Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă

Terapii hematologice inovatoare

Viața Medicală
Dr. Aurel F. MARIN vineri, 18 decembrie 2015
     Noile tratamente au ținut capul de afiș la a 57-a reuniune a Societății americane de hematologie (ASH), desfășurată zilele trecute la Orlando (Florida). Fie că a fost vorba de medicamente deja aprobate, pentru care au apărut posibile indicații noi, fie de terapii aprobate recent sau foarte recent (unele cu doar câteva zile înaintea congresului) sau chiar de rezultate obținute în faze clinice incipiente, toate au stârnit interesul celor aproximativ 25.000 de participanți și au fost puncte de plecare pentru dezbateri aprinse și interesante.
     Prezenți la #ASH15 cu sprijinul companiei Amgen, ne-am propus să trecem în revistă câteva dintre cele mai importante rezultate prezentate la Orlando din studiile terapeutice de interes pentru hematologie.

 

Mielomul multiplu

 

     Fără doar și poate, cel mai dinamic domeniu terapeutic este cel care vizează mielomul multiplu. Progrese majore au început să fie înregistrate în terapia acestei afecțiuni încă din perioada 2003–2007, când au fost aprobate patru molecule pentru uz uman (bortezomib, talidomidă, lenalidomidă, doxorubicină lipozomală). După o perioadă de aparentă acalmie, în care părea că se întâmplă puține lucruri noi, a venit saltul uriaș din perioada 2013–2015, când FDA a dat undă verde altor șase noi molecule: carfilzomib, pomalidomidă, panobinostat, daratumumab, ixazomib, elotuzumab. De fapt, înțelegând nevoia de molecule inovatoare în mielomul multiplu, Agenția americană a medicamentului (FDA) a sporit eforturile de evaluare a datelor și a dosarelor acestor medicamente. Rezultatul?
Medicamente aprobate de FDA pentru mielomul multiplu
(după PG Richardson, #ASH15)
 
Doar în luna noiembrie a acestui an, au fost aprobate trei molecule noi (daratumumab, ixazomib, elotuzumab), decizia privind elotuzumabul fiind luată literalmente cu doar câteva zile înainte de #ASH15 (30 noiembrie). Un volum atât de mare de date noi este greu spre imposibil de asimilat în practică într-un timp scurt, astfel că FDA a venit cu o inițiativă cu totul specială: la conferința ASH, a organizat o sesiune dedicată prezentării celor mai noi trei molecule, cu posibilele indicații, încă supuse dezbaterii. De altfel, în pofida eforturilor deosebite depuse de agenția de reglementare, integrarea în practica clinică a tratamentelor inovatoare este lentă și adesea anevoioasă. Și nu ne referim aici la situația din România, unde inovatoarele așteaptă uneori și zece ani admiterea pe lista compensatelor, ci chiar la situația din centre de vârf din SUA, unde regulile sunt deocamdată stabilite prin consensul specialiștilor, în așteptarea unor studii clinice comparative și de combinații ale noilor molecule.

 

Noi și foarte noi

 

     Daratumumabul, aprobat de FDA la 16 noiembrie, este un anticorp citotoxic față de celulele T CD38+, indicat în forma cu remisiuni și recăderi, cu cel puțin trei terapii anterioare, incluzând un inhibitor al proteazomului și un agent imunomodulator. Ixazomibul este un inhibitor al proteazomului și este indicat în asociere cu lenalidomida și dexametazona la pacienții cu mielom multiplu cu remisiuni și recăderi care au urmat deja cel puțin o altă cură. Elotuzumabul, cel mai nou venit, este un anticorp monoclonal umanizat care activează direct celulele T NK și este indicat în asociere cu lenalidomida și dexametazona la pacienții cu mielom multiplu cu remisiuni și recăderi care au urmat deja una-trei terapii anterioare. O întreagă serie de alte studii au vizat un alt medicament promițător, carfilzomibul, deja aprobat de FDA, care a obținut în urmă cu doar câteva săptămâni și avizul Agenției europene a medicamentului (EMA). Unele studii clinice prezentate la #ASH15 au vizat eficacitatea și siguranța adăugării de carfilzomib la regimuri terapeutice existente (cu lenalidomidă și dexametazonă), obținându-se rezultate remarcabile (creșterea cu nouă luni a perioadei de supraviețuire în absența evoluției malignității) la pacienții cu risc crescut, în vreme ce alte studii au urmărit combinarea carfilzomibului cu melfalan și prednison la vârstnicii diagnosticați cu mielom multiplu. Utilizarea acestei substanțe ca terapie inițială (în combinație) la pacienții cu risc înalt a fost recomandată și de S. Vincent Rajkumar, de la Mayo Clinic, în cadrul sesiunii organizate de FDA, pentru pacienții cu risc scăzut fiind preferată o combinație cu ixazomib.
     Ce trebuie reținut, la acest moment, este că opțiunile terapeutice sunt acum mai multe pentru mielomul multiplu și că locul exact al fiecărei molecule sau combinații va fi stabilit odată ce vor fi publicate studii de comparație a eficacității și siguranței acestora în diverse stadii clinice și cu anumite particularități genetice. Malignitatea plasmocitară este însă redutabilă, astfel că principala problemă rămâne apariția inevitabilă a rezistenței la tratament. Cum spunea profesorul Rajkumar, „dacă aș avea încă cinci noi substanțe disponibile acum și tot nu ar fi suficient pentru tratamentul tuturor cazurilor de mielom multiplu“. Viitorul se anunță însă interesant, cu cel puțin șapte molecule aflate în diverse stadii de cercetare clinică.
     O parte din terapiile propuse la #ASH15 au venit cu propuneri inovatoare, cum a fost și cea privind utilizarea de limfocite T care exprimă un receptor antigenic himeric îndreptat împotriva antigenului de maturare a limfocitelor B. Rezultatele primului studiu de acest fel realizat vreodată la om au fost prezentate în cadrul sesiunii de noutăți de ultimă oră, care a încheiat practic programul științific al reuniunii de la Orlando.

 

Leucemia limfocitară cronică

 

     Organizatorii au inclus în această ultimă sesiune două interesante rapoarte privind tratamentul pacienților cu leucemie limfocitară cronică refractară sau cu recăderi. Astfel, un studiu de fază 3 randomizat dublu orb și controlat placebo a cercetat efectul asocierii de idelalisib la combinația deja aprobată bendamustină–rituximab. Astfel, adăugarea de idelalisib a dus la reducerea riscului de progresie a bolii și de deces și a crescut perioada de staționare a bolii (23 de  luni, în medie, comparativ cu 11 luni pentru placebo și bendamustină–rituximab). În plus, rezultatele obținute nu au depins de statutul de formă cu risc înalt.
 
     Celălalt studiu a fost de fază 2 și a urmărit efectul monoterapiei cu venetoclax (inhibitor BCL-2 selectiv, care induce apoptozăîn celulele din leucemia limfocitară cronică printr-un mecanism independent de proteina p53. Acest amănunt este esențial, deoarece deleția 17p afectează activitatea p53 și este considerată un factor de prognostic deosebit de sever pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică. La această populație de pacienți, monoterapia cu venetoclax a dus la obținerea unor răspunsuri profunde, cu toxicitate acceptabilă. Nivelurile de boală reziduală au fost nedetectabile la peste 20% din cazuri, ceea ce recomandă noua moleculă fie ca monoterapie, fie într-o posibilă combinație, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică aflați la risc foarte înalt de recădere sau de forme refractare la tratament.

 

Limfohistiocitoza hemofagocitică

 

     Limfohistiocitoza hemofagocitică primară (pHLH) este o boală imună invariabil letală în absența tratamentului. Apare prin activare imună, ce duce la febră, splenomegalie, citopenie și coagulopatii; combinate, acestea determină apariția insuficienței multiple de organ și, în final, decesul.
     Boala nu este suficient de bine înțeleasă, dar modelele animale de HLH primară și secundară, precum și studiile observaționale la om incriminează producția crescută de interferon gamma în apariția HLH. Tratamentele actuale (imunochimioterapie pe bază de etoposid) sunt singurele care reușesc să controleze boala, permițând pacienților efectuarea ulterioară de transplanturi alogenice de celule stem hematopoietice.
     Noutatea de la #ASH15 a constat în utilizarea unui anticorp monoclonal anti-IFN gamma în cadrul unui studiu clinic de fază 2, pentru evaluarea eficacității și siguranței terapiei. La nouă din cei 13 pacienți incluși în studiu s-a obținut un răspuns considerat de autori „satisfăcător“, șapte dintre ei efectuând în continuare transplantul medular. Molecula cercetată a fost bine tolerată, fără să apară mielotoxicitate sau imunosupresie generalizată.

 

Anemia aplastică

 

     În anemia aplastică severă, tratamentul imunosupresor cu globulină antitimocitară de la cal și cu ciclosporină are o rată de răspuns hematologic de 60–65%, dar o rată de răspuns complet de doar 10%. Un studiu de ultimă oră prezentat la Orlando a cercetat rolul eltrombopagului (un agonist oral al receptorului trombopoietinei în combinație cu terapia considerată standard în ultimele trei decenii. Într‑un studiu publicat în 2012, monoterapia cu eltrombopag a obținut o rată de răspuns la aproximativ 40% din pacienți. De data aceasta, într-un studiu clinic de fază 2, au fost încercate diverse metode de adăugare a eltrombopagului la terapia standard (înainte, după sau simultan cu aceasta). Răspunsul hematologic după șase luni a variat între 80 și 92%, în timp ce răspunsul complet a fost de 33%, 26% și, respectiv, 54%.
     Adăugarea eltrombopagului la tratamentul imunosupresor a dus la creșterea marcată a răspunsului hematologic la pacienții care nu primiseră anterior alt tratament, ceea ce sugerează că instituirea terapiei combinate încă de la diagnosticarea anemiei aplastice severe ar putea salva și chiar crește numărul celulelor stem hemato­poietice reziduale, accelerând astfel rata și calitatea recuperării hemato­poietice.

 

Malignități mieloide

 

     Încheiem prezentarea noutăților terapeutice de la #ASH15 cu rezultatele unui studiu clinic de fază 3 multicentric randomizat, care a comparat condiționarea cu intensitate redusă cu cea cu intensitate ridicată, la pacienții cu sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută. În principiu, condiționarea cu intensitate redusă este mai puțin toxică și are o mortalitate indusă de tratament mai redusă, dar predispune la recăderi, în comparație cu metodele de mieloablație, la pacienții cu malignități mieloide.
      În acest studiu, rezultatele au eviden­țiat un risc semnificativ statistic de recăderi pentru regimurile de intensitate redusă, indicând tehnicile de mieloablație ca proceduri de elecție la pacienții care pot suporta un astfel de regim.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.