finanţat de Uniunea Europeană, care, timp de patru ani, abordează aceste întrebări, contribuind la elaborarea dovezilor pentru managementul pacienţilor şi la înţelegerea căilor biologice care stau la baza asocierii dintre cele două boli. Proiectul – cu numele Concurrent Tuberculosis and Diabetes Mellitus; unraveling the causal link and improving care – se derulează în cadrul FP7 şi implică o finanţare de 7.872.461 de euro, din care contribuţia UE este 5.998.496 de euro.
   Obiectivul principal este identificarea modalităţilor optime de screening al pacienţilor cu TB pentru DZ şi viceversa şi elaborarea algoritmului de screening bazat pe dovezi. Apoi echipa TANDEM se va concentra asupra tratamentului combinat al tuberculozei şi diabetului zaharat, pentru a defini cerinţele, fezabilitatea şi cost-eficienţa diferitelor strategii terapeutice. Într-un studiu clinic pragmatic vor fi investigate: beneficiul consilierii intensive a pacienţilor despre diabetul zaharat şi un stil de viaţă sănătos, creşterea frecvenţei monitorizării glucozei şi utilizarea protocoalelor standardizate pentru controlul glicemiei în timpul tratamentului tuberculozei.

 

TANDEM îşi propune să răspundă la întrebările:

• Cum putem diagnostica cel mai bine diabetul la pacienţii cu tuberculoză şi tuberculoza la cei cu DZ?
• Cât ar costa implementarea unui astfel de screening bidirecţional?
• O monitorizare mai intensă a diabetului la pacienţii cu tuberculoză ar îmbunătăţi controlul glicemic?
• De ce mulţi pacienţi cu DZ nu răspund bine la tratamentul medicamentos antituberculos?
• Genele modifică interacţiunea tuberculoză–diabet zaharat? Care sunt mecanismele moleculare ce stau la baza acestei comorbidităţi?

 

   TANDEM va defini, de asemenea, asocierea dintre controlul diabetului zaharat, rezultatul tratamentului tubercu­lozei, ratele de recidivă la doi ani, precum şi cerinţele pe termen lung de management al DZ în acest grup. Studiile se desfăşoară în patru ţări de pe patru continente. De ce au fost alese România, Peru, Africa de Sud şi Indonezia? Toate aceste ţări au sisteme de sănătate şi demografii diferite, dar aceeaşi povară mare a tuberculozei şi prevalenţa diabetului în creştere.
   Proiectul combină studiile de teren cu cele de biomarkeri, in vitro şi genetice, pentru a înţelege mecanismele cauzale ale sensi­bilităţii crescute şi rezultatului mai slab al tratamentului antituber­culos la pacienţii cu diabet zaharat. De exemplu, pentru a evalua dacă DZ tip 2 este asociat cu un răspuns imun diferit, sunt comparate profiluri ale expresiei genelor în sânge şi metabolomică între pacienţii cu tuberculoză cu şi fără diabet zaharat, şi între diabeticii cu tuberculoză şi niveluri diferite ale controlului glicemic. Pentru completarea studiilor biomarkerilor sunt evaluate şi posibile mecanisme ale asociaţiilor între infecţia cu Mycobacterium tuberculosis şi diabetul zaharat tip 2, la nivel celular. Hiperglicemia sau hiperinsulinemia poate afecta funcţia macrofagelor, capacitatea de a ucide M. tuberculosis sau activarea celulelor T, în timp ce adipocitele ar putea acţiona ca un rezervor pentru infecţia cu M. tuberculosis. Aceste ipoteze vor fi explorate în paralel, de cercetătorii din Europa şi Africa de Sud, prin utilizarea de monocite, macrofage, adipocite  izolate şi linii celulare umane.
   Sunt incluse şi studii genetice ale pacienţilor, care vor testa următoarele ipoteze: variantele comune identificate în studiile GWAs (genome-wide association), care cresc susceptibilitatea la diabet tip 2, sunt asociate cu un risc crescut de tuberculoză; există variante genetice rare care afectează sensibilitatea la tuberculoză şi diabet. Genele de interes, identificate în studiile GWA sau în cele de expresie a genelor la pacienţi, vor şi ţintele în testele funcţionale in vitro.

 

Rolurile

 

   Instituţia coordonatoare a proiectului este London School of Hygiene and Tropical Medicine, cea mai mare din Europa în domeniul cercetării şi al educaţiei postuniversitare în sănătate publică şi globală. Cercetătorii implicaţi sunt din departamentele imunologie şi boli infecţioase, cercetare clinică, sănătate şi dezvoltare globală, precum şi din centrele pentru tuberculoză, boli netransmisibile globale şi de diagnostic. Coordonarea proiectului este prof. dr. Hazel Dockrell, imunolog cu peste 35 de ani de experienţă în imunologie celulară şi Dr. Reinout van Crevel, în vizită la Spitalul de Pneumoftiziologie din Runcuimunitatea la infecţii, interesată mai ales de imunitatea la micobacterii şi biomarkeri. Consorţiul are 12 parteneri, fiecare cu roluri bine stabilite.
   Radboud University Nijmegen Medical Centre este un centru clinic academic integrat, spital universitar şi centru de cercetare. Cercetarea în bolile infecţioase este desfăşurată în Nijmegen Institute for Infection, Inflamation and Immunity. Una din cele mai importante ţinte este infecţia cu Mycobacterium tuberculosis, cu activităţi de cercetare interdisciplinară fundamentală şi clinică. La proiect participă, în calitate de investigator, prof. dr. Mihai Netea, care are legături puternice cu geneticienii craioveni.
   Alt partener al proiectului este Institutul pentru Biologia Infecţiei „Max Planck“, unul din cele 80 de institute ale Max Planck Society, centru de excelenţă dedicat cercetării biologice în bolile infecţioase. Departamentul de imunologie utilizează abordări multidisciplinare ale biologiei infecţiei, cuprinzând genetică moleculară, imunologie, biologie celulară, epidemiologie moleculară, imagistică, cercetare clinică, biologie computaţională şi metabolomică. Se încearcă înţelegerea  mai bună a răspunsului gazdei la infecţia cu M. tuberculosis, cu focalizare pe fagocite ca celule efectoare sau habitat pentru M.tuberculosis, precum şi pe caracterizarea funcţională a celulelor, moleculelor şi mediatorilor în imunitatea înnăscută şi cea dobândită. Investigator principal este Stefan H. E. Kaufmann, biolog, director fondator al Institutului, profesor la Spitalul Charité din Berlin, membru al Academiei germane a oamenilor de ştiinţă Leopoldina, cu peste 600 de publicaţii în domeniu.
   Leiden University Medical Centre îl are investigator principal în TANDEM pe prof. dr. Tom Ottenhoff, cu o experienţă îndelungată în imunologia, imunopatologia, imunogenetica şi biologia celulară ale bolilor infecţioase provocate de micobacterii, în special lepra şi tuberculoza. Activitatea sa de cercetare a contribuit la caracterizarea răspunsului celulelor T umane împotriva micobacteriilor, inclusiv identificarea multor antigene şi epitopi noi, şi a mecanismelor celulare şi moleculare ce controlează imunitatea la micobacterii.
   Grupul de cercetare în imunologie de la Universitatea Stellenbosch (Africa de Sud) are o vastă experienţă în cercetarea biomarkerilor şi imunologia infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis. Investigator principal este prof. dr. Gerhard Walzl, cercetător-clinician, cu subspecializare în pneumologie şi doctorat în imunologie, coordonatorul lucrului pentru braţul coinfecţie TB-HIV din studiu.
   Investigatorul principal de la St. George Hospital Medical School (Marea Britanie) este prof. dr. Julia Critchley, epidemiolog cu expertiză în boli cardiovasculare şi modelarea diabetului, profesor invitat la Universitatea din Newcastle, unde a dezvoltat un program de cercetare pentru investigarea asocierii între boli infecţioase şi netransmisibile, în special TB–diabet. 
   Din partea Academisch Ziekenhuis Groningen (Olanda), investigator principal este prof. dr. Cisca Wijmenga, coordonatorul proiectului Genome of the Netherlands (GoNL), lider mondial în genetică complexă, ce a contribuit la identificarea unor gene ale diabetului de tip 2, bolii celiace, artritei reumatoide şi ale altor boli autoimune asociate.
   Grupul de la Universidad Peruana Cayetano Heredia (Peru) este coordonat de dr. David Moore, infecţionist şi cercetător, cu publicaţii în domeniul diagnosticării tuberculozei şi al rezistenţei M. tuberculosis la medicamente şi studii de cercetare de evaluare farmacocinetică a medicamentelor antituberculoase la pacienţii cu TB şi DZ.
   Dr. Bachti Alisjahbana, de la Universitas Padjadjaran (Indonezia), este specialist în boli infecţioase şi internist, cu peste zece de ani de experienţă în cercetarea clinic-operaţională şi imunologică pe TB şi HIV. Conduce grupul de cercetare operaţională a TB din programul naţional de tuberculoză în Indonezia şi este investigator principal în proiect.
   Coordonator din partea Universităţii din Otago (Noua Zeelandă)  este dr. Philip Campbell Hill, profesor şi director al Centre for International Health al universităţii, specialist în epidemiologie clinică, fost lider al unui grup de cercetare a tuberculozei.
   Eurice – European Research and Project Office GmbH (Germania) oferă servicii complete de suport pentru planificarea, iniţierea şi implementarea de proiecte colaborative precum acesta şi know-how specific în ceea ce priveşte materialele de diseminare sau workshopuri privind protecţia şi exploatarea IP.

 

Ce vor face craiovenii

 

   Partenerul român este Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, iar coordonator şi investigator principal – dr. Mihai Ioana, şef de lucrări la disciplina Biologie celulară şi moleculară şi coordonatorul Laboratorului de genomică umană al UMF din Craiova. Din 2009, a încheiat un contract de cercetător cu Universitatea Radboud, iar de atunci a fost coautor la opt lucrări importante, publicate alături de colectivul condus de prof. dr. Mihai Netea. Colaborarea cu grupul de cercetare din Nijmegen a creat premisele elaborării şi implementării proiectului TANDEM.
   Un rol foarte important încă din faza de scriere a proiectului îi este atribuit doctorului Nicolae Panduru, diabetolog, desemnat, la nivelul întregului consorţiu, coordonatorul activităţilor ce implică managementul diabetului la pacienţii cu TB şi DZ (alegerea, adaptarea, optimizarea şi implementarea protocoalelor de lucru).
   „TANDEM este un proiect de anvergură pentru a cărui derulare este necesară acţiunea conjugată a numeroase grupuri de specialişti“, afirmă dr. Mihai Ioana. Grupul craiovean de specialişti şi rezidenţi în genetică medicală, coordonat de dr. Mihai Ioana, în cadrul Laboratorului de genomică umană, are rolul de integrator al activităţilor de cercetare derulate de TANDEM în România. Gestionarea datelor şi a probelor, evaluarea calităţii probelor recoltate, analiza polimorfismelor genetice reprezintă doar câteva din rolurile echipei din care fac parte medicul specialist Florin Burada şi dr. Anca Riza, dr. Simona Sosoi, dr. Ioana Streata şi dr. Mihai Cucu, rezidenţi în aceeaşi specialitate.
   Dr. Anca Riza este coordonatorul platformei de stocare a datelor REDCap, folosită în cadrul consorţiului TANDEM, care păstrează codificat date despre pacienţi şi probe şi poate fi accesată doar de membrii echipei, fiind folosită şi pentru urmărirea pe termen lung a bolnavilor. Ca doctorand al Universităţii din Nijmegen, dr. Anca Riza desfăşoară un studiu tip review despre comorbiditatea tuberculoză-diabet, care va fi publicat în Lancet Diabetes and Endocrinology.
   După desfăşurarea cu succes a workshopurilor de instruire la Bandung (Indonezia) şi Lima (Peru), s-a decis ca al treilea să aibă loc la Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova. Trainingul a cuprins sesiuni privind diferite aspecte ale proiectului şi subiecte generale legate de FP7 şi a reunit oameni de ştiinţă, medici, asistente medicale, personal de laborator, administratori de date, financiari şi juridici. Au fost prezenţi membrii echipei Eurice, dr. Reinout van Crevel, dr. Mihai Ioana şi echipa sa, care au discutat probleme organizatorice şi de management al echipei, precum şi subiecte specifice cum ar fi manipularea şi etichetarea probelor şi fluxul de lucru pentru recrutarea pacienţilor în spitale. Seminarul a inclus o vizită la Spitalul de Pneumoftiziologie „Tudor Vladimirescu“ Runcu, unul din spitalele colaboratoare.
   Dr. van Crevel enumeră pe scurt paşii fă­cuţi şi activităţile din fiecare centru: sec­ven­ţie­rea genomului şi transcriptomului – la Groningen, studiile de expresie a genelor – la Leiden şi Londra, studii in vitro şi pe animale – la Berlin şi Nijmegen etc. A fost obţinută aprobarea etică pentru centrele participante, au fost dezvoltate protocoalele, a început recrutarea pacienţilor în cele patru situri, a fost construită infrastructura pentru recrutare, au fost transferate  bazele de date de pe hârtie în computere (cu excepţia sitului Africa de Sud, unde era deja în variantă electronică); dr. Nicolae Panduru a dezvoltat algoritmul de monitorizare a DZ la pacienţii cu TB: frecvenţa controlului glicemiei, diverse scheme de tratament (medicamente, doze etc.); au fost elaborate modulele de consiliere a pacienţilor cu ambele boli; întâlniri de lucru ale cercetătorilor din laboratoarele implicate.
   „Diabetul e ceva nou pentru pneumologi, iar diabetologii nu se gândesc prea mult la tuberculoză, aşa că trebuie să comunicăm, să aflăm unii de la alţii“, spune dr. van Crevel. „Să construieşti parteneriate este uneori o provocare“ fiindcă trebuie să găseşti spitalele unde doctorii au timpul şi disponibilitatea să se alăture şi să permită echipei să recruteze pacienţii. „Dar nu avem nevoie doar de cantitate, şi şi de calitate, deci e nevoie să verificăm foarte atent datele pe care le colectăm“, mai spune medicul olandez. 
   Vizita sa a fost doar una de curtoazie, pentru a se asigura, în calitate de coordonator ştiinţific al proiectului, că va beneficia de sprijinul necesar din partea conducerii unităţilor sanitare implicate. S-a întâlnit cu personalul din dispensarele TB şi din spitalele de pneumologie din Craiova şi Runcu, de la clinica de diabet zaharat a Spitalului Clinic Judeţean din Craiova. „Membrii echipei menţin contactul pe e-mail, skype, dar asta nu poate înlocui întâlnirile personale“, adaugă dr. van Crevel.
   „Cercetarea clinică trebuie să aibă întotdeauna efect asupra îngrijirii şi vorbim de prevenţie secundară, consilierea privind stilul de viaţă. Informaţia va fi diseminată practicienilor implicaţi: medici de familie, diabetologi, pneumologi. Este cu atât mai important, cu cât incidenţa tuberculozei este încă foarte mare în România“.

 

 

În numărul din aprilie al revistei Lancet Diabetes and Endocrinology a apărut primul articol referitor la proiect: van Crevel R, Dockrell HM; TANDEM Consortium – TANDEM: understanding diabetes and tuberculosis.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe