Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  ACTUALITATE  »  OPINII

Medicina personalizată. Noul standard Velculescu

Viața Medicală
Dr. Aurel F. MARIN joi, 23 aprilie 2015
Grupul de la Johns Hopkins al profesorului Victor Velculescu a pus la punct o metodă avansată de analiză genomică personalizată în cancer, care permite identificarea pragmatică a potenţialelor ţinte terapeutice.
 
 
 
 
 
 
 
  
   De câţiva ani, medicina personalizată este la modă. Noul roz. Sau, dacă e să rămânem în domeniul cercetării biomedicale, noile celule stem. Optimismul netemperat cu care s-au desfăşurat cercetările cu celule stem nu a fost, nici până astăzi, confirmat de realitate. Desigur, diversele probleme etice care grevează studiile respective – mai ales cu celule stem embrionare – nu ajută foarte mult, iar intervenţiile administrative, cum au fost cele ale fostului preşedinte american „W“, au constituit piedici serioase şi au îngreunat accesul la finanţări publice. Moda celulelor stem nu a trecut chiar de tot, însă atenţia generală se îndreaptă deja către medicina personalizată. Preşedintele vizionar care a deblocat cercetările cu celule stem embrionare şi care a dat numele celei mai importante reforme de sănătate din istoria Statelor Unite – Obamacare – este în primele rânduri ale suporterilor noilor concepte. Prin iniţiativa pentru medicina de precizie (sora mai deşteaptă a medicinii personalizate), lansată la finele lui ianuarie 2015, Barack Obama nu doar consfinţeşte priorităţile din cercetarea biomedicală, ci şi lansează un ambiţios program, care va debuta în 2016, an în care numai din bugetul preşedintelui SUA vor fi alocate fonduri de 215 milioane de dolari în acest scop. Unul din cele mai importante obiective ale iniţiativei îl constituie găsirea unor tratamente mai numeroase şi mai bune pentru cancer, prin extinderea studiilor clinice bazate pe analize genetice.
   În acest context a apărut, miercurea aceasta, în prestigioasa Science Translational Medicine, un studiu (Personalized genomic analyses for cancer mutation discovery and interpretation) care va defini standardul – noul standard – al analizelor genomice personalizate. Nu este nicio surpriză faptul că autorul senior al cercetării inovatoare este Victor Velculescu, de la Johns Hopkins, acesta ţinând de mai multe ori „prima pagină“ a ziarelor pentru descoperirile sale, care au revoluţionat oncogenomica şi diagnosticul personalizat în cancer. Velculescu şi Luis Diaz (coautor al studiului) sunt fondatorii companiei Personal Genome Diagnostics, în cadrul căreia s-a desfăşurat cercetarea comunicată de curând.
   Dar despre ce este vorba? Grupul lui Victor Velculescu demonstrează cum şi de ce sunt limitate analizele de secvenţiere genetică tumorală utilizate în prezent, în pofida faptului că ele au devenit foarte răspândite în lumea civilizată, şi că, pentru o mare parte din pacienţi, rezultatele nu sunt suficiente pentru a ghida corect tratamentul. Principiul analizei genomice a tumorilor se bazează pe prezenţa mutaţiilor în celulele canceroase, mutaţii care nu apar şi în celulele normale ale aceluiaşi individ. Identificarea unor anumite mutaţii (în aşa-numitele gene „acţionabile“) permite apoi administrarea unor terapii specifice ţintite. Standardul actual se limitează însă la secvenţierea celulelor tumorale, fără a include şi analiza genomică a celulelor normale ale aceluiaşi pacient. Limitare ce poate duce la rezultate eronate într-o largă proporţie a cazurilor, după cum demonstrează studiul din Science Translational Medicine, pentru că analiza tumorală izolată poate să identifice greşit unele mutaţii ca ţinte terapeutice, deşi ele sunt prezente şi în ţesutul normal, deci nu sunt responsabile (în cazul respectiv) de patologia malignă. Pe lângă rezultatele fals pozitive, secvenţierea genetică a celulelor tumorale poate obţine şi rezultate fals negative, neputând evidenţia gene doar aparent nemutate, în fapt diferite de cele din ţesutul normal al aceluiaşi pacient.
   Pentru a evalua valoarea clinică a secvenţierii perechii tumoră/ţesut normal, grupul american a analizat nu mai puţin de 815 cazuri de cancer, cuprinzând 15 tipuri de tumori maligne, cu localizări diverse (colon, esofag, pancreas, creier, sfera ginecologică etc.). Au fost secvenţiate ţintit 111 gene relevante clinic pentru diverse tipuri de cancer, dar s-a realizat şi analiza întregului set de gene codificante (20.766 de gene). Analiza ţintită a relevat, în medie, 4,34 mutaţii/caz (0–29), în vreme ce secvenţierea completă a găsit o medie de 140 de alterări somatice/caz (1–6.219). Confruntând lista mutaţiilor descoperite cu o listă de tratamente oncologice ţintite (aprobate deja sau utilizate în studii clinice finalizate ori încă în desfăşurare), din 753 de cazuri analizate complet, la 580 de pacienţi (77%) s-au găsit gene pentru care există tratamente aprobate (mai puţin frecvent) sau în studiu (predominant).
   O altă etapă a studiului a constat în analiza unui set de 85 de gene asociate cu o predispoziţie pentru sindroame maligne. Au fost astfel identificaţi 27 de pacienţi din totalul de 815, din care doar unul îşi cunoştea riscul genetic de cancer. O paranteză interesantă: chiar la începutul acestui an, alţi doi cercetători de la Johns Hopkins, Cristian Tomasetti şi Bert Vogelstein, publicau în Science o interesantă analiză a riscului de cancer şi ajungeau la concluzia că doar o treime din totalul cazurilor pot fi atribuite cauzelor de mediu sau moştenirii genetice, în vreme ce vasta lor majoritate ar apărea din... ghinion; se pare că şi rezultatele lui Velculescu validează concluziile respective.
   Lucrurile nu s-au oprit aici: 58 de cazuri în care se efectuase analiza tumorală ţintită şi alte 100 de cazuri cu analiza întregului exom tumoral au intrat în faza următoare a studiului. Secvenţierea similară a ţesutului normal a fost acum utilizată pentru a exclude variantele prezente şi în celulele normale, dar şi eventualele erori de secvenţiere. Au fost identificate, în medie, 11,53, respectiv 1.401 mutaţii/caz, în funcţie de metoda analitică utilizată. Filtrarea variantelor genice cunoscute ca normale (din diversele proiecte de secvenţiere genetică desfăşurate până acum) a eliminat în medie 5,25, respectiv 1.019 mutaţii/caz (rezultate fals pozitive). Metoda aceasta a dus însă la obţinerea unor rezultate fals negative, ducând la eliminarea a două mutaţii identificate prin secvenţierea ţintită, respectiv 155 de mutaţii găsite la secvenţierea întregului exom. Autorii descriu însă o suită de prelucrări informatice ale datelor, prin care au reuşit să reducă riscul de rezultate fals negative, crescând foarte mult sensibilitatea metodei. Analiza tumorii în absenţa controlului cu ţesut normal a dus în schimb la o specificitate mult redusă a diagnosticului, proporţia de rezultate fals pozitive ajungând la 31% în cazul secvenţierii ţintite şi la nu mai puţin de 65% (!) pentru analiza întregului exom. Devine astfel evident că analiza genetică a perechii ţesut tumoral/ţesut normal este esenţială pentru identificarea şi interpretarea precisă a mutaţiilor, cu implicaţii importante pentru diagnosticul şi managementul terapeutic al pacienţilor cu cancer. Cu alte cuvinte, metoda descrisă de grupul lui Victor Velculescu aduce precizie medicinii personalizate, aşa cum o cunoşteam până acum.
   Care sunt deci concluziile studiului care defineşte noul standard al medicinii de precizie în oncologie? În primul rând, devine evident că analiza genomică este utilă pentru actul terapeutic: aproape trei sferturi din mutaţiile întâlnite în celulele maligne sunt asociate cu intervenţii terapeutice intrate în uz sau aflate în faze avansate ale unor studii clinice. Facem analize – foarte costisitoare, căci secvenţierea tumorală poate ajunge la câteva mii de dolari americani, iar adăugarea analizei ţesutului normal creşte preţul şi mai mult, chiar dacă nu îl dublează, după cum declară profesorul Velculescu – dar nu le facem degeaba. Dacă trei din patru pacienţi pot sau ar putea beneficia apoi de tratament, câştigul este foarte mare. Mai trebuie adăugat aici şi beneficiul pentru cazurile fals pozitive amintite anterior, evitate prin noua metodă; prin diagnosticul mai precis, acestea nu primesc un tratament ineficient dar potenţial traumatizant.
   O a doua concluzie este că analiza ADN-ului normal poate să identifice gene ce predispun o persoană la un risc crescut de cancer, chiar în absenţa vreunui risc familial cunoscut. Deşi proporţia cazurilor identificate este relativ mică (aproximativ 3% în studiul de faţă), testele genetice ar putea fi o cale simplă de identificare nu doar a persoanelor la risc, ci şi a rudelor bolnavilor cu cancer aflate la risc de a dezvolta o patologie similară.
   Concluzia-cheie rămâne însă aceea că secvenţierea tumorală nu mai este suficientă. Rezultatele fals pozitive pot duce la administrarea unor terapii ineficiente, chiar cu riscul de a întârzia managementul adecvat fiecărui caz în parte. Dovezile aduse de grupul lui Victor Velculescu nu vor putea fi ignorate de profesioniştii şi companiile care oferă servicii de medicină personalizată în cancer.
   Referindu-se la dificultăţile care stau în calea implementării în practica clinică a analizei perechii tumoră/ţesut normal, profesorul Velculescu ia în calcul efortul şi costurile suplimentare pe care metoda descrisă de grupul său le presupune. Pentru a nu complica foarte mult lucrurile, analiza ţesutului normal se poate face cu o probă de salivă în locul unei mostre de sânge sau a unei biopsii tisulare. Şi etic se ridică unele semne de întrebare, mai ales atunci când vine vorba de secvenţierea întregului genom. Universitarul american de origine română oferă însă soluţii şi pentru aceste aspecte delicate, propunând automatizarea procesului şi înlăturarea mutaţiilor din ţesutul normal ca un proces diferenţial la analiza tumorală, şi nu prin identificarea propriu-zisă a respectivelor mutaţii.

 

Victor Velculescu s-a născut la 16 august 1970, la Bucureşti. A emigrat cu părinţii în California la vârsta de 7 ani. A studiat ştiinţele biologice la Stanford University, apoi a absolvit medicina şi a urmat un doctorat în genetică umană şi biologie moleculară la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore. În prezent este profesor de oncologie, profesor de patologie şi codirector de biologia cancerului la Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center din cadrul Johns Hopkins Medicine.
A dezvoltat, în 1995 (la 25 de ani!), metoda SAGE (serial analysis of gene expression), cu ajutorul căreia, doi ani mai târziu, a definit şi a realizat prima analiză a transcriptomului (modelul cuprinzător al expresiei genice). În 2002, a dezvoltat cariotiparea digitală, metodă ce foloseşte mici fragmente de ADN pentru a cuantifica nivelul cromozomilor dintr-un ţesut, cum ar fi cel afectat de cancer.
Grupul său de cercetare a identificat gena PIK3CA, una dintre cele mai înalt mutante oncogene. Alături de colaboratori, a extins aceste studii, ceea ce i-a permis realizarea primei analize secvenţiale a genomului în cancerele umane – mamar, colorectal, cerebral, pancreatic şi ovarian. Mai recent, a imaginat analiza personalizată a terminaţiilor ADN rearanjate (PARE) pentru dezvoltarea personalizată a biomarkerilor genomici în detecţia şi monitorizarea tumorii. Prin aceste descoperiri, s-a ajuns la o „radiografie“ a caracteristicilor şi a mecanismelor aflate la originea cancerului, oferind noi oportunităţi pentru abordări diagnostice şi terapeutice individualizate.
A înfiinţat, împreună cu Luis Diaz, compania Personal Genome Diagnostics, furnizoare de soluţii avansate de analiză a genomului în cancer şi de servicii de testare genetică. Cei doi au dezvoltat, printre altele, tehnologii inovatoare pentru „biopsia lichidă“ neinvazivă în cancer.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.