Principiul
după care ceea ce nu te omoară te face mai puternic stă, de fapt, la baza
teoriei evoluționiste. După un eveniment catastrofic, cum este de presupus că a
fost ciocnirea de Pământ a asteroidului care a eliminat dinozaurii, speciile
care nu au dispărut cu totul au fost forțate să evolueze. În atmosfera sărăcită
de oxigen, supraviețuitorii au fost cei care s-au adaptat rapid, în doar câteva
generații (și acelea accelerate) hipoxiei din mediu. Poate că acesta este și
motivul pentru care mecanismele hipoxice sunt unele dintre cele mai bine
păstrate, în regnul animal.
La
aceste mecanisme face referire unstudiu1
publicat în revista Science, care realizează o foarte frumoasă
demonstrație a modului în care hipoxia ar putea fi o terapie pentru boala mitocondrială.
Defectele lanțului respirator mitocondrial stau la baza unui întreg spectru de
afecțiuni, care merg de la afecțiuni metabolice congenitale devastatoare la
îmbătrânire. Un grup de la Harvard și MIT și-a propus să realizeze o analiză a
întregului genom, mediată de sistemul Cas-9 de editare genomică, pentru a
identifica factorii protectori față de defectele lanțului respirator
mitocondrial. Surprinzător, mecanismul care asigură protecția este hipoxia,
programul endogen care a evoluat pentru a permite adaptarea la disponibilitatea
limitată a oxigenului.
Puțini
cititori știu, dar mecanismul semnalizării hipoxiei a fost descris într-un
studiu2 extrem de important, apărut în urmă cu exact 15 ani. Studiul
publicat atunci în Science este unul deosebit de influent, fiind citat
deja de peste 3.500 de ori, adică este citat la fiecare zi și jumătate de un
alt articol științific. Cercetarea a fost realizată la Harvard, de grupul lui
William Kaelin Jr, însă prim autor a fost un brașovean, absolvent al UMF „Carol
Davila“ – Mircea Ivan(foto). Contribuția medicului născut în
România, în prezent profesor asociat la Indiana University, s-a materializat nu
doar într-o serie de articole publicate în cele mai importante reviste
științifice ale lumii, ci și în mai multe brevete, care stau la baza unui
medicament ajuns într-o fază avansată de cercetare clinică. L-am rugat pe
Mircea Ivan să prezinte și să comenteze rezultatele studiului apărut recent în Science,
mai ales că la bibliografie sunt citate două din articolele publicate de el în
perioada în care a fost la Harvard.
Hipoxia
protectoare față de defectele lanțului respirator mitocondrial a fost obținută
prin inactivarea genei VHL, un mecanism echivalent funcțional cu activarea HIF
(hypoxia-inducible factor), care poate fi realizată prin inhibarea
prolil-hidroxilazei HIF. Cu informația aceasta, grupul de la Harvard și MIT a
căutat situația clinică în care să verifice o eventuală aplicație. Cel mai la
îndemână exemplu a fost sindromul Leigh, pentru care există și un model murin.
Testarea ipotezei a avut rezultate spectaculoase, utilizarea roxadustatului
(FG-4592, medicamentul dezvoltat pe baza brevetelor deținute de Bill Kaelin Jr
și Mircea Ivan) și hipoxia ușoară având efecte robuste în ameliorarea
fenotipului de sindrom Leigh la șoareci. De partea cealaltă, hiperoxia a avut
efecte adverse. Principalul merit al acestei cercetări este că a demonstrat cât
de puternic este impactul activării HIF și cât de eficient a fost medicamentul
care acționează asupra acestui mecanism.
Un
alt studiu3, apărut relativ recent în American Journal of Kidney
Diseases, compară roxadustatul cu eritropoietina într-un studiu clinic de
fază 2 la pacienți aflați pe hemodializă și care prezintă anemie. Spre
deosebire de eritropoietină, roxadustat a corectat anemia fără a necesita
suplimentare de fier. În plus, inhibitorul de prolil-hidroxilază HIF a avut un
efect suplimentar, de reducere a nivelurilor de colesterol.
Bypassul
neural
Sunt
multe patologiile care au beneficiat masiv de progresul medicinii. De la
eradicarea unor boli virale prin vaccinare (chiar dacă zădărnicită de grupurile
de antivaxxeri, în ultimele două decenii) și cura medicală completă a unor
infecții bacteriene sau virale (exemplul hepatitei C este doar cel mai recent),
până la intervenții chirurgicale complexe de foarte mare precizie și tratamente
personalizate după analize genetice complicate, miliarde de oameni au
beneficiat direct de mersul înainte al științei.
Sunt
însă și afecțiuni care încă nu și-au găsit rezolvarea, cu toate că interesul
general este uriaș. Cel mai la îndemână exemplu este dat de leziunile
traumatice ale măduvei spinării, al căror număr a crescut odată cu urbanizarea
și cu circulația rutieră tot mai aglomerată. Mai mult, intervențiile rapide ale
ambulanțelor și terapia intensivă avansată fac ca tot mai multe victime ale
accidentelor să supraviețuiască traumatismului, însă cu deficite funcționale
importante. Cum cele mai multe astfel de traumatisme se produc la populația
activă, adesea în stare de deplină sănătate, speranța de viață a unui pacient
cu leziune spinală tinde să o egaleze pe cea a populației generale. Iată de ce
medicina neurorestauratoare și neuroregenerativă atrage fonduri importante,
chiar dacă rezultatele din cercetare nu ne dau încă prea multe motive de
optimism.
O
speranță pentru victimele leziunilor medulare vine însă din dezvoltarea unor
dispozitive neuroprotetice, care preiau semnalul electric generat în amonte de
leziune și îl transmit în aval de aceasta, fie direct unor proteze, fie membrelor
ieșite de sub controlul cerebral, dar altfel indemne. Un articol4
publicat miercurea aceasta (13 aprilie) în revista Nature prezintă cazul
unui pacient tetraplegic cu leziune a măduvei cervicale care a beneficiat de o
neuroproteză avansată. Frizând destul de mult SF-ul, grupul din Columbus (Ohio)
i-a implantat pacientului (un bărbat în vârstă de 24 de ani cu secțiune la
nivelul C5/C6 în urma unui accident de scufundare) o rețea intracorticală de
microelectrozi, menită să înregistreze activitatea electrică de la nivelul
cortexului motor. Prin algoritmi dezvoltați în timp, semnalele electrice au
fost interpretate de un program de calculator, înainte de a fi transmise mai
departe către o interfață neuromusculară avansată, conectată la musculatura și
inervația antebrațului drept. La început, sistemul i-a permis pacientului
doar mișcări izolate ale degetelor mâinii.În timpul antrenamentului, care a durat timp de 15 luni (până la trei
sesiuni în fiecare săptămână), acesta a reușit să obțină controlul cortical
asupra a șase tipuri de mișcări ale mâinii (inclusiv din articulația pe
antebraț), care i-au permis realizarea unor acțiuni relevante pentru
funcționare în viața de zi cu zi. Prin utilizarea sistemului, afectarea
motorie s-a ameliorat, de la nivelul inițial al secțiunii (C5/C6) la un nivel
asimilabil unei leziuni C7/T1. Diferența este uriașă, deoarece constă în
abilitatea de a apuca, manipula și elibera obiectele.
Foarte
probabil că soluția oferită de dispozitivul de bypass neural nu este una perfectă,
dar, până la descoperirea unei metode neurorestauratoare sau de regenerare a
nervilor secționați, această soluție ar putea fi de mare folos pacienților cu
dizabilități majore, oferindu-le acestora șansa unei funcționări minime, dar
infinit mai mare decât în absența oricărei intervenții.
Notă autor:
1. Jain IH et al. Hypoxia as a therapy for mitochondrial disease. Science. 2016 Apr 1;352(6281):54-61
2. Ivan M et al. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science. 2001 Apr 20;292(5516):464-8
3. Provenzano R et al. Roxadustat (FG-4592) versus epoetin alfa for anemia in patients receiving maintenance hemodialysis: a phase 2, randomized, 6- to 19-week, open-label, active-comparator, dose-ranging, safety and exploratory efficacy study. Am J Kidney Dis. 2016 Feb 2
4. Bouton CE et al. Restoring cortical control of functional movement in a human with quadriplegia. Nature. 2016 Apr 13
Abonează-te la Viața Medicală!
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.