Dintre
studiile apărute în ultimele zile ale anului trecut, ne-au atras atenția trei
cercetări înrudite, publicate simultan în prestigioasa revistă Science. S-a
vorbit mult, în aceste zile, când se face bilanțul celor mai bune rezultate de
peste an, despre tehnica CRISPR/Cas9 de editare a genomului și despre cum un
studiu menit să demonstreze cât de departe suntem de utilizarea clinică a acesteia
a stârnit interesul general tocmai pentru că... nu suntem chiar atât de
departe. Rezultatele publicate ieri (31 decembrie) în Science
demonstrează utilizarea cu succes a editării genomice in vivo în
experimente pe animale. Și ce modele experimentale mai bune puteau găsi
cercetătorii decât pe cele de distrofie musculară? E vorba de boli genetice
pentru care nu există vreun tratament și care nu doar reduc drastic speranța de
viață a indivizilor afectați, ci și compromit aproape complet calitatea vieții acestora.
Primul1
dintre cele trei studii (și ne vom referi la ele în ordinea în care au fost
primite de la autori de publicația americană), realizat la Harvard, a folosit
un model murin (mdx) de distrofie musculară Duchenne, la care tehnica
CRISPR/Cas9 a fost utilizată pentru editarea exonului 23 al genei mutate, cu
ajutorul virusului adeno-asociat 9 (AAV9). Aplicată la animalele afectate de
mutația mdx (de la nivelul genei distrofinei, care duce la absența
completă a proteinei distrofină), tehnica de editare a genomului a avut ca
efect excizia ADN-ului vizat și a permis formarea unei proteine funcționale,
chiar dacă parțial trunchiate. În urma tratamentului, s-a reușit recuperarea
musculară funcțională parțială și crearea unei serii de precursori miogenici
fără defectul genetic inițial, la șoarecii cu mutație mdx.
Al
doilea studiu2 a fost primit de editorii americani de la un grup de
cercetători de la Duke University și de la MIT la numai o zi după lucrarea
celor de la Harvard. Aceștia au utilizat AAV8 pentru a livra sistemul de
editare a genomului la nivelul miocitelor murine. Astfel, au reușit să obțină
deleția exonului 23 din aproximativ 2% din celulele musculare din zonele
injectate, ceea ce a dus la generarea unor niveluri de distrofină de circa 8% din
valorile normale, în condițiile în care studii anterioare estimau la 4%
nivelurile de distrofină necesare pentru funcționarea adecvată a celulei
musculare în cazurile de boală Duchenne. Rezultate promițătoare au fost
obținute prin injectarea intraperitoneală a vectorului viral, care a dus la
expresia distrofinei în musculatura abdominală, în diafragm și în cord la o
distanță de șapte săptămâni de la injectare. Speranța este ca injectarea
intravenoasă a virusului să ducă la obținerea unor rezultate bune în întreg
organismul.
În fine, al treilea studiu3 a fost
realizat de cercetători de la University of Texas (Dallas) și a ajuns la
editorii revistei Science la puțin peste o săptămână după primul studiu.
Această cercetare pare însă a fi fost cea mai amplă, începând prin a verifica
cât de eficientă este tehnica CRISPR/Cas9 asupra gameților de șoarece.
Rezultatul a fost unul foarte încurajator: 80% din animalele născute după
intervenția genomică prezentau deleția exonului 23, manifestată prin expresia
distrofinei. Apoi, tehnica a fost aplicată la animalele care prezentau mutațiamdx. După naștere, injecțiile cu AAV9 (vectorul cu tropism pentru
miocite, care trebuia să livreze sistemul de editare a genomului)
intraperitoneale (din prima zi după naștere), intramusculare (din ziua 12) sau
retroorbitale (ziua 18) au reușit să restabilească expresia distrofinei la
nivelul mușchilor scheletici și al cordului, în grade variabile, de la trei la
douăsprezece săptămâni postinjectare (fig. 1–2). Cele mai ridicate
niveluri ale proteinei absente în boala Duchenne s-au obținut atunci când
injectarea s-a făcut direct intramuscular.
Cele
trei studii au rezultate foarte promițătoare și sunt, de fapt, doar o dovadă a
faptului că editarea genomului este posibilă nu doar înainte de concepția
propriu-zisă, ci chiar după naștere, în celulele afectate de o mutație
genetică. Translarea rezultatelor de la animal la om nu va fi însă facilă, cel
puțin în cazul distrofiei musculare, deoarece toate cele trei cercetări au
folosit un model animal simplificat, în care e vorba de o mutație punctiformă;
nu toate formele de distrofie musculară sunt cauzate de mutații ale genei
distrofinei, iar dintre cele care au totuși această etiologie niciuna nu
reproduce mutația asupra căreia s-a acționat la șoarece. Cu toate acestea,
înainte de a putea încerca orice fel de experiment la om, este nevoie de
perfecționarea utilizării metodei pe modele animale, dar și de urmărirea pe
termen lung a efectelor pe care vectorul viral le-ar putea avea. Indiscutabil
însă, perspectiva de a putea corecta „din mers“, adică după naștere, diverse
defecte genetice este una aducătoare de speranță pentru un număr foarte mare de
boli genetice rare, pentru care nu există încă nicio opțiune terapeutică.
Cum se
poate pune pofta-n cui
Pofta
de dulciuri este relativ frecvent întâlnită. Mai ales în contextul în care o
tot mai mare parte a populației este supraponderală sau chiar obeză.
Mecanismele prin care apare această poftă sunt relativ bine înțelese, zahărul
ca atare fiind asimilabil unei substanțe adictive. Aproape deloc studiat este
însă mecanismul prin care dispare această poftă după ingestia de dulciuri. Două
studii publicate de curând în Cell Metabolism încearcă însă să
completeze înțelegerea noastră asupra acestui mecanism, furnizând totodată
informații care ar putea duce la dezvoltarea unor terapii pentru combaterea
obezității – sau măcar a poftei de dulciuri.
Primul
studiu4, realizat de un grup din Copenhaga și din Iowa City, cu
sprijinul unei companii farmaceutice scandinave, a identificat mecanismul prin
care este inhibată pofta de zahăr după ingestia de dulciuri. Se bănuia, de
aproape jumătate de secol, că aportul de carbohidrați ar putea fi influențat de
semnalizarea realizată de la nivelul ficatului, dat fiind că excesul poate avea
toxicitate hepatică. Echipa danezo-americană arată înspre factorul de creștere
fibroblastică 21 (FGF21) și aduce în sprijinul acestei teorii dovezi obținute
în experimente pe șoareci. Astfel, pierderea genetică a FGF21 duce la o
creștere a consumului de zahăr la animalele de laborator, în vreme ce
administrarea acută de FGF21 suprimă aportul de zahăr și de îndulcitori
non-calorici. Medierea acestui comportament se face prin reducerea poftei de
dulce și a cantității de alimente ingerate, prin acțiune la nivel hipotalamic.
Dat fiind că producția hepatică de FGF21 crește odată cu ingestia de sucroză,
autorii descriu un adevărat circuit hormonal hepato-cerebral de feedback
negativ (fig. 3).
Cel
de-al doilea studiu5, realizat de cercetători de la University of
Texas (Dallas) și de la o companie farmaceutică nord-americană, s-a concentrat
asupra aceluiași hormon – FGF21 – și asupra efectelor acestuia la șoarece și la
o specie de macaci. Astfel, administrarea de FGF21 reduce marcat preferința
pentru dulce și pentru alcool la șoarece, precum și pe cea pentru dulce la
macac. La șoarece, efectele necesită un coreceptor de la nivelul sistemului
nervos central și se corelează cu reducerea concentrațiilor de dopamină din
nucleul accumbens. Autorii atrag atenția asupra faptului că administrarea de
FGF21 ar putea afecta, la om, nu doar preferința pentru unii nutrienți, ci și
comportamentele legate de recompensă – iar avertismentul este important, în
condițiile în care analogii de FGF21 sunt deja în evaluare clinică pentru
tratamentul obezității și al diabetului zaharat tip 2.
Notă autor:
1. Tabebordbar M et al. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Science. 2015 Dec 31
2. Nelson CE et al. In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. 2015 Dec 31
3. Long C et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. 2015 Dec 31
4. von Holstein-Rathlou SØ et al. FGF21 Mediates Endocrine Control of Simple Sugar Intake and Sweet Taste Preference by the Liver. Cell Metab. 2015 Dec 24
5. Talukdar S et al. FGF21 regulates sweet and alcohol preference. Cell Metab. 2015 Dec 24
Abonează-te la Viața Medicală!
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.