Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  PROIECTE

Molecule pentru terapii personalizate

Viața Medicală
Dan Dumitru MIHALACHE miercuri, 16 ianuarie 2013

O nouă lume s-a deschis în tratamentul patologiilor oncologice, odată cu descifrarea codului genetic. Chimioterapiei clasice, încă utilizată şi chiar îmbunătăţită, i se alătură o nouă abordare – terapiile ţintite, care cunosc o evoluţie fulminantă, nu numai în tratarea cancerului, ci în toată patologia umană. Şi România are contribuţii importante în cercetarea acestui fenomen. Aflăm mai multe de la conf. dr. Tudor Ciuleanu, intervievat de Dan Dumitru Mihalache.

Aproximativ 12 milioane de cazuri noi de cancer sunt diagnosticate anual la nivel mondial, prevalenţa însă fiind mult mai mare. Prin creşterea globală a populaţiei şi prin incidenţa reală tot mai mare a patologiei oncologice (nu mai puţin de 200 de boli sunt cuprinse în denumirea generică de cancer), din cauza multiplicării carcinogenilor în epoca modernă, a modului de viaţă, a poluanţilor şi aşa mai departe, numărul estimat de cazuri va creşte, până în 2030, cu circa 60% faţă de 2008, iar decesele din aceste cauze, cu aproximativ 73%.

 

   Dacă privim strict financiar, cancerul este responsabil de cea mai mare pierdere la nivel global: 895 de miliarde de dolari, cu 20% mai mult decât cea produsă de bolile cardio­vasculare, cele mai frecvente. Astăzi, însă, când cercetarea fundamentală a progresat foarte mult, chimioterapia este într-un real progres.
   Istoric vorbind, primul succes al chimioterapiei a fost prin anii ’60 ai secolului trecut, când s-a reuşit pentru prima dată vindecarea unui caz de limfom Hodgkin aflat în stadiul IV. După aceea, s-au ameliorat foarte mult procentele de supravieţuire, chiar dacă încă nu s-au putut vindeca multe alte tipuri de tumori. Prin anii ’75–’80, s-a reuşit vindecarea cancerului testicular metastatic, utilizând platina (cisplatin), dar şi alte citostatice, în combinaţie. S-a deschis apoi foarte mult „inventarul“ tumorilor care pot fi vindecate chiar în stadii metastatice. Lista este deja impresionantă.
   După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic, s-a deschis larg poarta pentru sinteza unor medicamente „inteli­gente“, ţintite, care să acţioneze exact asupra unei anumite secvenţe din ADN, unei anumite gene. Practic, identificând ţinte moleculare pentru o anumită tumoră, pentru un anumit pacient, se poate utiliza un medicament care să identifice ţinta, s-o blocheze şi astfel tumora respectivă să poată fi controlată, iar în perspectivă pacientul să poată fi vindecat.

Efervescenţă ştiinţifică

   În prezent, terapia ţintită este cea mai efervescentă ramură a oncologiei medicale; an de an, apare un număr impresionant de molecule. Specialiştii le-au clasificat în două mari categorii. Prima, cea mai importantă, este reprezentată de anticorpii monoclonali. Vorbim aici de un proces complex, o sinteză complicată care trebuie făcută în laboratoare mari. Necesită multă cercetare şi o tehnologie deosebită. Sunt terapii absolut specifice, ţintite, care se recunosc foarte uşor, pentru că toate substanţele din această categorie au sufixul -mab: trastuzumab, rituximab etc. A doua mare categorie este cea a moleculelor mai mici, inteligente, care, la rândul lor, găsesc anumite ţinte precise pe genom, pe care le blochează, dar la un alt nivel faţă de anticorpii monoclonali. Blochează anumite enzime, cel mai adesea tirozinkinazele. De obicei, realizează blocarea unor ţinte multiple şi mai puţin pur, aşa cum o fac anticorpii monoclonali. Aceste molecule sunt recunoscute după sufixul -ib.
   Pornind de la cele expuse mai sus, conf. dr. Tudor Ciuleanu, medic primar oncologie medicală şi cercetător în cadrul Institutului Oncologic „Prof. dr. Ion Chiricuţă“ Cluj-Napoca, ne-a oferit un interviu.
   Conf. dr. Tudor Ciuleanu a fost şi este implicat, în cadrul Institutului, nu doar în tratamentul cazurilor care se prezintă cu diferite tipuri de tumori solide, ci şi în cercetarea legată de chimioterapie, de terapia moleculară ţintită. „În principiu, marea majoritate sunt studii internaţionale – unele conduse de industria farmaceutică în scopul înregistrării de noi medicamente, altele reprezintă cercetare academică, participând la colaborări internaţionale“, spune medicul clujean.

Cercetări româneşti în chimioterapie

   Aţi fost şi sunteţi implicat în cercetarea legată de diferitele tipuri de tumori, dar cele mai multe studii le-aţi avut în cancerul bronhopulmonar.
   – Aşa este. Mă bucur că Institutul a putut contribui semnificativ la realizarea unor studii clinice, care au dus la înregistrarea de molecule noi şi pot da exemple: erlotinib, utilizat în cancerul non-microcelular ca terapie de salvare sau ca terapie de întreţinere, şi pemetrexed, în cancerul bronhopulmonar non-scuamos, ca terapie de întreţinere. Acest concept al chimioterapiei de întreţinere a fost cumva o prioritate la momentul respectiv, nefiind acceptat de comunitatea internaţională până la publicarea studiilor, dar, în prezent, este menţionat în toate ghidurile de tratament şi acceptat ca o realitate. Pe de altă parte însă, am participat şi la studii care au dus la înregistrarea topotecanului sub formă de tablete în cancerul pulmonar cu celule mici, asta în sfera cancerului pulmonar. Însă participarea noastră nu se limitează doar la atât, ci avem studii active în cancerele colorectale sau renale, în practic toate tipurile de tumori solide, chiar şi în limfoamele maligne.

(R)evoluţii

   Cum aţi caracteriza evoluţia trata­men­telor sistemice în oncologie: chimioterapie, hormonoterapie, terapia moleculară ţintită, imunoterapie?…
   – În ceea ce priveşte chimioterapia clasică, utilizarea agenţilor citotoxici, care, în primul rând, au ca ţintă ADN-ul cu modificări generale la nivelul pacienţilor trataţi, s-a ajuns oarecum la o plafonare a descoperirii de noi medicamente la începutul anilor 2000. Foarte puţine citostatice „clasice“ au mai fost introduse în armamentariumul terapeutic ulterior. Un exemplu, cred cel mai recent în domeniul cancerului pulmonar, este pemetrexed, iar în cancerul de prostată ar fi cabazitaxel. Aceste două medicamente sunt înregistrate după anul 2000, ultimul chiar de dată recentă, şi au ameliorat prognosticul pacienţilor în situaţii specifice în aceste localizări. Pe de altă parte însă, progresul absolut dramatic s-a notat în ceea ce priveşte terapia moleculară ţintită (sau terapia biologică) – un domeniu care s-a deschis după anul 2000 şi în care se scriu an de an noi capitole. Există, actualmente, un număr important de molecule în testare sau care au fost testate şi validate, fiind chiar accesibile pentru tratamentul de zi cu zi al pacientului, atât în tumorile solide, cât şi în hemopatiile maligne. Cred că ele ilustrează bine conceptul de terapie personalizată, în sensul că este posibil ca, prin analize de profil molecular, de analiză genetică, să fie determinate situaţii particulare ale profilului genetic al pacienţilor şi, în acest fel, ei să beneficieze de tratamente croite pe măsura fiecăruia în parte. Aceste terapii ţintite sau moleculare, pe de o parte au una sau chiar mai multe ţinte moleculare bine definite, iar pe de altă parte ne ajută să putem ţinti în unele situaţii şi pacientul căruia acel tratament i se potriveşte sau nu, prin determinarea unor mutaţii activatoare, inactivatoare şi aşa mai departe.

Terapii moderne în cancerul bronhopulmonar…

   Încercaţi, vă rog, să vă referiţi, concret, la câteva tipuri de tumori, inventariind totodată cele mai noi achiziţii aflate deja la dispoziţia pacienţilor, dar şi câteva idei de cercetare. Spre exemplu, în cancerele pulmonare.
   – În cancerele bronhopulmonare, care sunt cele mai frecvente forme de cancer şi cu mortalitatea cea mai mare, s-a produs deja o individualizare, o personalizare a trata­mentului. Progresele din ultimii ani sunt în categoria carcinoamelor non-scuamoase bronhopulmonare, unde pe de o parte s-a arătat activitatea pemetrexedului, un citostatic clasic, activ numai în acest subtip histologic, iar pe de altă parte, avem disponibile terapii moleculare deja intrate în armamentarium, bevacizumabul, o terapie antiangiogeneză tumorală ce se asociază chimioterapiei clasice, ameliorând prognos­ticul pacienţilor cu boală avansată. Apoi, s-a definit o subcategorie de pacienţi – cam 10% la populaţia caucaziană şi cam 30% la populaţia asiatică – purtători ai unor mutaţii activatoare ai genei EGFR (receptorul facto­rului de creştere epidermic), ce beneficiază de administrarea de inhibitori ai tirozinkina­zelor EGF. De exemplu, erlotinib sau gefitinib. Aceste tratamente se apropie de dezideratul „glonţului magic“ al lui Paul Ehrlich. Fiind terapii ţintite, putem găsi subtipul de pacienţi care beneficiază de acest tip de tratament; o singură tabletă pe zi face mai mult – în termeni de supravieţuire fără progresia bolii – decât chimioterapia clasică cu dublete ale platinei. Se poate deci vorbi de o revoluţie în terapia cancerului pulmonar non-microcelular şi non-scuamos.
   Şi, în cancerele scuamoase?
   – Aici, din păcate, în ultimii ani nu avem niciun progres notabil, însă există, şi asta de doi ani, caracterizarea unor ţinte moleculare specifice pentru carcinoamele scuamoase, prin teste genetice multiple, care deschid perspectiva unei proliferări a medicamentelor ţintite şi în domeniul cancerelor scuamoase bronhopulmonare. Ne aşteptăm la o revoluţie şi în acest domeniu, în anii care urmează.
   Ce alte terapii s-au mai dezvoltat în cancerele pulmonare?
  – Au mai fost evaluate şi terapii de tip imunologic, de tip vaccin antitumoral, făcute în stadii limitate de boală locoregională avansată, fără metastaze la distanţă, care să facă posibilă menţinerea răspun­sului obţinut prin chimioradioterapie pentru timp îndelungat. Aici, rezulta­tele finale nu sunt încă disponibile, dar estimez că anul acesta le vom avea. Şi centre româneşti au participat la acest tip de cercetare, aşa cum au participat şi cu moleculele ţintite şi cu citostaticele, în cancerul pulmonar, la care m-am referit mai devreme. Rezultatele sunt aşteptate cu mare interes.

…şi în alte patologii

   Ce ne puteţi spune despre tumorile colorectale, de asemenea frecvente?
   – În cazul acestui tip de tumori, în ultimii zece ani, supravieţuirea mediană la cazurile metastatice a crescut de aproximativ şase ori, utilizând terapiile moderne. Aici, este important ca pacienţii să beneficieze de toate tipurile de tratament active existente: chimioterapie de la prima până la a treia generaţie şi, în asociere, terapie moleculară, fie cu bevacizumab fie cu anticorpi monoclonali anti-EGFR, precum cetuximab sau panitumumab, la cazuri selectate. Aceste ultime două exemple se potrivesc doar la pacienţii cu o genă KRAS de tip sălbatic, adică fără mutaţii. Putem exclude, din start, pacienţii la care terapia cu cetuximab sau panitumumab nu ar fi activă, prin determinarea statusului acestei gene. Şi aici avem, în ultimul an, înregistrate cel puţin două molecule: aflibercept şi regorafenib, medicamente absolut novatoare, care îmbogăţesc şi mai mult armamentariumul pentru cancerele colorectale.
   Ce se aude despre tratamentul cancerului renal metastatic, insensibil la chimioterapia clasică?
   – Nefiind deloc sensibil la chimioterapia clasică, în cazul acestui cancer se folosea doar un tratament simptomatic. Acum, paradoxal, suntem în situaţia de a avea zece molecule noi de ultimă generaţie, înregistrate în cancerele colorectale şi care, în principiu, se adresează procesului de neoangiogeneză tumorală şi exploatează faptul că angiogeneza joacă un rol absolut particular în cancerul renal, prin modificările nivelului genei Von HippelLindau. Este, de asemenea, un domeniu foarte fierbinte, al dezvoltării cancerului de prostată. Dacă, înainte, ca arme în cancerul prostatic metastatic aveam doar hormonoterapia, în momentul în care pacienţii deveneau hormonorefractari – şi, ineluctabil, toţi ajungeau aici – nu mai aveam alte arme de oferit. În ultimul deceniu însă, a fost înregistrat docetaxel, o chimioterapie clasică pentru pacienţii deveniţi hormonorefractari, iar mai recent şi aici avem o pletoră de agenţi înregistraţi, cel puţin patru, un citostatic clasic de ultimă generaţie, cabazitaxel, precum şi terapii hormonale ca abiraterona, sau terapii moleculare ţintite, care şi-au făcut loc în armamentariumul tumorilor prostatice. Şi studiile nu se opresc aici: în continuare, se fac cercetări foarte intense în aceste tipuri de tumori. Am prezentat doar câteva exemple.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.