Am scris adesea, la această rubrică, despre dogmele din
medicină, modul în care afectează practica de zi cu zi și cât de greu ne vine
să punem sub semnul întrebării textul „de manual“, regulile deja împământenite,
pe care studenții chiar sunt obligați să le memoreze dacă vor să promoveze
examenele. Și aici însă trebuie nuanțate un pic lucrurile. Sunt și dogme
medicale care au la bază dovezi, studii clinice ample, bine realizate, care au
demonstrat fără de tăgadă diversele teorii testate. Singura observație care se
poate face, în aceste cazuri, e că teoria testată a fost mai bună decât
standardul de practică de la acel moment. E însă o diferență între o teorie
bună și cea mai bună teorie posibilă. Așa se face că, tocmai când suntem mai
siguri de unele adevăruri medicale, vin altele și mai adevărate care ne
zdruncină convingerile.
SPRINT la congresul AHA
Cel mai bun exemplu vine de la congresul American Heart
Association, încheiat miercurea aceasta la Orlando (Florida). Capul de afiș a
fost ținut – încă de luni (9 noiembrie) – de prezentarea și publicarea1
rezultatelor studiului clinic SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention
Trial). „Marele câștigător“ al competiției dintre jurnalele științifice a fost New
England Journal of Medicine, care și-a adjudecat publicarea rezultatelor
din (probabil) cel mai important trial clinic al anului, plusând cu două editoriale,
un articol de perspectivă și o exemplificare interactivă pe un caz clinic. Journal
of the American College of Cardiology a reușit să vină cu un ecou al
studiului SPRINT, dar publicații importante, precum Circulation,
Hypertension sau European Heart Journal au fost complet lăsate în
ofsaid. Lancet a replicat cu o metaanaliză, prea puțin importantă însă,
deoarece nu a inclus rezultatele studiului SPRINT (nici nu avea cum, deoarece a
fost „grăbită“ la publicare de anunțatul congres AHA).
Un studiu oprit prematur
Dar să vedem despre ce este vorba. Despre riscurile pentru
sănătate ale hipertensiunii arteriale s-au scris râuri întregi de cerneală. HTA
este cea mai frecventă patologie întâlnită în populația generală, iar costurile
întârzierii tratamentului sunt uriașe oriunde în lume. Valorile-prag care fac
diferența dintre tensiunea arterială „normală“ și HTA au fost determinate în
timp, prin studii observaționale, verificate și răsverificate apoi prin
intervenții clinice țintite. Așa s-a ajuns la concluzia că o tensiune arterială
sistolică mai mare de 140 mm Hg și una diastolică peste 90 mm Hg necesită
tratament antihipertensiv. Ghidurile pentru managementul HTA sunt stufoase,
cuprind numeroase clase terapeutice și, spre deosebire de recomandările pentru alte
patologii, sunt chiar bine cunoscute de medicii practicieni, chiar și de cei
generaliști.
Au existat însă observații (studii de corelație, care nu servesc
decât cel mult ca ipoteze ce trebuie apoi verificate prin studii clinice
randomizate prospective) cum că riscul cardiovascular crește progresiv odată cu
valorile tensiunii arteriale sistolice ce depășesc 115 mm Hg. Observațiile nu
au putut fi însă confirmate întru totul prin studiile clinice ulterioare decât
pentru valori de peste 140 mm Hg. Oricât de arbitrar a fost această valoare
prag fixată, ea este cea care a intrat în ghiduri și în manuale. Prin 2007
însă, un grup de experți de la National Heart, Lung, and Blood Institute
(NHLBI, parte din National Institutes of Health) s-a oprit asupra ipotezei că o
tensiune arterială cu valori mai mici de 120 mm Hg ar putea reduce efectele
nedorite ale HTA chiar mai mult decât valorile standard din ghiduri și s-a
decis să finanțeze un amplu studiu în acest sens, la pacienții fără diabet
zaharat. În 2010 au fost publicate rezultatele studiului ACCORD (Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes), care a cercetat aceeași intervenție,
dar la pacienții diabetici, iar rezultatele nu au evidențiat diferențe
semnificative. Totul bine și frumos, doar că, la 11 septembrie 2015, NHLBI a
anunțat – spre surpriza generală – că oprește studiul SPRINT, cu ani buni
înainte de finalul prevăzut inițial, deoarece continuarea acestuia nu ar mai fi
fost etică. Pur și simplu, pacienții la care ținta TAs a fost coborâtă sub 120 mm
Hg au avut un beneficiu în supraviețuire superior grupului tratat ca în
ghiduri, la ținta de 140 mm Hg.
Urgența întârziată
Editorialul2 semnat de Jeffrey M. Drazen, redactorul
șef al NEJM, și colegii săi justifică alegerea de a lăsa să treacă opt
săptămâni – necesare pentru prelucrarea rezultatelor pentru publicare – prin
faptul că studiul SPRINT nu reprezintă o stare de „cod roșu“ pentru practica
medicală, ci mai degrabă o urgență întârziată (emergency vs. urgency).
În perspectivă, studiul s-a desfășurat pe o perioadă de peste 250 de săptămâni,
la care se adaugă 50–100 de săptămâni pentru pregătirile premergătoare. „Acest
studiu clinic va schimba practica medicală și suntem mândri că l-am publicat și
că am apărat importanța procesului de peer-reviewing și de prelucrare
editorială“, mai scrie echipa de la NEJM.
Rezultate din SPRINT
În cadrul studiului, 9.361 de persoane cu TAs de 130 mm Hg sau
mai mult și cu risc cardiovascular crescut, dar fără diabet zaharat, au fost
repartizate în două grupuri: unul cu tratament intensiv (TAs țintă sub 120 mm
Hg) și unul cu tratament standard (TAs țintă sub 140 mm Hg). Obiectivul primar
a fost măsurat prin incidența infarctului miocardic, a altor sindroame
coronariene acute, a accidentului vascular cerebral, a insuficienței cardiace
sau a morții de cauză cardiovasculară.
După un an, TAs medie a fost 121,4 mm Hg în grupul de
intervenție și 136,2 mm Hg în grupul de control. După o urmărire medie de 3,26
ani, studiul a fost oprit înainte de termen deoarece rata evenimentelor
nedorite a fost semnificativ mai mică în grupul cu tratament intensiv față de
grupul de control (1,65% vs. 2,19% pe an), riscul de a face un eveniment
nedorit fiind redus la 75% în grupul de intervenție. Similar, mortalitatea de
orice cauză a fost semnificativ mai mică (doar 73% din mortalitatea grupului de
control). În schimb, ratele efectelor adverse ale tratamentului (hipotensiune,
sincope, anomalii hidroelectrolitice, insuficiență renală acută, dar nu căderi
cu producerea de leziuni) au fost mai ridicate în grupul tratat intensiv.
Concluzia: ținta TAs mai mică de 120 mm Hg, în comparație cu
valorile țintă mai mici de 140 mm Hg, a avut ca rezultat incidențe mai mici ale
evenimentelor cardiovasculare majore fatale sau nefatale, cu toate că grupul tratat
intensiv a prezentat rate semnificativ mai mari ale efectelor adverse.
De la SPRINT la maraton
Un alt editorial3 publicat în NEJM analizează
cu atenție rezultatele studiului SPRINT și le așază în contextul corect. Cei
doi autori australieni se întreabă: putem avea încredere în rezultate? Studiile
clinice mici pot supraestima beneficiile, mai ales atunci când sunt oprite
prematur, dar numărul de evenimente nedorite din SPRINT este suficient de mare
pentru a asigura relevanța interpretării statistice a rezultatelor.
Și mai interesantă este însă comparația dintre studiile SPRINT
și ACCORD. Punând față în față rezultatele, se observă că acestea sunt în
general superpozabile, cu diferența notabilă că studiul SPRINT a avut
semnificație statistică. Combinarea rezultatelor sub forma unei minimetaanalize
este foarte sugestivă în acest sens. Autorii atrag astfel atenția că ar fi
neproductiv să punem eticheta „pozitiv“ pe SPRINT și „negativ“ pe ACCORD și că
mai indicat este să privim rezultatele în perspectivă, pentru a identifica
tendințele.
Și totuși, ce știm de pe urma studiului SPRINT? Știm că nu știm
prea multe. Că ghidurile actuale trebuie revizuite. Că actualele concepte
despre HTA sunt insuficiente pentru a determina cine va beneficia de pe urma
scăderii TAs și cât de mult trebuie aceasta scăzută. Putem fi siguri, totuși,
că suntem abia la începutul unui drum lung, al unui adevărat maraton, în urma
căruia trebuie să aflăm dacă există cu adevărat valori prag și, dacă da, care
ar fi acestea și căror grupuri populaționale li se vor aplica.
Reevaluări
„Este momentul să reevaluăm pragurile valorilor tensionale“,
crede bostonianul Aram V. Chobanian, într-un articol4 de perspectivă
apărut tot în NEJM. „Ar trebui oare să milităm pentru reducerea TAs sub
120 mm Hg la cei mai mulți hipertensivi?“ Răspunsul e un pic surprinzător: „Aș
avea deocamdată o abordare conservatoare, mai ales că la mulți pacienți din
grupul tratat intensiv probabil că nu s-au obținut valorile țintă. După mine,
rezultatele din SPRINT ne obligă să reducem ținta pentru TAs sub 130 mm Hg
pentru cei mai mulți pacienți hipertensivi cu vârsta peste 50 de ani și care nu
au diabet sau accidente vasculare cerebrale în antecedente“. Am reprodus opinia
aceasta deoarece ea exprimă perfect atitudinea care va fi probabil adoptată de
cei mai mulți specialiști: totul e bine și frumos, dar eu mă codesc să merg pe
varianta asta deocamdată.
Sigur că acum este locul și rolul societăților savante să facă
un pas în față, să disece în fel și chip rezultatele de care dispunem și să
decidă ce trebuie făcut în continuare. Poate fi vorba de o actualizare a
ghidurilor, de designul unor studii intervenționale noi, mai ample sau mai bine
țintite, de formularea unor recomandări facultative sau chiar de păstrarea neschimbată a regulilor actuale.
Urmărirea unor ținte mai
mici decât cele de până acum nu e tocmai floare la ureche. Pacienții primesc de
multe ori tot felul de combinații terapeutice, iar noile praguri ar putea
însemna adăugarea unor noi medicamente în schemele terapeutice, ceea ce se va
însoți direct de o scădere a complianței la tratament. În plus, vor fi și
pacienți care nu vor tolera foarte bine valorile tensionale mai reduse, iar
identificarea acestora va cădea în sarcina medicului curant – cardiolog sau internist
în spital, dar generalist sau medic de familie pentru pacientul aflat la
domiciliu.
New England Journal of Medicine își încheie SPRINT-ul
triumfal cu o vinietă clinică5: un caz care poate fi rezolvat
terapeutic în mai multe feluri, fără ca vreunul dintre ele să fie greșit. De
fapt, reputata revistă americană prezintă această situație clinică pentru a-i
invita pe practicieni să explice ce și mai ales de ce ar alege. Sunt doar trei
pagini de text, dar probabil că o astfel de situație clinică este mai relevantă
decât un examen de primariat: câți practicieni de la noi își pot justifica
deciziile clinice pe rezultatele tuturor studiilor clinice citate?
Prima estimare
Spuneam că doar JACC a reușit să țină pasul cu publicarea
rezultatelor studiului SPRINT. Plecând de la beneficiile demonstrate de acesta,
cercetarea6 din revista publicată de American College of Cardiology
încearcă să identifice (mai exact, să estimeze) cohorta de adulți americani
care ar întruni criteriile de eligibilitate pentru studiul SPRINT (și deci ar
avea un beneficiu similar în urma intervenției terapeutice).
Nu mai puțin de 7,6% din adulții din SUA (adică aproximativ 16,8
milioane de persoane) și 16,7% dintre cei tratați pentru HTA (adică aproximativ
8,2 milioane de pacienți) s-ar încadra în criteriile de includere ale studiului
SPRINT. Dintre toți adulții eligibili, mai mult de jumătate (51% – 8,6
milioane) nu primesc niciun fel de tratament antihipertensiv.
