Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă

Când considerăm relevant un studiu?

Viața Medicală
Dr. Nicoleta-Monica FOTEA vineri, 30 septembrie 2016
    Zilnic sunt publicate în revistele de specialitate rezultatele unor studii clinice, astfel încât clinicianul se vede pus în fața unei multitudini de informații care ridică o întrebare fundamentală: este rezultatul obținut unul relevant sau nu? (1) Atenția este tipic centrată pe valoarea unui singur parametru ce evaluează semnificația statistică, p-ul, ce trebuie să atingă valori mai mici de 0,05. De fapt, interpretarea trebuie să fie mai nuanțată și să cuprindă parametri ca: designul studiului, numărul de pacienți incluși, obiectivele secundare sau compozite, beneficiul global al tratamentului, raportul risc–beneficii, relevanța studiului pentru pacienții cu alte caracteristici față de cele ale pacienților din studiul inițial.
   O valoare p de 0,05 traduce un risc de 5% rezultate fals pozitive, dar un studiu clinic este considerat a oferi dovezi suficient de relevante dacă valoarea se află sub 0,001. Dar de unde provine acest parametru de la care pornește orice cercetare statistică și care analizează probabilitatea existenței unui efect în cazul ipotezei nule? P este calculat pe baza a trei parametri: dimensiunea efectului observat, mărimea lotului și variabilitatea efectului. Practic, p poate răspunde la o singură întrebare: este efectul observat datorat hazardului sau nu? Întrucât p nu depinde numai de dimensiunea efectului observat, ci și de mărimea lotului, dacă acesta este suficient de mare, efecte neașteptate pot atinge nivelul de semnificație statistică. Așa cum loturile extrem de mari pot determina valori p foarte mici, la fel și efectele importante pot fi ascunse printr-o valoare p mare într-o populație redusă. Studiile mici au o putere statistică scăzută (definită ca probabilitatea de a respinge corect ipoteza nulă și a conchide că nu există niciun efect atunci când într-adevăr nu există niciunul) și prin urmare o șansă mare de a include rezultate fals negative. De exemplu, un studiu cu o putere de 50% are o șansă din două de a rata un efect real. Chiar și un studiu cu o putere de 80%, în mod tipic considerată suficientă, are o șansă din cinci de rezultat fals negativ. Ipoteza nulă pe baza căreia se calculează p aduce o rată inerentă de rezultate fals pozitive sau erori de tip I. Folosind o valoare prag de 0,05, rata de fals pozitive este de unul la 20. Dar, dacă se desfășoară multiple teste, fiecare cu o rată de fals pozitive de unu la 20, probabilitatea de a întâlni un rezultat fals pozitiv este foarte mare. De exemplu, dacă se fac 20 de teste în care nu există niciun efect, probabilitatea de a găsi o valoare de 0,05 crește cu 64% (2).
   Semnificația statistică nu este echivalentă cu semnificația clinică; pe lângă aceasta, beneficiul unui tratament trebuie să fie cuantificat pentru a observa dacă este suficient de mare pentru a impune utilizarea clinică. Pentru aceasta, efectul tratamentului se cuantifică pe o scală relativă (riscul relativ) sau pe o scală absolută (diferența între numărul de evenimente și numărul de pacienți care au necesitat tratament – number needed to treat). Intervalul în care se găsesc valori plauzibile pentru mărimea efectului căutat este denumit interval de încredere. Pentru un interval de încredere de 95% putem să fim 95% siguri că valoarea se află efectiv în intervalul determinat. Intervale de încredere extrem de înguste reflectă un grad mai mare de precizie. În calcularea propriu-zisă se folosesc aceiași parametri ca pentru p plus un factor care asigură nivelul de încredere. Pentru că sunt matematic similare, intervalul de încredere poate fi folosit pentru a determina semnificația statistică. Dacă intervalul de încredere 95% conține valoarea nulă, atunci ipoteza nulă nu poate fi exclusă cu 95% încredere și valoarea corespondentă a lui p este mai mare de 0,05; dacă intervalul de încredere exclude valoarea nulă, atunci p este mai mic de 0,05.
   De exemplu, în studiul IMPROVE-IT (3), în care ezetimib a fost comparat cu placebo la pacienții cu sindroame coronariene acute tratați anterior cu simvastatin, deși raportul de risc (hazard ratio) de 0,94 a fost semnificativ statistic (p 0,02, interval de încredere 0,89–0,99), obiectivul compozit (include: decesul de cauză cardiovasculară, infarctul de miocard, reinfarctizarea, angina instabilă sau accidentul vascular cerebral) la șapte ani a fost de 32,7% în grupul cu ezetimib și simvastatină și de 34,7% în grupul cu placebo și simvastatină. Astfel, diferența de numai 2% ridică problema dacă beneficiul ezetimibului este suficient de mare pentru a contracara efectele adverse. Acest rezultat a determinat FDA să retragă indicația de asociere a ezetimibului în vederea reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, în decembrie 2015 (4).
   Valoarea p nu indică în niciun fel o relație de cauzalitate. Dacă într-un grup de studiu se găsește un efect semnificativ statistic pe baza p, nu se poate conclude că cele două sunt legate cauzal; pentru aceasta, este necesară analiza designului și a metodelor utilizate pentru a genera datele.
   Un alt element important de considerat sunt obiectivele compozite pentru a observa care dintre elementele ce intră în alcătuirea acestora contribuie la efectul global pozitiv al studiului. În studiul EXPEDITION (5), în care a fost comparat cariporid cu placebo la pacienții cu risc crescut și bypass aortocoronarian, acesta a avut un efect pozitiv (p 0,0002) pentru un obiectiv compozit care cuprindea decesul sau infarctul de miocard. De fapt, efectul a fost determinat de reducerea riscului de infarct miocardic (p 5x10–6), pe când mortalitatea a fost mai mare cu cariporid (p 0,02), precum și evenimentele cerebrovasculare (p < 0,01). Studiul a dus la retragerea cariporidului pentru această indicație terapeutică.
   De multe ori, efectele unui tratament sunt dependente de caracteristicile grupului de pacienți la care este utilizat. Un efect semnificativ poate fi observat la grupul mare, dar în subgrupe cu risc înalt acesta este mai important sau, dimpotrivă, mai redus în subgrupuri cu risc mic. Situația devine mai complexă atunci când apar efecte pozitive în subgrupuri, dar nu și în lotul mare. Astfel de rezultate sporadice rezultă din analize multiple pentru că, așa cum am menționat mai sus, probabilitatea de rezultate fals pozitive crește prin multiplicarea analizelor statistice. În studiul PLATO care include pacienți cu sindroame coronariene acute, probabilitatea unui obiectiv compozit (cuprinde: decesul cardiovascular, infarctul de miocard sau AVC) a fost cu 16% mai mică cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel în cohorta luată per ansamblu. Totuși, în grupul cu pacienții care luau o doză mare de aspirină, ticagrelor s-a asociat cu o crește a riscului cu 45% comparativ cu grupul ce includea clopidogrel, pe când în grupul cu aspirină în doze de întreținere mici, ticagrelor s-a asociat cu o scădere a riscului cu 21% (p 6x10-4). Chiar dacă această valoare statistică a rezultat prin multiple analize de subgrupuri și nu există o explicație actuală farmacodinamică sau farmacocinetică, FDA a publicat o avertizare că doza de menținere mai mare de 100 mg de aspirină reduce efectul ticagrelorului și ar trebui evitată (6).
 
Bibliografie

1. Pocock SJ, Stone GW. The primary outcome is positive - is that good enough? N Engl J Med. 2016 Sep 8;375(10):971-9

2. Wang R et al. Statistics in medicine--reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2189-94

3. Cannon CP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97

4. O’Riordan M. Ezetimibe fails to garner support for CV-event reduction claim from FDA Advisory Committee. 2015 Dec 15

5. Mentzer RM Jr et al. Sodium-hydrogen exchange inhibition by cariporide to reduce the risk of ischemic cardiac events in patients undergoing coronary artery bypass grafting: results of the EXPEDITION study. Ann Thorac Surg. 2008 Apr;85(4):1261-70

6. Carroll KJ, Fleming TR. Statistical evaluation and analysis of regional interactions: the PLATO trial case study. Stat Biopharm Res. 2013;5(2):91-101

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.