Noile
tratamente au ținut capul de afiș la a 57-a reuniune a Societății americane de
hematologie (ASH), desfășurată zilele trecute la Orlando (Florida). Fie că a
fost vorba de medicamente deja aprobate, pentru care au apărut posibile
indicații noi, fie de terapii aprobate recent sau foarte recent (unele cu doar
câteva zile înaintea congresului) sau chiar de rezultate obținute în faze
clinice incipiente, toate au stârnit interesul celor aproximativ 25.000 de
participanți și au fost puncte de plecare pentru dezbateri aprinse și
interesante.
Prezenți
la #ASH15 cu sprijinul companiei Amgen, ne-am propus să trecem în revistă
câteva dintre cele mai importante rezultate prezentate la Orlando din studiile
terapeutice de interes pentru hematologie.
Mielomul
multiplu
Fără
doar și poate, cel mai dinamic domeniu terapeutic este cel care vizează
mielomul multiplu. Progrese majore au început să fie înregistrate în terapia
acestei afecțiuni încă din perioada 2003–2007, când au fost aprobate patru
molecule pentru uz uman (bortezomib, talidomidă, lenalidomidă, doxorubicină
lipozomală). După o perioadă de aparentă acalmie, în care părea că se întâmplă
puține lucruri noi, a venit saltul uriaș din perioada 2013–2015, când FDA a dat
undă verde altor șase noi molecule: carfilzomib, pomalidomidă, panobinostat,
daratumumab, ixazomib, elotuzumab. De fapt, înțelegând nevoia de molecule
inovatoare în mielomul multiplu, Agenția americană a medicamentului (FDA) a
sporit eforturile de evaluare a datelor și a dosarelor acestor medicamente.
Rezultatul?
Doar în luna noiembrie a acestui an, au fost aprobate trei molecule
noi (daratumumab, ixazomib, elotuzumab), decizia privind elotuzumabul fiind
luată literalmente cu doar câteva zile înainte de #ASH15 (30 noiembrie). Un
volum atât de mare de date noi este greu spre imposibil de asimilat în practică
într-un timp scurt, astfel că FDA a venit cu o inițiativă cu totul specială: la
conferința ASH, a organizat o sesiune dedicată prezentării celor mai noi trei
molecule, cu posibilele indicații, încă supuse dezbaterii. De altfel, în pofida
eforturilor deosebite depuse de agenția de reglementare, integrarea în practica
clinică a tratamentelor inovatoare este lentă și adesea anevoioasă. Și nu ne
referim aici la situația din România, unde inovatoarele așteaptă uneori și zece
ani admiterea pe lista compensatelor, ci chiar la situația din centre de vârf
din SUA, unde regulile sunt deocamdată stabilite prin consensul specialiștilor,
în așteptarea unor studii clinice comparative și de combinații ale noilor
molecule.
Noi și
foarte noi
Daratumumabul,
aprobat de FDA la 16 noiembrie, este un anticorp citotoxic față de celulele T
CD38+, indicat în forma cu remisiuni și recăderi, cu cel puțin trei terapii
anterioare, incluzând un inhibitor al proteazomului și un agent imunomodulator.
Ixazomibul este un inhibitor al proteazomului și este indicat în asociere cu
lenalidomida și dexametazona la pacienții cu mielom multiplu cu remisiuni și
recăderi care au urmat deja cel puțin o altă cură. Elotuzumabul, cel mai nou
venit, este un anticorp monoclonal umanizat care activează direct celulele T NK
și este indicat în asociere cu lenalidomida și dexametazona la pacienții cu
mielom multiplu cu remisiuni și recăderi care au urmat deja una-trei terapii
anterioare. O întreagă serie de alte studii au vizat un alt medicament
promițător, carfilzomibul, deja aprobat de FDA, care a obținut în urmă cu doar
câteva săptămâni și avizul Agenției europene a medicamentului (EMA). Unele
studii clinice prezentate la #ASH15 au vizat eficacitatea și siguranța
adăugării de carfilzomib la regimuri terapeutice existente (cu lenalidomidă și
dexametazonă), obținându-se rezultate remarcabile (creșterea cu nouă luni a
perioadei de supraviețuire în absența evoluției malignității) la pacienții cu
risc crescut, în vreme ce alte studii au urmărit combinarea carfilzomibului cu
melfalan și prednison la vârstnicii diagnosticați cu mielom multiplu.
Utilizarea acestei substanțe ca terapie inițială (în combinație) la pacienții
cu risc înalt a fost recomandată și de S. Vincent Rajkumar, de la Mayo Clinic,
în cadrul sesiunii organizate de FDA, pentru pacienții cu risc scăzut fiind
preferată o combinație cu ixazomib.
Ce
trebuie reținut, la acest moment, este că opțiunile terapeutice sunt acum mai
multe pentru mielomul multiplu și că locul exact al fiecărei molecule sau
combinații va fi stabilit odată ce vor fi publicate studii de comparație a
eficacității și siguranței acestora în diverse stadii clinice și cu anumite
particularități genetice. Malignitatea plasmocitară este însă redutabilă,
astfel că principala problemă rămâne apariția inevitabilă a rezistenței la
tratament. Cum spunea profesorul Rajkumar, „dacă aș avea încă cinci noi
substanțe disponibile acum și tot nu ar fi suficient pentru tratamentul tuturor
cazurilor de mielom multiplu“. Viitorul se anunță însă interesant, cu cel puțin
șapte molecule aflate în diverse stadii de cercetare clinică.
O
parte din terapiile propuse la #ASH15 au venit cu propuneri inovatoare, cum a
fost și cea privind utilizarea de limfocite T care exprimă un receptor
antigenic himeric îndreptat împotriva antigenului de maturare a limfocitelor B.
Rezultatele primului studiu de acest fel realizat vreodată la om au fost prezentate
în cadrul sesiunii de noutăți de ultimă oră, care a încheiat practic programul
științific al reuniunii de la Orlando.
Leucemia
limfocitară cronică
Organizatorii
au inclus în această ultimă sesiune două interesante rapoarte privind
tratamentul pacienților cu leucemie limfocitară cronică refractară sau cu
recăderi. Astfel, un studiu de fază 3 randomizat dublu orb și controlat placebo
a cercetat efectul asocierii de idelalisib la combinația deja aprobată
bendamustină–rituximab. Astfel, adăugarea de idelalisib a dus la reducerea
riscului de progresie a bolii și de deces și a crescut perioada de staționare a
bolii (23 deluni, în medie, comparativ
cu 11 luni pentru placebo și bendamustină–rituximab). În plus, rezultatele
obținute nu au depins de statutul de formă cu risc înalt.
Celălalt
studiu a fost de fază 2 și a urmărit efectul monoterapiei cu venetoclax
(inhibitor BCL-2 selectiv, care induce apoptozăîn celulele din leucemia limfocitară cronică printr-un mecanism
independent de proteina p53. Acest amănunt este esențial, deoarece deleția 17p
afectează activitatea p53 și este considerată un factor de prognostic deosebit
de sever pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică. La această populație
de pacienți, monoterapia cu venetoclax a dus la obținerea unor răspunsuri
profunde, cu toxicitate acceptabilă. Nivelurile de boală reziduală au fost
nedetectabile la peste 20% din cazuri, ceea ce recomandă noua moleculă fie ca
monoterapie, fie într-o posibilă combinație, la pacienții cu leucemie
limfocitară cronică aflați la risc foarte înalt de recădere sau de forme
refractare la tratament.
Limfohistiocitoza
hemofagocitică
Limfohistiocitoza
hemofagocitică primară (pHLH) este o boală imună invariabil letală în absența
tratamentului. Apare prin activare imună, ce duce la febră, splenomegalie,
citopenie și coagulopatii; combinate, acestea determină apariția insuficienței
multiple de organ și, în final, decesul.
Boala
nu este suficient de bine înțeleasă, dar modelele animale de HLH primară și
secundară, precum și studiile observaționale la om incriminează producția
crescută de interferon gamma în apariția HLH. Tratamentele actuale
(imunochimioterapie pe bază de etoposid) sunt singurele care reușesc să
controleze boala, permițând pacienților efectuarea ulterioară de transplanturi
alogenice de celule stem hematopoietice.
Noutatea
de la #ASH15 a constat în utilizarea unui anticorp monoclonal anti-IFN gamma în
cadrul unui studiu clinic de fază 2, pentru evaluarea eficacității și
siguranței terapiei. La nouă din cei 13 pacienți incluși în studiu s-a obținut
un răspuns considerat de autori „satisfăcător“, șapte dintre ei efectuând în
continuare transplantul medular. Molecula cercetată a fost bine tolerată, fără
să apară mielotoxicitate sau imunosupresie generalizată.
Anemia
aplastică
În
anemia aplastică severă, tratamentul imunosupresor cu globulină antitimocitară
de la cal și cu ciclosporină are o rată de răspuns hematologic de 60–65%, dar o
rată de răspuns complet de doar 10%. Un studiu de ultimă oră prezentat la Orlando
a cercetat rolul eltrombopagului (un agonist oral al receptorului
trombopoietinei în combinație cu terapia considerată standardîn ultimele
trei decenii. Într‑un studiu publicat în 2012, monoterapia cu eltrombopag a
obținut o rată de răspuns la aproximativ 40% din pacienți. De data aceasta,
într-un studiu clinic de fază 2, au fost încercate diverse metode de adăugare a
eltrombopagului la terapia standard (înainte, după sau simultan cu aceasta).
Răspunsul hematologic după șase luni a variat între 80 și 92%, în timp ce
răspunsul complet a fost de 33%, 26% și, respectiv, 54%.
Adăugarea
eltrombopagului la tratamentul imunosupresor a dus la creșterea marcată a
răspunsului hematologic la pacienții care nu primiseră anterior alt tratament,
ceea ce sugerează că instituirea terapiei combinate încă de la diagnosticarea
anemiei aplastice severe ar putea salva și chiar crește numărul celulelor stem
hematopoietice reziduale, accelerând astfel rata și calitatea recuperării
hematopoietice.
Malignități
mieloide
Încheiem prezentarea noutăților terapeutice de la #ASH15 cu
rezultatele unui studiu clinic de fază 3 multicentric randomizat, care a
comparat condiționarea cu intensitate redusă cu cea cu intensitate ridicată, la
pacienții cu sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută. În principiu,
condiționarea cu intensitate redusă este mai puțin toxică și are o mortalitate
indusă de tratament mai redusă, dar predispune la recăderi, în comparație cu
metodele de mieloablație, la pacienții cu malignități mieloide.
În
acest studiu, rezultatele au evidențiat un risc semnificativ statistic de
recăderi pentru regimurile de intensitate redusă, indicând tehnicile de
mieloablație ca proceduri de elecție la pacienții care pot suporta un astfel de
regim.
Abonează-te la Viața Medicală!
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.