Termenul de medicină personalizată a fost folosit pentru prima dată, în sensul cunoscut şi astăzi, în urmă cu peste 10 ani. [1] Până în prezent, nu exista o definiţie general acceptată pentru „medicina personalizată“, dar aproape toate variantele fac referire la „medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit“. [2]
Din punctul de vedere al medicinii translaţionale, „medicina personalizată“ este definită ca: medicamentul corect pentru ţinta corectă, la pacientul potrivit şi în doza corectă. [4]
În era „postgenom“, există o creştere a numărului de publicaţii referitoare la identificarea de factori sau profiluri ce pot prezice răspunsul pacientului la anumiţi agenţi terapeutici. Ceea ce este foarte important şi cu o utilitate clinică foarte mare este ca aceşti factori să poată indica riscul de tumoră reziduală şi să indice necesitatea unor tratamente adiţionale. [5]
Testele folosite în medicina personalizată sunt împărţite în trei categorii, în funcţie de obiective: diagnostic diferenţial, farmacogenetica clasică, teste de predispoziţie genetică.
Integrarea ştiinţelor fundamentale, clinice, translaţionale poziţionează farmacologia clinică la intersecţia dintre pacient, laborator şi populaţie. [6]
Farmacogenetica se referă la răspunsul genetic la medicaţie, apărută ca rezultat al variaţiei la nivelul genelor ce codifică metabolismul medicamentelor (farmacocinetica) sau al receptorilor (farmacodinamica). Aceste teste clasifică pacienţii în cei cu risc la reacţii adverse şi cei ce răspund diferenţiat la dozele de medicamente. [7]
Medicina personalizată şi genomica
Medicina personalizată implică folosirea tehnicilor de „omics“ (proteomica, metabolomica, transcriptomica) pentru o mai bună înţelegere a bazei moleculare a bolii, şi apoi folosirea acestor informaţii pentru a crea medicamente cât mai eficiente.
Cele mai relevante exemple despre ceea ce poate reprezenta medicina personalizată sunt testele genomice concepute pentru a ghida alegerea terapeutică. Un exemplu este testarea HER-2 (factorul de creştere epidermic uman) folosit în selecţia pacienţilor cu neoplasm de sân ce ar putea beneficia de tratamentul cu trastuzumab (Herceptin). Rezultatele bazate pe dovezi clinice arată că pacientele ce prezintă supraexpresia de HER-2 răspund la Herceptin. Herceptin s-a dovedit o opţiune terapeutică importantă atât ca adjuvant, cât şi pentru tratamentul metastazelor. [8]
Mutaţiile genelor BRCA 1 şi BRCA 2 duc la creşterea riscului de cancer de sân şi de ovar. Testarea pentru aceste mutaţii oferă pacientelor posibilitatea de a afla despre riscul de a dezvolta acest tip de cancer şi despre măsurile de prevenţie necesare. [3, 9]
În cancerul de sân, eficienţa terapiilor hormonale poate fi apreciată folosind receptorul estrogenic (ER) şi receptorul pentru progesteron (PR). Absenţa ER indică un răspuns bun la chimioterapie. [5]
În neoplasmul de sân s-au dezvoltat următoarele tehnici noi: Amsterdam signature (MammaPrint – Agendia, Olanda, 70 de gene) şi Recurrence Score (Oncotype – Genomic Health, SUA, 21 de gene), în prezent aprobate de FDA. [10]
În cazul pacientelor cu ganglioni limfatici neinvadaţi, tumori pozitive pentru receptori de estrogen (ER+), aflate în tratament cu Tamoxifen, s-a dezvoltat o nouă tehnică genomică, numită Oncotype DX. Prin această tehnică se măsoară, prin reverstranscriere PCR multiplex expresia a 21 de gene, dar se calculează şi riscul de recurenţă, folosind un algoritm matematic. [11]
În trialurile clinice NSABO-B20 şi NSABP-B14, grupele de pacienţi trataţi cu Tamoxifen, cu risc mic, intermediar şi crescut, au fost asociate cu o rată de recurenţă de ≤ 10, 10–30%, respectiv > 30% [5]. Pacienţii cu un scor de recurenţă scăzut, deci cu un prognostic bun, vor evita riscurile asociate terapiei adiţionale, care nu mai este necesară, iar costurile sistemului de sănătate vor fi scăzute prin eliminarea tratamentului adiţional. [9]
American Society for Clinical Oncology şi National Comprehensive Cancer Network au inclus testul Oncotype DX în ghidurile lor terapeutice pentru cancerul de sân. [12]
Testarea mutaţiilor pentru KRAS determină ce pacienţi pot beneficia de terapii cu anticorpi monoclonali ce inhibă receptorii pentru factorul de creştere apidermal, inhibând competitiv legarea ligandului de receptor. [13]
Chiar dacă anticorpii anti-EGFR sunt disponibili comercial pentru tratamentul formelor avansate de cancer colorectal de peste 5 ani, descoperirea mutaţiei KRAS, ca predictor al rezistenţei primare la aceste medicamente, a fost raportată relativ recent într-un studiu retrospectiv. [14] Mulţi pacienţi cu EGFR pozitiv rămân rezistenţi la tratamentul cu anticorpi monoclonali, cum ar fi Cetuximab.
National Comprehensive Cancer Network (PA, SUA) şi American Association of Clinical Oncology (VA, SUA) au evaluat valoarea testării mutaţiilor KRAS în ghidurile practice de folosire a Cetuximab şi Panitumumab. Se impune astfel deteminarea statusului KRAS înainte de începerea tratamentului cu anticorpi monoclonali.
Pacienţii provenind din familii cu un istoric de cancer de colon pot efectua teste pentru gene ca MLH1 şi MSH2 ce pot identifica indivizi ce au un risc mai mare de 60% de a dezvolta cancer de colon. Efectuarea precoce a colonoscopiilor la aceşti indivizi poate permite diagnosticul precoce al cancerului de colon. [15]
Tot în cazul pacienţilor cu neoplasm de colon există studii ce analizează răspunsul acestora la tratamentul cu irinotecan. Irinotecanul are ca efecte adverse neutropenia şi diareea severă. Pacienţii ce exprimă gena UGT1A1 au un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse, în timp ce aceia care prezintă varianta „wild type“ a acestei gene aproape că nu au acest risc.[16]
Trastuzumab a fost testat şi în alte forme de cancer solid. Urmând exemplul folosirii de herceptin în anumite subgrupe de neoplasm de sân, s-a testat eficacitatea acestuia la subgrupe de pacienţi cu cancer gastric HER-2 pozitiv. cn trialul clinic ToGA (Trastuzumab for GAstric cancer), 3.807 pacienţi cu cancer gastric au fost analizaţi şi 22,1% din aceştia au fost HER2 pozitiv (IHC 3+ şi/sau FISH +), aproximativ acelaşi procent de pozitivitate HER-2, ca şi în cancerul de sân. Rata de răspuns global a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în grupul trastuzumab (47,3% vs 34,5%; P = 0,0017). [17]
Un alt exemplu de aplicaţie pentru medicina personalizată este tratamentul cu Gleevec. Gleevec (imatinib), un inhibitor de BCR-ABL tirozinkinază, a fost aprobat în 2001 şi a devenit intervenţia terapeutică fundamentală în leucemia mieloidă cronică. Până în 1990, majoritatea companiilor farmaceutice nu au fost interesate în dezvoltarea de medicamente care ar putea bloca kinaze („inhibitori de kinaze“). Oncologul Brian Druker, cercetător la Universitatea din Oregon, cel care a desfăşurat studiile clinice-pivot necesare pentru aprobarea Gleevec de către FDA, a fost unul dintre oamenii de ştiinţă care a recunoscut această posibilitate terapeutică. [18, 19]
Medicina genomică are, în prezent, un impact destul de scăzut în multe arii terapeutice, din cauza lipsei unor sisteme efective de decizie clinică bazată pe dovezi.
Lipsa unor trialuri clinice multicentrice, care să demonstreze utilitatea testelor genomice, poate reprezenta un obstacol în implementarea clinică a acestor teste. Aceste trialuri, de „gene-based strategy“, trebuie să urmărească asocierea dintre genotipul pacientului şi sensibilitatea la un anumit medicament.
Descoperirile ştiinţifice oferă tehnologii capabile să contribuie la optimizarea strategiilor de prevenţie, diagnostic şi de ameliorare a rezultatelor, depăşind vechea paradigmă „one-size-fits-all“. [3, 20]
Stratificarea pacienţilor în clase bazate pe mecanismele producerii de boală furnizează markeri de prognostic, reduce variabilitatea interindividuală în răspunsurile terapeutice şi îmbunătăţeşte identificarea pacienţilor.
Impactul tehnicii PARE (Personalized Analysis of Rearranged Ends) în medicina personalizată
Rezultatele publicate în februarie 2010 în Science Translational Medicine, de echipa de la John Hopkins Kimmel Cancer Center, ne apropie mai mult de ceea ce înseamnă tratamentul personalizat în cancer.
Echipa dr. Velculescu a raportat rezultatele obţinute prin folosirea unei noi metode de secvenţiere, scanând alterările genomului pacienţilor pentru rearanjamente ale unor fragmente mari de ADN. Testele sangvine bazate pe genom pot fi folosite pentru a monitoriza nivelul tumoral după terapie şi a determina apariţia recurenţei cancerului. [21]
Medicina personalizată – susţinere legislativă
Medicina personalizată reprezintă o prioritate a sistemului de sănătate pentru guvernul SUA, dar şi pentru alte state. [9] În 2007, acţiunea legislativă „Genomic and Personalized Medicine“, iniţiată de Barack Obama, a avut drept scop crearea resurselor necesare şi integrarea părţilor
guvernamentale interesate în dezvoltarea acestui domeniu nou în medicină. [22] Tot în SUA au mai fost susţinute acţiuni legislative în 2006 şi 2008. Constituirea grupului denumit „Personalized Medicine Coalition“ clarifică faptul ca este posibil ca medicina personalizată să joace un rol crescut în asigurarea asistenţei medicale în anii următori. [2]
Un aspect foarte important în integrarea domeniului de medicină personalizată în sistemul de sănătate este costul testelor şi al tratamentelor şi cine va rambursa aceste costuri.
Perspective
Există multiple forme pentru ceea ce denumim medicină personalizată, una dintre acestea fiind aplicată şi în domeniul siguranţei radiaţiilor. Reducerea expunerii pacientului la radiaţii se poate realiza prin a da pacienţilor un card cu înregistrările de imagistică medicală, oferind astfel posibilitatea de a urmări
personal expunerea la radiaţii.
Nu ştim astăzi cât de departe suntem de ziua în care pacientul se va prezenta la control cu un simplu cip ADN.
În mod clasic, tumorile sunt clasificate în funcţie de organul de origine, tipul celulelor din care derivă. Creştere
importanţei markerilor moleculari în terapeutică va determina, în viitor, ajustări în subclasificările tumorilor. [23]
