Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE

Epidemiologie aplicată în neurologie

Viața Medicală
Dr. Maria DRAGOTĂ joi, 3 aprilie 2014

Un amestec savant de epidemiologie, statistică şi neurologie, neuroepidemiologia a făcut obiectul celei de-a şasea ediţii a seminariilor Departamentului de neuroştiinţe de la Medicina clujeană. Un interviu cu specialiştii italieni prezenţi la Cluj, dar şi un „desfăşurător“ al evenimentului găsim în grupajul realizat de dr. Maria Dragotă.

A şasea ediţie a seminariilor Departamentului de neuroştiinţe din cadrul Facultăţii de Medicină a UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, organizată împreună cu Societatea pentru Studiul Neuroprotecţiei şi Neuroplasticităţii (SSNN), Şcoala Internaţională de Neurologie, Donau Universität Krems şi Academia de Ştiinţe Medicale din România, a debutat recent cu sesiunea privind progresele în neuroepidemiologie.

 
 
 
 
 
 

   Lectorii – dr. Johannes Vester, expert consultant pentru biometrie şi cercetare clinică la Institutul pentru analiza datelor şi planificarea studiilor din München, prof. dr. Maurizio Leone, şeful clinicii de neurologie din Ospedale Maggiore della Carita, Novara (Italia), preşedintele grupului ştiinţific de neurotoxicologie şi membru al grupului de realizare a ghidurilor din Federaţia Europeană a Societăţilor de Neurologie (EFNS), şi dr. Maura Pugliatti, profesor asociat la Universitatea din Sassari (Italia), coordonatorul grupului ştiinţific de neuroepidemiologie şi sănătate publică al EFNS – au prezentat succint noţiuni fundamentale de epidemiologie, cu aplicarea lor în neurologie. Cei 60 de cursanţi au fost tineri cu potenţial de evoluţie în cercetarea din neurologie: medici rezidenţi, specialişti, primari, dar şi cadre universitare. În modulele viitoare, noţiunile vor fi detaliate şi se va discuta pe larg despre noua modalitate de a genera ghiduri terapeutice, in sistemul GRADE, după cum ne-a declarat prof. dr. Dafin Mureşanu, directorul Departamentului de neuroştiinţe din cadrul UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, preşedintele Societăţii de Neurologie din România şi al SSNN.

 

Studiile populaţionale

 

   În sesiunea privind studiile populaţionale în neurologie, profesorul Maurizio Leone a trecut în revistă noţiunile de bază din epidemiologie, a punctat rolul acesteia în neurologie, designul studiilor în epidemiologia analitică, probleme întâlnite în protocoalele studiilor (populaţia admisă în studiu, definiţia bolii, măsurarea rezultatelor, durata observării, mărimea eşantionului), sursele de date. Prof. asoc. dr. Maura Pugliatti a discutat despre scopurile acestui tip de studii, noţiunile de prevalenţă, incidenţă, registrele medicale, probleme metodologice, standardizare. Printre scopuri se numără: măsurarea prevalenţei, a incidenţei şi a mortalităţii pentru diverse boli, identificarea cazurilor pentru studiile caz-control, a expunerii pentru studiile de cohortă, studierea agregării familiale, screeningul candidaţilor la prevenţie/tratament precoce. Standardizarea permite compararea atunci când structura populaţiei diferă şi este cheia în evaluarea influenţei potenţiale a factorilor de mediu şi culturali asupra frecvenţei bolii într-o regiune.
   A fost discutată modalitatea de realizare şi dezvoltare a protocolului pentru un studiu epidemiologic descriptiv: clarificarea întrebării cercetării şi definirea obiectivelor („De ce?“); planificarea; verificarea modului în care pot fi îndeplinite obiectivele, prevenirea eşecului colectării informaţiilor cruciale; elaborarea ghidurilor şi instrumentelor pentru echipa de cercetare; obţinerea aprobării comisiei de etică; obţinerea de fonduri.

 

Noile tendinţe în cercetarea clinică din neuroştiinţe

 

   Abordarea este multidimensională, în locul testării rezultatelor individuale, după cum au putut afla cursanţii de la dr. Johannes Vester. E nevoie să învăţăm din lecţiile trecutului: în 2010, într-un articol din Neurotherapeutics, dr. Andrew Maas concluziona că, în ultimii 30 de ani, niciun studiu clinic cu design tradiţional, efectuat cu agenţi neuroprotectori în traumatismele cranio-cerebrale, nu a demonstrat semnificaţie statistică. Aproape toate studiile eşuate au utilizat abordarea măsurării unui singur rezultat convenţional. Efectele unui TCC au un impact atât de puternic asupra diverselor domenii funcţionale ale creierului, încât este nevoie de parametri complecşi de evaluare. Aşadar, evaluarea unui singur parametru nu poate cuprinde natura multidimensională a tulburărilor. Scalele unice de evaluare funcţională nu pot identifica deficitele importante. Sunt necesare măsuri multiple pentru a aborda întinderea deficitelor potenţiale şi recuperarea după TCC, dar şi pentru a cuprinde efectele importante la nivel funcţional.
   De asemenea, deficitele din boala Parkinson sunt multidimensionale, făcând dificilă alegerea unui singur obiectiv primar când evaluăm tratamentele de stopare sau încetinire a declinului pe termen lung în această afecţiune. La fel stau lucrurile şi în cazul accidentelor vasculare cerebrale. Un exemplu de abordare multidimensională – ce deschide o direcţie complet nouă pentru gândirea clinică şi statistică – este trialul CAPTAIN (Cerebrolysin Asian Pacific Trial in Acute Brain Injury and Neurorecovery).

 

Întrebările cercetării

 

   În această sesiune, a fost abordată problematica studiilor clinice (M. Leone). Au fost explicate principiile randomizării, obiectivele, principiile determinării mărimii eşantionului, compararea măsurătorilor între două grupuri, precizia lor, conceptele de validitate internă şi externă. Au urmat informaţiile privind studiile de cohortă, studiile caz-control (Maura Pugliatti). Iată întrebările cercetării: Cine sunt pacienţii sau care este problema de analizat? Care este intervenţia sau expunerea? Care este grupul de comparare? Care este obiectivul? În funcţie de domeniul întrebărilor, se alege şi tipul optim de studiu: etiologie (de cohortă, caz-control); terapie (studiu clinic randomizat); prognostic (de cohortă); efect nociv (cohortă, caz-control); diagnostic (transversal, caz-control); eco­nomic (analiză cost-eficienţă). Au fost punctate: designul studiilor analitice, avantajele şi dezavan­tajele studiilor de cohortă, ale studiilor transver­sale (de preva­lenţă), ale celor caz-control, modalitatea de selecţie a cazurilor şi a subiecţilor-control etc. Alte subiecte discutate: neurologia bazată pe dovezi, ghidurile clinice (M. Leone).
   Sesiunile teoretice au fost urmate de sesiuni practice, care au cuprins studiile populaţionale în neurologie, exerciţii privind standardizarea, dezvoltarea protocolului pentru un studiu epidemiologic des­crip­tiv, studiile experimentale şi observaţionale, citirea critică a articolelor despre studii descriptive, studii clinice şi studii caz-control.

 

De ce este necesar un astfel de curs?

 

   Deoarece, în opinia profe­sorului Dafin Mureşanu, în general, în ţara noastră, în comunităţile medicale şi academice, avem nevoie de cunoştinţe avansate în domeniu, pentru a dezvolta cercetarea ştiinţifică sub toate aspectele. „Neurologii, prin structura programei de învăţământ, nu au şansa de a parcurge în mod organizat un asemenea program. Doar cei ce urmează cursurile unei şcoli doctorale pot să o facă.“
   Acesta a fost primul modul dintr-o serie de cursuri, tocmai pentru că este un subiect amplu, dificil şi perceput ca fiind nou de către specialişti. În ceea ce priveşte cercetarea, profesorul Mureşanu este de părere că s-au făcut progrese mari, dar este un spaţiu care poate fi mult dezvoltat, pentru a ajunge la o performanţă rezonabilă. În ultimii cinci ani, din România, nimeni nu a reuşit să câştige un proiect de cercetare din fonduri europene pe neurologie, „pentru că informaţiile nu au fost diseminate de cercetătorii din ştiinţele fundamentale, clinicienii au ştiut foarte puţin despre ele. Dar există alternative care funcţio­nează, iar acest lucru depinde de maturitatea şi de gradul de inserare în cerce­tarea internaţională a fie­cărui grup din ţară. Un punct forte este că avem o reţea bună pentru cercetarea clinică – centrele Bucureşti şi Cluj sunt de menţionat“. Din păcate, resursele materiale sunt încă limitate şi nu se ştie când se va îmbunătăţi situaţia.

 

Cercetătorul aflat în căutarea unui numitor

Interviu cu prof. dr. Maurizio Leone şi prof. asoc. dr. Maura Pugliatti (Italia)

 

   Care este importanţa epidemiologiei, în general, pentru neurologie în mod special?
   Prof. asoc. dr. Maura Pugliatti:  Epide­miologia permite numărarea şi distribuţia anumitor evenimente de sănătate, precum concentrarea factorilor de risc şi a celor protectori, dar cel mai adesea a bolii însăşi, într-o populaţie specifică sau generală, în spaţiu şi timp; de asemenea, ne permite să identificăm subgrupuri de populaţie la risc. Este larg aplicată în domeniul cercetării factorilor de risc modificabili (de exemplu în boli cardiovasculare, diabet zaharat); în neurologie e mult mai dificil, deoarece nu ştim prea multe despre cauzele unor afecţiuni multifactoriale precum boala Parkinson, scleroza multiplă, boala Alzheimer etc. Este din ce în ce mai important să cunoaştem aspecte de neuroepidemiologie, aceasta le oferă cercetătorilor o privire nouă asupra distribuţiei bolilor, comparativ cu cercetarea genetică, care se concentrează pe aspecte specifice ale afecţiunii. Aşadar, studiile epidemiologice au şansa de a oferi o nouă vedere asupra distribuţiei în populaţii mari.

 

Designul studiului

 

   Cât de important este designul unui studiu? Care sunt paşii de urmat?
   M.P.: Designul corect al studiului este foarte important, întrebarea şi ipoteza de cercetare trebuie să fie bine definite. Diferenţa dintre un studiu slab şi unul puternic este dată de ipoteza „din spate“. Totdeauna trebuie să începem cu observarea populaţiei cercetate. Studiile descriptive permit generarea de ipoteze bazate pe distribuţia pe vârste, sex, spaţiu, timp, expunere, factori de risc. În studiile corelative, comparăm hărţile expunerii cu cele ale bolii. Deoarece trebuie să testăm o anumită ipoteză, avem nevoie de grupuri de comparare: acestea sunt designurile studiilor analitice, observaţionale, precum studiile de cohortă, caz-control, experimentale. Standar­dul actual este reprezentat de studiile clinice randomizate, în care studiem medicamente sau intervenţii prezumtiv pozitive în populaţia de pacienţi; avem două grupuri randomizate, din care unul este expus, şi vedem rezultatele. În designul studiului observaţional, beneficiem de ceea ce există natural în populaţie, privind consumul de tutun (fumători/nefumători), dieta (bogată/săracă în grăsimi) etc.; putem să identificăm aceste grupuri din aceeaşi populaţie – expuşi şi neexpuşi la un factor de risc sau protector –, să evaluăm rezultatele în termenii de incidenţă a bolii şi, iată, avem un studiu de cohortă. Măsurăm asocierea expunerii cu rezultatul. Când acest lucru nu este posibil, din diverse motive, mai ales din cauza latenţei mari, de mulţi ani, dintre expunere şi rezultat, sau când boala e rară, utilizăm designul studiilor caz-control. Identificăm cazuri, după o anumită definiţie, le comparăm cu subiecţi-control, din aceeaşi populaţie, apoi ne uităm la expunere înainte de rezultat, adică înainte de dezvoltarea bolii. Desigur, depinde de afecţiune, factori de risc, asociaţii, resurse, timp disponibil, posibilitatea de a crea o reţea largă, de a utiliza datele deja colectate (de exemplu, studii de cohortă pentru boli rare), de ipoteza cercetării.

 

   Ce distorsiuni ale datelor pot apărea?
   Prof. dr. Marizio Leone: Putem avea distorsiuni în orice punct al studiului, începând cu partea preliminară, colectarea datelor, trecând apoi la analiza acestora; distorsiunile pot modifica asocierea dintre expunere şi rezultat. Cea mai importantă, în studiile descriptive, este cea de selecţie. Este important să definim corect asocierea dintre expunere şi rezultat – de exemplu, în studiile de cohortă – sau între anumite medicamente şi rezultatul terapeutic – în trialurile clinice. Apoi, trebuie să examinăm asocierea într-o populaţie reprezentativă pentru populaţia generală. Este un tip de distorsiune numită Bergson: persoa­nele care merg la spital pentru o afecţiune sunt selectate altfel decât cele care nu ajung la spital; acestea din urmă sunt mai tinere, au boli mai puţin severe, poate sunt mai bogate etc. Important este să descriem ce se întâmplă în populaţia generală, de aceea e nevoie, repet, să studiem un eşantion care să fie cu adevărat reprezentativ. Spunea cineva: „Epidemiologul este cercetătorul în căutarea unui numitor“.

Prof. dr. Maurizio Leone este şeful clinicii de neurologie de la Ospedale Maggiore della Carita, Novara (Italia), preşedintele grupului ştiinţific de neurotoxicologie şi membru al grupului de realizare a ghidurilor din Federaţia Europeană a Societăţilor de Neurologie (EFNS). A efectuat cercetări privind epilepsia (factori de risc şi prognostic), scleroza multiplă (factori de prognostic genetici şi de mediu), boli legate de alcool (factori de risc, manifestări clinice, ghiduri), neurologie bazată pe dovezi (ghiduri); este autor a peste 130 de articole publicate.

 
 
   Ce rol joacă standardizarea?
   M.L.: Standardizarea este o altă problemă; dacă ai, de exemplu, distribuţia pe vârste a populaţiei din vestul Europei sub formă de cub, iar în ţările în curs de dezvoltare sub formă de piramidă, este clar că acestea sunt complet diferite. Când ştii rata incidenţei sau prevalenţei unei boli într-o populaţie, nu o poţi compara cu rata incidenţei din altă populaţie dacă nu ai distribuţie identică a vârstei. Altfel, trebuie să ai un sistem care să-ţi permită să compari aceste două populaţii diferite şi aici intervine standardizarea.

 

Prospectiv vs. retrospectiv

 

   Care sunt diferenţele dintre studiile prospective şi cele retrospective?
   M.P.: – Vorbim de studiu retrospectiv când avem date deja colectate; studiul prospectiv este bazat pe date ce trebuie colectate. Este o diferenţă şi în ceea ce priveşte rezultatele. Putem avea o populaţie mare cu date deja colectate în multe ţări, pentru multe subpopulaţii, potenţial utilizabile, ce pot fi centralizate pentru un studiu populaţional în doar câteva zile, ceea ce este foarte ieftin.
 
 

Dr. Maura Pugliatti este profesor asociat la Universitatea din Sassari (Italia), iar din 2008 conduce grupul ştiinţific de neuroepidemiologie şi sănătate publică al EFNS. Cele mai importante domenii în care a realizat cercetări (peste 80 de articole publicate) sunt scleroza multiplă, epilepsia, scleroza laterală amiotrofică, miastenia gravis.

 
Problema din aceste studii este că datele sunt colectate diferit, de oameni diferiţi, cu diverse niveluri de precizie şi acurateţe, aşa că, deşi pretindem că punem laolaltă o populaţie unică, este vorba, de fapt, de o sumă de subpopulaţii, rezultând astfel o calitate diferită a datelor introduse în analiza noastră. În cazul unui studiu prospectiv, poţi decide să colectezi date conform aceleiaşi proceduri, cu aceeaşi definiţie, standardizând metoda colectării datelor, nu doar minimizând distorsiunea de măsurare, ci orice fel de distorsiune; în acelaşi timp, este o procedură lentă, deoarece în cazul anumitor ipoteze de cercetare poţi avea nevoie de multe luni, chiar mulţi ani pentru colectarea datelor. Dacă evenimentul de cercetat are o incidenţă scăzută, trebuie să avem o populaţie mare, ceea ce înseamnă mai multe resurse comparativ cu studiile retrospective. Rezultatele pot fi foarte diferite şi de aceea, câteodată, pentru aceeaşi ipoteză de cercetare, trebuie să adaugi la colectarea de date retrospective una de date prospective. Un exemplu interesant de colectare de date retrospective este studiul istoric de cohortă, în care datele au fost deja colectate, într-un mod prospectiv, până la debutul studiului. Noi doar le utilizăm acum, în ceea ce poate fi considerat studiu prospectiv istoric, în care avem o ipoteză şi o urmăm.

 

Registre naţionale

 

   Dar pentru a avea aceste date, e necesar să existe registre naţionale pentru diverse afecţiuni.
   M.P.: – În ţările scandinave sunt astfel de registre, la nivel naţional. În Norvegia, de exemplu, există consemnate, pentru cohorte de mame şi copii, încă din 1966, date biologice, de mediu, clinice, despre graviditate, naştere, aşa că putem face multe studii de cohortă. Avem ambiţia de a crea registre, dar realizăm că ele nu pot fi construite în vederea unei cercetări înalt academice, ci mai degrabă în scop aplicativ, la nivelul sistemelor de sănătate – locale, regionale sau naţionale.
   M.L.: – Situaţia este diferită de la o regiune la alta şi de la o boală la alta. În Italia, sunt registre pentru scleroza laterală amiotrofică şi scleroza multiplă; pe de altă parte, sunt băncile de date ale spitalelor – nu pot fi numite registre, căci nu se referă la toată populaţia, ci doar la persoanele internate – pentru diverse afecţiuni. Un model bun pentru neurologie este ceea ce s-a întâmplat pentru cancer acum 30 de ani în Italia: autorităţile sanitare din cinci regiuni au creat registre pentru multe tipuri de neoplasm, aşa că acum avem disponibile date de atunci. Sperăm ca în viitor să avem aceeaşi situaţie şi în neurologie.

 

   Care sunt principalele provocări pentru un studiu în domeniul neurologiei?
   M. P.: – Bolile neurologice nu au biomarkeri patognomonici, nu se poate face referire la un singur marker diagnostic, aşadar pacienţii sunt dificil de urmărit; de cele mai multe ori, avem de-a face cu sindroame, nu cu boli. În cazul sclerozei laterale amiotrofice, de exemplu, unii bolnavi au doar SLA, alţii au SLA plus demenţă fronto-temporală; în boala Parkinson la fel, există diferite forme, unii pot avea Parkinson şi demenţă. Aceste boli sunt multifactoriale, ştim că şi factorii de mediu sunt implicaţi, dar joacă un rol mic, deci nu putem să-i considerăm chiar factori modificatori.

 

Studiile clinice

 

   Care este scopul studiilor clinice?
   M. L.: – În studiile clinice, putem analiza efectele unor terapii medicamentoase sau ale altor tipuri de intervenţii terapeutice, precum şi ale unor strategii diferite de abordare (de exemplu, tratamentul precoce vs. tardiv). Avantajul este că putem controla alţi factori care pot modifica istoricul bolii. Pentru a avea două grupuri pe cât posibil similare, cea mai bună cale este randomizarea. Un alt aspect important este legat de metodologia de studiu de tip simplu-orb, dublu-orb sau triplu-orb. Poate fi „orb“ doar pacientul, sau şi medicul care administrează medicaţia, eventual şi evaluatorul (studiu simplu-, dublu-, respectiv triplu-orb). Astfel se pot controla mai bine elementele subiective ale evaluării. Scopul studiilor de acest tip este evaluarea unei terapii noi ori a unei strategii terapeutice sau de prevenţie (de exemplu, renunţarea la fumat).

 

   Ce dificultăţi apar în studiile multicen­trice?
   M.L.: Cea mai importantă este variabi­litatea, când ai un studiu monocentric, e pro­babil să ai mai puţină variabilitate. Implicaţiile sunt multe: ai de evaluat variabilitatea internă, instrumentele utilizate sunt variate sau acelaşi instrument poate fi utilizat total diferit în fiecare centru; toate astea dau rezultate cu mare variabilitate. Ce avem de făcut? O muncă preliminară, cu rolul de a reduce cât de mult posibil variabilitatea în rezultatele finale.

 

   Există, desigur, şi avantaje ale acestor studii.
   M.L.: Cel mai important avantaj este numă­rul persoanelor incluse în studiu, există posi­bilitatea colectării de date chiar pentru boli rare.

 

   Ce importanţă au factorii de mediu în bolile neurologice?
   M.P.: Se fac multe studii, pentru diferite afecţiuni. Vi-l prezint pe scurt pe cel mai recent la care am participat. În studiul caz-control EnvIMS, privind expunerea la soare şi riscul de scleroză multiplă în Norvegia şi Italia, publicat recent*, am colectat date din populaţii diferite (Sardinia şi Norvegia), element important pentru studiile genetice, de mediu. Am putut face o diferenţiere privind expunerea scăzută la soare (date bazate pe chestionare) şi riscul de SM. Factorul de risc este similar, dar poate acţiona la vârste diferite, în copilăria mică (0–5 ani) la italieni şi în adolescenţă (16–18 ani) la norvegieni.

 

* Bjornevik K, Riise T, Casetta I, Drulovic J, Granieri E, Holmøy T, Kampman MT, Landtblom AM, Lauer K, Lossius A, Magalhaes S,Myhr KM, Pekmezovic T, Wesnes K, Wolfson C, Pugliatti M. Sun exposure and multiple sclerosis risk in Norway and Italy: the EnvIMS study. Mult Scler. 2014 Jan 10

 

Foto: Caius Borza

 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.