Mitoribozomii şi filiaţia ştiinţifică
La aproape şase decenii de la descoperirea
ribozomilor de către George Emil Palade şi la doar cinci ani de la Premiul
Nobel pentru chimie acordat în 2009 pentru descrierea detaliată a structurii şi
mecanismului funcţional al ribozomilor, iată că biologia celulară şi moleculară
face un nou şi important pas înainte. În numărul de astăzi (28 martie) al
revistei Science, un grup de la
Cambridge (Marea 
Britanie) publică1 rezultate obţinute prin
criomicroscopie electronică (o tehnică prin care probele pot fi cercetate fără
fixare sau colorare, în mediul nativ). La o rezoluţie de 3,2 ǻngströmi (10–10
m), tehnica le-a permis britanicilor să descrie ribozomii din interiorul mitocondriilor,
adică mitoribozomii. Structurile au
fost studiate la Saccharomyces cerevisiae
şi includ 39 de proteine (din care 13 sunt întâlnite exclusiv în mitocondrie)
împreună cu fragmente de ARN mitoribozomal (fig.
1).
Într-un editorial2 publicat în
acelaşi număr al revistei, profesorul Werner Kühlbrandt, de la Institutul Max
Planck de Biofizică din Frankfurt, afirmă că studiul britanic consfinţeşte
începutul unei noi ere în biologia moleculară, o eră în care descrierea
structurilor într-o rezoluţie apropiată de cea atomică nu mai este prerogativa
cristalografiei cu raze X sau a spectroscopiei prin rezonanţă magnetică nucleară.
Cu toate acestea, criomicroscopia electronică nu va lua locul celorlalte două
tehnici (rezoluţiile de 2 ǻngströmi sau mai puţin rămânând – cel puţin
deocamdată – apanajul cristalografiei cu raze X), ci va completa fericit
metodele de analiză ultrastructurală a materiei vii.
Nu
putem încheia fără a adăuga un mic detaliu semnificativ: Alexey Amunts, autorul
principal al studiului din Science,
este studentul postdoctoral al lui Venkatraman Ramakrishnan, unul din cei trei
laureaţi ai Nobelului din 2009, primit pentru descrierea structurii ribozomilor.
Savantul de origine indiană a început să studieze cândva-numitele „granule
Palade“, în 1978, la departamentul de chimie al Universităţii Yale, în vremea
în care George Emil Palade conducea catedra de biologie celulară.
Cisteină pentru boala Huntington
Un
grup de la Johns Hopkins a publicat ieri (27 martie), în revista Nature, un valoros studiu3 de
medicină translaţională, care ar putea aduce speranţe terapeutice pentru o boală
incurabilă. Cercetând un model murin deficitar în cistationin-c-liază (CSE), o
enzimă ce constituie principalul generator de cisteină din cistationină (la
rândul său formată de o beta-sintetază ce condensează homocisteina şi serina),
grupul american a observat o afectare a sistemului nervos central similară unui
model murin de boală Huntington (coree). Odată trezită curiozitatea cercetătorilor,
aceştia au verificat observaţiile asupra unei linii celulare cu originea la
nivelul striatului, la un model de boală Huntington, nivelul proteinei CSE a
fost scăzut marcat, comparativ cu celulele de control. Mai departe, confirmarea
a venit din modelul murin de boală Huntington, unde nivelurile scăzute de CSE
au fost înregistrate la nivelul striatului, cortexului, hipocampului,
hipotalamusului şi trunchiului cerebral, dar nu în cerebel. Pasul următor a
fost, logic, la om, unde, la pacienţii cu boală Huntington, nivelurile CSE au
fost profund reduse în nucleul striat, moderat scăzute în cortex şi
nemodificate în cerebel, confirmând paralelismul enzimei cu acela al
susceptibilităţii relative a structurilor cerebrale la afectarea din boala
Huntington. Mai mult, corelarea clinică a nivelurilor tisulare de CSE a
confirmat scăderea CSE în paralel cu creşterea în severitate a manifestărilor
bolii, fără însă ca aceasta să se coreleze cu neurodegenerarea (probe colectate
post-mortem de la pacienţi cu forme avansate de scleroză laterală amiotrofică,
scleroză multiplă sau ataxie spinocerebeloasă neprezentând depleţia CSE).
Apoi, la şoarecii fără gena CSE, s-a
observat că dieta fără cisteină este letală. Mai mult, 80% din celulele cu gena
defectă mor rapid într-un mediu fără cisteină, fenomen care poate fi
contracarat prin administrarea de levo-cisteină în mediul de cultură. Studiul
american continuă apoi prin a investiga mecanismele celulare la nivel
molecular, explicând relaţia de cauzalitate dintre depleţia CSE, reducerea
nivelurilor de cisteină şi moartea celulară, în boala Huntington. Soluţia?
Suplimentarea dietei cu N-acetilcisteină. Astfel, la şoareci, adăugarea
acestui precursor stabil al cisteinei în apa de băut, dublată de îmbogăţirea cu
cisteină a hranei administrate a avut ca efect întârzierea debutului tulburărilor
motorii specifice bolii Huntington. Ba chiar, la nivel cerebral, scăderea masei
cerebrale totale şi a nucleului striat a fost oprită şi chiar corectată prin
tratamentul cu cisteină, sporind totodată supravieţuirea.
Chiar dacă vorbim deocamdată doar de studii
experimentale la animale, suntem îndreptăţiţi să sperăm că un viitor studiu clinic
va dovedi efecte benefice similare şi la om şi că astfel va îmbogăţi arsenalul
terapeutic (mult) prea sărac al unei afecţiuni deocamdată incurabile.
Dezorganizarea neuronală corticală din autism
Autismul este una din afecţiunile pentru a căror
înţelegere şi management sunt alocate fonduri din ce în ce mai mari, însă
rezultatele obţinute până acum sunt dezamăgitoare. Una dintre ipotezele
vehiculate vizează o perturbare a dezvoltării corticale prenatale, posibil
concomitentă cu dezvoltarea de tipuri celulare anormale şi cu perturbarea formării
straturilor celulare. Iată însă că un studiu4 publicat ieri (27
martie) în New England Journal of
Medicine aduce informaţii noi şi valoroase pentru mai buna înţelegere a
patogeniei bolii.
Pe un lot foarte redus numeric (11 copii cu
autism vs. 11 copii fără autism, cu vârste cuprinse între 2 şi 15 ani), s-a
realizat recoltarea post-mortem a unui bloc de ţesut cerebral cu volumul de 1–2
cmc, de la nivelul girului frontal al cortexului prefrontal dorsolateral, al 
cortexului
temporal superior posterior sau al cortexului occipital (aria Brodmann 17). Pe
aceste probe tisulare, a fost apoi examinată sistematic arhitectura neocorticală,
prin determinarea unei întregi baterii de markeri moleculari, celulari şi
genetici specifici, folosind tehnica hibridizării ARN in situ.
Rezultatele
au relevat zone focale de citoarhitectură anormală (fig. 2) şi dezorganizare corticală a neuronilor, dar nu a
celulelor gliale, la zece din cei 11 copii cu autism şi la unul din copiii din
grupul de control. Cazurile au fost heterogen afectate, însă nici un strat
cortical nu a fost uniform indemn, cu toate că semnele cele mai clare de
expresie anormală a markerilor au fost întâlnite în straturile 4 şi 5.
Datele
publicate de grupul american sprijină ipoteza unei probabile dereglări a formării
straturilor neuronale şi a diferenţierii specifice a neuronilor din aceste
straturi încă din etapele de diferenţiere şi dezvoltare prenatală, la copiii cu
autism.
Pericitul, mai important decât se credea
Un
alt studiu5 publicat ieri în Nature
ne-a atras atenţia prin implicaţiile pe care le poate avea pentru viitor,
concentrându-se asupra rolului pericitelor în reglarea fluxului sanguin
cerebral. Pericitele sunt celule despre care se cunoştea anterior că au proprietăţi
contractile, că se găsesc, izolate, la nivelul capilarelor cerebrale, unde au
rolul de stabilizare a vasului şi de menţinere a barierei hematoencefalice,
având totodată proprietăţi de celule stem şi, în situaţii patologice,
contribuind la formarea cicatricii gliale. Studiul anglo-danez demonstrează că
activitatea neuronală şi glutamatul declanşează eliberarea unor mediatori care
dilată capilarele prin relaxarea activă a pericitelor. In vivo, efectul dilatării atribuibil capilarelor (care se dilată
înaintea arteriolelor, unde controlul este exercitat de stratul vascular
muscular) ar fi responsabil, conform acestei cercetări, de 84% din creşterea
totală de debit. În situaţii patologice – în ischemie, de pildă – constricţia
capilară este provocată de pericite; mai mult, atunci când constricţia este
urmată de moartea pericitului, efectul poate fi ireversibilitatea constricţiei
capilare şi lezarea barierei hematoencefalice. Prevenţia constricţiei
pericitului şi păstrarea viabilităţii acestei celule ar putea fi, în opinia
autorilor, o strategie terapeutică promiţătoare pentru salvarea debitului
sanguin cerebral în acidentul vascular cerebral ischemic.
Intervenţia precoce este recomandată în esofagul Barrett
Semnalăm publicarea în Journal of the American Medical Association a unui studiu6
clinic care va duce, probabil, la reconsiderarea atitudinii terapeutice în
esofagul Barrett. Afecţiunea, care progresează în timp către adenocarcinom, are
o prevalenţă de 1,6% în populaţia europeană. Managementul bolii prevede ca
pacienţii care prezintă o formă de displazie cu grad înalt să urmeze tratament
(prin radioablaţie), în vreme ce formele de displazie de grad mic sunt
monitorizate endoscopic la fiecare şase sau 12 luni, pentru a evalua eventuala
progresie neoplazică a bolii. În acest studiu însă, realizat în nouă centre
europene, s-a comparat radioablaţia endoscopică precoce vs. expectativă la
pacienţii cu esofag Barrett de grading redus. Surprinzător, intervenţia
procedurală precoce a redus cu 25% progresia la adenocarcinom cu aproape 7,4%
(1,5% vs. 8,8%), iar eradicarea displaziei a fost realizată la 92,6% din pacienţi
(88,2% pentru metaplazia intestinală), comparativ cu 27,9% pentru displazie şi
0% pentru metaplazie, în grupul de control.
Editorialul7
care însoţeşte rezultatele publicate subliniază faptul că studiul clinic a
trebuit să fie întrerupt prematur, deoarece comisia de etică a considerat că
superioritatea netă a radioablaţiei nu mai poate permite comparaţia cu
expectativa, astfel că este de aşteptat ca ghidurile de practică să fie actualizate,
prin includerea unei recomandări ferme de intervenţie şi la pacienţii la care
până acum se prefera să se aştepte progresia esofagului Barrett.
