Terapia antiinfecţioasă este un ansamblu de măsuri medicale întreprinse pentru a trata un bolnav cu o boală infecţioasă, contagioasă sau necontagioasă, prin medicamente, agenţi fizici, regim igieno-dietetic etc. Include tratamentul preventiv (profilaxia generală şi specifică), tratamentul curativ (etiologic, adjuvant, simptomatic, de susţinere a funcţiilor vitale, paliativ etc.) şi tratamentul de refacere şi recuperare1. Existau tratamente antiinfecţioase şi înainte de descoperirea microbilor: vaccinare, dezinfecţie, imunomodulatoare, „antibiotice naturale“ etc., unele erau urmarea unor observaţii corecte şi le folosim şi azi, altele erau ineficiente sau periculoase şi au fost abandonate. ONU, prin Organizaţia Mondială a Sănătăţii, se implică în rezolvarea echitabilă a problemei şi actualizarea ştiinţifică, prin publicarea unor liste de medicamente esenţiale, care ar trebui să fie baza listelor de medicamente fabricate, importate, compensate, gratuite şi pentru constituirea stocurilor sanitare. Domeniul farmaceutic este în dinamică permanentă şi trebuie să fie cunoscut şi actualizat continuu de utilizatori şi de decidenţi.
Individualizarea terapiei antiinfecţioase
Terapia personalizată este o individualizare a terapiei, în special a aloterapiei medicamentoase, în funcţie de caracteristicile individuale, nu numai de vârstă, sex, greutate, rasă, antecedente patologice şi fiziologice etc., ci şi de particularităţile genetice ale individului. Toate acestea pot să influenţeze metabolismul, deci şi farmacodinamica, farmacocinetica, farmacotoxicitatea în organismul tratat, iar în cazul bolilor infecţioase se adaugă şi aspectul farmacogenomicii microbiene, dacă bacteria, virusul sau parazitul patogen este sensibil sau rezistent (rezistenţa de specie) la chimioterapicul utilizat, sau dacă poate să formeze mutante rezistente la acesta (rezistenţa dobândită). Rezultă o particularitate, deoarece individualizarea terapiei antiinfecţioase este bivalentă. Pe de o parte, personalizarea faţă de bolnav (zestrea genetică, localizarea bolii, boli asociate, posologie etc.), iar pe de altă parte faţă de agentul patogen microbian, care poate să manifeste rezistenţă genotipică sau fenotipică la medicamentul administrat. Necesitatea dozajului exact derivă din principiul antic „orice medicament este otravă şi orice otravă este medicament“ şi avem diferite medicamente, cu diferite forme farmaceutice şi concentraţii, pe care le putem adapta mai bine pacientului, căci „tratăm bolnavi şi nu boli“. Dar şi calea de administrare trebuie aleasă corect, pentru a asigura pătrunderea medicamentului la locul infecţiei, în cantitate suficientă terapeutic. Ca să nu mai amintim şi de eventualele incompatibilităţi medicamentoase în cazul utilizării mai multor medicamente ş.a.m.d.
OMS a elaborat şi publicat liste specifice cu medicamente esenţiale destinate adulţilor, copiilor sau pentru sănătatea reproducerii, care analizează inclusiv raportul cost/eficienţă şi de farmacoeconomie, care se actualizează periodic, în special în domeniul medicamentelor antiinfecţioase.1,2,3,6
Farmacogenomica studiază genomul pentru a stabili corelaţia dintre anumite gene de interes şi efectul unor medicamente, care poate să fie potenţat, diminuat sau alterat. Acest mecanism genetic este la baza reactivităţii individuale diferite la xenobiotice: medicamente, alimente, toxice, droguri etc. Particularitatea farmacogenomică a bolilor infecţioase constă în necesitatea de a descifra atât genomul microorganismului patogen implicat (pentru pattern-ul de rezistenţă), realizabil în prezent, cât şi genomul bolnavului (pentru a evita efectele secundare nedorite ale antibioterapiei), realizabil în viitor. În prezent ştim că unele boli „neinfecţioase“ au etiologie infecţioasă (ulcerul gastric şi duodenal, unele cancere, unele boli cardiovasculare etc.) sau presupunem etiologia infecţioasă (boala Parkinson, autism, unele demenţe, unele psihoze etc.). Această abordare deschide noi perspective terapeutice, deoarece putem să tratăm o boală infecţioasă cu mai mult succes decât o boală cu etiologie necunoscută. Progresele recente din farmacogenomică ne fac să fim optimişti în privinţa individualizării terapiei, inclusiv a celei antiinfecţioase prin genotipare, în viitorul imediat/îndepărtat. Este important să avem acces la echipamente şi reactivi pentru genotipare, dar şi la medicamente adecvate pentru terapie.1
Selectarea medicamentelor esenţiale
OMS se implică, imparţial, ştiinţific dar practic, în problema medicamentelor, la nivel internaţional. Site-ul WHO Medicines publică on-line documente, cum este „Accesul la medicamente şi folosirea raţională“ care abordează nouă domenii: rezistenţa la medicamente antimicrobiene, ameliorarea medicamentelor pentru copii, medicamente cu folosire restrânsă, finanţarea, buna guvernare în practica farmaceutică (combaterea corupţiei), fixarea preţurilor, folosirea raţională, selectarea şi gestionarea aprovizionării.3,4,12 Subliniem faptul că în prezent OMS nu mai permite utilizarea termenului englezesc drug pentru medicament, fiind înlocuit cu medicine, pentru evitarea confuziilor semantice. Selectarea medicamentelor esenţiale este făcută de comitetul de experţi OMS (WHO Expert Committee on Selection and Use of Essential Medicines) care se întruneşte la fiecare doi ani pentru analiza ultimelor date ştiinţifice pentru eficacitate, siguranţă şi costul medicamentelor, pentru revizuirea şi actualizarea listei OMS cu medicamentele esenţiale pentru adulţi şi pentru copii. Membrii comitetului sunt selectaţi pentru panelurile de revizori experţi OMS, pe baza reprezentării geografice echitabile şi competenţelor profesionale, pentru a asigura o reprezentare a diferitelor abordări şi experienţe practice din toate regiunile lumii.13,14,15,16,17,18,19
În prezent, sunt în vigoare: Lista 17/2011 pentru adulţi (totalizând 358 de substanţe farmaceutice active, 445 de medicamente cu 871 de forme farmaceutice), Lista 3/2011 pentru copii şi Lista pentru medicina reproductivă 1/20065,7,11, iar următoarea revizie va avea loc probabil în 2013, la Geneva. Se remarcă faptul că 175, aproape jumătate din medicamentele esenţiale, sunt din domeniul microbiologiei farmaceutice: chimioterapice antibacteriene, antivirale, antifungice şi antiparazitare, imunomodulatoare, produse biologice de diagnostic şi tratament, dezinfectante şi antiseptice, materiale de protecţie etc.5,6,7,8,9 Prima listă OMS, din 1977, se mai numea şi „Lista celor 200 de medicamente esenţiale“2 şi conţinea şi multe substanţe simple, ieftine, din care unele au fost scoase ulterior.10 Lista s-a mărit continuu, fiind în prezent aproape dublă faţă de selecţia iniţială.
Lista model a OMS, cu medicamente esenţiale, ediţia 17 (revizuită în martie 2011) se găseşte la pagina de internet a OMS referitoare la medicamente.20 Se menţionează că OMS a luat toate precauţiile rezonabile pentru a verifica informaţiile conţinute în prezenta publicaţie, dar materialul publicat este difuzat fără nicio garanţie expresă sau implicită. Responsabilitatea interpretării şi utilizării acestui material revine cititorului. În niciun caz OMS nu va fi făcut responsabil de prejudicii cauzate de utilizarea acestui document. Ordonarea medicamentelor este în funcţie de cele 29 de grupe terapeutice cu subgrupele lor. Cele mai recomandate sunt prezentate în lista principală, iar celelalte medicamente considerate esenţiale – în lista complementară, în ordinea alfabetică a denumirii comune (fără denumiri comerciale), şi cu note explicative acolo unde este cazul. Se remarcă faptul că denumirea comună nu este redată în limba latină (DCI), ci în limba internaţională în care este redactat documentul publicat (engleză, franceză, rusă etc.).
Lista principală corespunde nevoilor minimale de medicamente ale unui sistem de îngrijiri medicale de bază şi indică medicamentele care au cea mai bună eficacitate, cea mai bună inocuitate şi cel mai bun raport cost/eficacitate privind bolile prioritare. Aceste boli sunt selecţionate în funcţie de importanţa lor actuală şi viitoare estimată pentru sănătatea publică şi de eventuala existenţă a unui tratament fără pericol
(sans danger) şi cu un bun raport cost/eficacitate. Lista complementară, în continuarea listei principale, prezintă medicamentele pentru bolile prioritare pentru care sunt necesare mijloace de diagnostic sau de supraveghere specifică, ori îngrijiri medicale specializate şi/sau formare medicală specializată. În caz de dubiu, medicamentele pot fi aranjate în lista complementară în funcţie de costul crescător sau de raportul cost/eficacitate mai puţin bun în
anumite contexte.
Multe medicamente din listă sunt marcate cu diferite simboluri, care atrag atenţia asupra unor particularităţi sau riscuri specifice, pe care după părerea noastră ar trebui să le înlocuim cu alte simboluri, mai intuitive şi pe care le vom prezenta după simbolul oficial, între paranteze drepte.
Simbolul steluţă * arată că urmează o explicaţie sau un avertisment specific, că există un scurt comentariu sau o atenţionare legată de medicamentul respectiv, de care trebuie să se ţină seama.
Simbolul pătrat (□), indică o eficacitate clinică comparabilă în interiorul unei familii farmacologice, situaţie pentru care noi propunem simbolul [=]. Medicamentul care figurează în listă trebuie să fie un reprezentant al familiei respective, cunoscut ca cel mai eficace şi cel mai sigur. În unele cazuri, este primul medicament care a primit autorizaţia de punere pe piaţă (cap de serie) sau a fost autorizat ulterior, dar este mai sigur sau mai eficace. Dacă nu există diferenţă de eficacitate sau inocuitate, medicamentul din listă este cel mai disponibil la cel mai mic preţ, după indicatorul internaţional de preţuri al medicamentelor. Echivalenţa terapeutică este menţionată pe baza datelor de eficacitate şi de inocuitate pentru cele care corespund recomandărilor clinice ale OMS. Listele naţionale nu trebuie să utilizeze acest simbol, ele trebuie să facă alegerea finală a medicamentului adecvat, care depinde de produsele disponibile local şi de preţul lor. În interiorul diferitelor secţiuni ale listei OMS, medicamentele sunt clasate în ordine alfabetică.
Simbolul a indică o limită de vârstă sau de greutate pentru utilizarea medicamentului, unde optăm pentru simbolul [t/kg]; detaliile sunt sistematizate în tabelul de mai jos (21 de repere), şi propunem scrierea lor în dreptul medicamentelor respective în listă. Pentru copiii de vârstă până la 12 ani a fost publicată şi o listă de medicamente esenţiale destinate copiilor7,8,9, iar pentru medicina reproducerii o altă listă specifică11, dar care păstrează aceeaşi organizare generală.
Simbolul [c] apare în liste complementare şi arată că medicamentul necesită un diagnostic de la specialist, instalaţii de supraveghere, îngrijiri medicale specializate sau o formare medicală specializată legată de utilizarea lor la copii; noi propunem simbolul [Sp].
Simbolul [c] alături de un medicament sau de dozajul său semnifică un motiv particular pentru a restrânge utilizarea la copii; noi propunem simbolul [!].
Simbolul R indică faptul că, deşi Comitetul a aprobat medicamentul ca esenţial, cere o examinare de eficacitate şi de inocuitate (de regulă la următoarea revizie), pentru confirmare sau pentru extinderea utilizării.
Prezenţa unui medicament în lista de medicamente esenţiale nu implică nicio asigurare în privinţa calităţii farmaceutice – fiecare autoritate locală se va asigura că fiecare produs de marcă (specialitate) are calitatea farmaceutică corespunzătoare, inclusiv în privinţa stabilităţii, şi că la nevoie diferitele specialităţi sunt interşanjabile. Pentru recomandările şi sfaturile relative la toate aspectele asigurării calităţii medicamentelor, se poate consulta site-ul OMS.10,14,18,20,21
Formele galenice ale medicamentelor sunt prezentate în ordine alfabetică, iar menţionarea mai multor forme nu implică nicio preferinţă a unora faţă de altele. Se vor consulta directivele terapeutice standard pentru toate informaţiile asupra formelor farmaceutice cele mai potrivite. În anexa 1, Explicarea formelor galenice, sunt trei tabele: principalele forme galenice utilizate în lista model cu medicamente esenţiale cu administrare orală (cu opt forme), principalele forme galenice utilizate în lista model cu medicamente esenţiale cu administrare parenterală (cu patru forme) şi alte forme galenice (cu cinci forme). Practic, toate acestea se întâlnesc şi în cazul medicamentelor antiinfecţioase. Definiţia acestora şi normele de calitate aplicabile diferitelor categorii sunt publicate în ediţia actuală a Farmacopeei Internationale21,22. Indexul final de medicamente esenţiale le citează de una la cinci ori, după caz, deci aparent sunt mai multe.
Medicamentele antiinfecţioase esenţiale din lista OMS
În cadrul medicamentelor esenţiale, antiinfecţioasele constituie cel mai numeros grup, iar în cadrul lor antibacterienele sunt cele mai numeroase. Se poate observa, contrar unei păreri răspândite, că din 175 de medicamente antiinfecţioase esenţiale (aproape jumătate din total), numai 50 sunt antibacteriene. Din punct de vedere medical, multitudinea de medicamente dintr-o anumită grupă nu înseamnă eficienţă terapeutică, ci contrariul ei. Într-adevăr, din cauza diversităţii etiologice a bolilor infecţioase, tratamentul acestora presupune multe tipuri de medicamente (cu diferite mecanisme de acţiune), iar fenomenul de rezistenţă microbiană ne obligă să avem o paletă largă de mijloace terapeutice, fapt care se regăseşte şi în compunerea listei OMS cu medicamente esenţiale.
În concluzie, ONU, prin organizaţia sa de specialitate OMS, se implică în rezolvarea echitabilă a problemei şi actualizarea ştiinţifică, domeniul farmaceutic este în dinamică permanentă şi trebuie să ne adaptăm continuu. În cadrul medicamentelor esenţiale, antiinfecţioasele constituie cel mai numeros grup, iar în cadrul lor antibacterienele sunt cel mai numeros subgrup. Gama largă de antibiotice permite o antibioterapie diversificată, pentru contracararea efectului de rezistenţă bacteriană. Se observă păstrarea sau revenirea unor antibiotice clasice: peniciline, streptomicina, cloramfenicol, tetraciclina etc. Medicamentele antiinfecţioase sunt nu numai la grupa respectivă, ci se găsesc răspândite şi la alte grupe farmacologice: dermatologice, oftalmologice, ORL etc. Listele de medicamente esenţiale ar trebui să fie baza listelor de medicamente fabricate, importate, compensate, gratuite şi pentru constituirea stocurilor sanitare pentru cazuri de forţă majoră: întreruperea aprovizionării, epidemii, catastrofe, război sau pentru ajutarea altor ţări conform clauzei de solidaritate.
Medicamentele antiinfecţioase esenţiale din lista OMS în vigoare
6. Antiinfecţioase
6.1. Antihelmintice
6.1.1. Medicamente contra helminţilor intestinali: albendazol, levamisol, mebendazol, niclosamid, praziquantel, pirantel;
6.1.2. Antifilariene: albendazol, dietilcarbamazina, ivermectina;
6.1.3. Schistosomicide (antibilharziene) şi antitrematode: praziquantel, triclabendazol, oxamniquina;
6.2. Antibacteriene
6.2.1. Betalactamine: amoxicilina, amoxicilina+acid clavulanic, ampicilina, benzatinbenzilpenicilina, benzilpenicilina, cefalexina, cefazolina, cefixima, ceftriaxona, cloxacilina, fenoximetilpenicilina, procainbenzilpenicilina, cefotaxima, ceftazidima, imipenem+cilastatina;
6.2.2. Alte antibacteriene: azitromicina, cloramfenicol, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina, metronidazol, nitrofurantoin, spectinomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, trimetoprim, clindamicina, vancomicina;
6.2.3. Antileproase: clofazimina, dapsona, rifampicina;
6.2.4. Antituberculoase: etambutol, etambutol+izoniazida, etambutol+izoniazida+ pirazinamida+rifampicina, etambutol+izoniazida+rifampicina, izoniazida, izoniazida+ pirazinamida+rifampicina, izoniazida+rifampicina, pirazinamida, rifabutina, rifampicina, streptomicina, acid paraaminosalicilic, amikacina, capreomicina, cicloserina, etionamida, kanamicina, ofloxacina;
6.3. Antifungice: clotrimazol, fluconazol, griseofulvina, nistatin, amfotericina B, flucitozina, iodura de potasiu;
6.4. Antivirale
6.4.1. Antiherpetice: aciclovir;
6.4.2. Antiretrovirale
6.4.2.1. Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei: abacavir, didanozina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zidovudina;
6.4.2.2. Inhibitori nenucleozidici ai revers transcriptazei: efavirenz, nevirapina;
6.4.2.3. Inhibitori de protează: atazanavir, indinavir, lopinavir+ritonavir, ritonavir, saquinavir;
(6.4.2.4.) Asociaţii fixe: efavirenz+emtricitabina+tenofovir, emtricitabina+tenofovir, lamivudina+nevirapina+stavudina, lamivudina+nevirapina+zidovudina, lamivudina+ zidovudina;
6.4.3. Alte antivirale: oseltamivir, ribavirina;
6.5. Antiprotozoarice
6.5.1. Antiamibiene şi antigiardiene: diloxanid, metronidazol;
6.5.2. Antileishmaniene: amfotericina B, miltefosina, paramomicina, stibogluconat de sodiu (antimoniat de meglumină);
6.5.3. Antipaludice
6.5.3.1. Tratament curativ: amodiaquina, artemether, artemether+lumefantrina, artesunat, artesunat+ amodiaquina, cloroquina, doxiciclina, mefloquina, primaquina, chinina, sulfadoxina+pirimetamina;
6.5.3.2. Tratament profilactic: cloroquina, doxiciclina, mefloquina, proguanil;
6.5.4. Medicamente contra pneumocistozei şi toxoplasmozei: pirimetamina, sulfadiazina, sulfametoxazol+trimetoprim, pentamidina;
6.5.5. Tripanocide
6.5.5.1. Tripanosomiaza africană: pentamidina, suramina sodică, eflornitina, melarsoprol, nifurtimox;
6.5.5.2. Tripanosomiaza americană: benznidazol, nifurtimox;
11. Produse sanguine şi substituenţi de plasmă
11.2. Fracţiuni plasmatice pentru indicaţii particulare: imunoglobuline umane normale;
13. Medicamente utilizate în dermatologie (topice)
13.1. Antifungice: miconazol, sulfura de seleniu, terbinafina, tiosulfat de sodiu;
13.2. Antiinfecţioase: mupirocina, permanganat de potasiu, sulfadiazina argentică;
13.5. Scabicide şi pediculocide: benzoat de benzil, permetrina;
15. Dezinfectante şi antiseptice
15.1. Antiseptice: clorhexidina, etanol, polividon iodat;
15.2. Dezinfectante: compuşi cloraţi, cloroxylenol, glutaral;
17. Medicamente indicate în gastroenterologie
17.5. Antidiareice
17.5.1. Rehidratante orale: săruri de rehidratare orală;
17.5.2. Antidiareice pediatrice: sulfat de zinc;
18. Hormoni, alte medicamente endocrinologice şi contraceptive
18.3. Contraceptive
18.3.4. Contracepţie locală: diafragma, prezervativ;
19. Preparate imunologice
19.1. Produse de diagnostic: tuberculina PPD;
19.2. Seruri şi imunoglobuline: antitoxina difterică, imunoglobulina antirabică, imunoglobuline antiveninoase, imunoglobulina umană anti-D, imunoglobulina umană antitetanică;
19.3. Vaccinuri: amarilic, holeric, tuse convulsivă, difteric, encefalita japoneză, gripal, Haemophilus influenzae b, hepatita A, hepatita B, meningococic, urlian, pneumococic, poliomielitic, rabic, rotavirus, rujeolos, rubeolos, tetanic, tifoidic, varicelos, BCG;
21. Preparate pentru oftalmologie
21.1. Antiinfecţioase: aciclovir, gentamicina, tetraciclina;
28. Afecţiuni ORL:
ciprofloxacina, xylometazolina.
