Obezitatea a devenit o
importantă problemă de sănătate publică în lume, prin prevalenţa crescută şi cohorta de tulburări şi
afecţiuni care însoţesc tulburarea de metabolism sau derivă din aceasta. În România, prevalenţa
obezităţii este printre cele mai scăzute din lume – 7,7% la bărbaţi şi 9,5% la femei (conform
datelor Societăţii Române de Endocrinologie) – dar cu tendinţe de creştere.
Obezitatea a fost unul
din subiectele care s-au bucurat de o atenţie specială la cel mai recent
congres european de endocrinologie (Dublin, 16–20 mai 2015).
Cercetările privind obezitatea sunt extrem
de vaste. O căutare în PubMed după cuvântul-cheie obesity găsea,
la 31 mai 2015, 218.474 de articole, din care 26.365 erau dedicate
tratamentelor medicamentoase (cuvinte-cheie: obesity, drug, treatment).
Aceste medicamente sunt structuri sintetice complexe, cu efecte
nesatisfăcătoare şi cu costuri foarte mari. Volumul de date creşte literalmente
de la o zi la alta: la 9 iunie, erau deja 218.946 de articole despre obezitate,
din care 26.413 dedicate tratamentelor medicamentoase.
Cu toate acestea, există şi substanţe care
favorizează scăderea în greutate, pot fi folosite în tratamentul obezităţii,
dar nu sunt clasificate ca medicamente. Ele provin, de fapt, din metabolism, în
relaţie cu microflora intestinală. Aceste substanţe au greutate moleculară mică
şi, deşi nu sunt complexe, exercită acţiuni complexe.
Despre flora microbiană intestinală şi
despre aceste molecule s-a discutat (şi) la congresul european de
endocrinologie de la Dublin. Amintim doar câteva din sesiuni: simpozioanele
despre intestinul endocrin şi ţesutul adipos ca organ endocrin, conferinţa
plenară despre semnalizarea şi acţiunile insulinei, sesiunea de comunicări
orale despre obezitate etc.
Bariera
intestinală
Obezitatea – cu rezistenţa sa la insulină
(unii numesc aceasta „sindrom metabolic“) – este dependentă de (poate apărea
prin) modificarea microflorei intestinale (microbiota), după cum a prezentat
profesorul C. Ronald Kahn (Harvard):
Speciile de Clostridium şi Bacillus
cresc numeric în obezitate, în timp ce speciile de Bacteroides scad.
Modul în care flora intestinală acţionează
pozitiv sau negativ în diabetul de tip 2 sau în obezitate pare să depindă de acţiunea
alimentaţiei (nutrienţilor), dar şi a unor antibiotice asupra barierei
intestinale:
Anumite specii comensale conduc la creşterea
forţei joncţiunilor proteice complexe intercelulare (tight junction),
printr-un mecanism de fosforilare. Prin acest mecanism (de fosforilare) scade
permeabilitatea intestinală. Acest fenomen conduce la scăderea absorbţiei
alimentare, cu efecte pozitive (scădere în greutate) în obezitate, după cum a
prezentat profesorul Donal O’Shea (Dublin). Pentru a pune în evidenţă acest
proces au fost folosite suplimentele probiotice.
Unii cercetători caută să modifice
structura florei prin anumite tipuri de alimente. Dacă alimentele în cauză
produc fosforilarea legăturilor proteice ale celulelor mucoasei, atunci
organismul nu se îngraşă. În caz contrar, în funcţie de aportul caloric, este
posibilă creşterea în greutate.
Modificarea microflorei (microbiota)
ameliorează toleranţa la glucoză, prin mecanisme dependente de GLP-1 (mecanisme
de stimulare a hormonilor intestinali), dar şi prin mecanisme GLP-2, legate de
bariera intestinală, după cum a arătat Patrice Cani (Louvain, Belgia).
Este de presupus că administrarea
vancomicinei schimbă compoziţia florei, crescând capacitatea de răspuns
receptorial la insulină:
Prin creşterea sensibilităţii la insulină
(de ţinut minte că obezitatea înseamnă rezistenţă la insulină!), scade expresia
genelor inflamatorii în ficat:
Modificarea microflorei prin zaharuri ce conţin fructoză
Există concepţia că
fructoza, spre deosebire de glucoză, ar fi „bună“, protectoare pentru organism,
în special în diabet, dar şi faţă de bolile hepatice legate de încărcarea grasă
(a se vedea, de exemplu, Evdokimova et al., Food Chem Toxicol 1997). Dată fiind
influenţa „fructozei pozitive“ pe piaţa îndulcitorilor, se apelează foarte
frecvent la siropul de fructoză din porumb, în dauna zahărului, care conţine
glucoză (factorul negativ?) şi fructoză.
Această paradigmă a fost combătută în
ultimii ani, inclusiv acum, la Dublin, de profesorul Aart Jan van der Lely
(Rotterdam).
Fructoza contribuie la trei fenomene
biochimice negative: creşte nivelul trigliceridelor; creşte producţia de acid
uric – la gutoşi este contraindicată administrarea de îndulcitori pe bază de
fructoză (!); modifică flora intestinală, permiţând absorbţia mai multor
calorii prin membrana mucoasei intestinale.
Dar, ce este mai important, fructoza poate
da dependenţă:
Din aceste observaţii, se poate deduce că,
în tratamentul obezităţii, poate să conteze nu doar cantitatea totală de
calorii ingerată, ci şi modul în care diferiţii nutrienţi modifică flora
microbiană pentru a creşte sau scădea absorbţia.
Acetatul, propionatul şi butiratul
Acidul acetic (greutate moleculară
60 Da) este banalul oţet. Are doi atomi de carbon şi circulă în organism sub
formă de acetat de sodiu şi acetil-coenzima A (acetil-CoA). De remarcat faptul
că oţetul este clasificat ca aditiv alimentar – E 260.
Acidul
propionic are trei atomi de carbon (74 Da) şi circulă în organism ca
propionat de sodiu. De observat faptul că acest compus este un oţet cu încă un
carbon. Ca şi acidul acetic, propionatul este un compus cunoscut de mult, de
când este folosit ca aditiv alimentar pentru blocarea dezvoltării bacteriilor şi
mucegaiurilor în alimente (E 281).
Acidul butiric are patru atomi de
carbon (88 Da). Acidul butiric este considerat primul acid gras. Atunci când nu
este rapid transformat în două molecule de piruvat, pentru a intra în ciclul
Krebs, circulă în organism sub formă de butirat de sodiu. Butiratul fermentează
în intestin sub acţiunea microbilor endogeni din clasa Clostridia (Cani,
2015).
Cercetări cu şi despre acetat
Acetatul, cu un atom de carbon radioactiv (11C
sau 13C) ce poate fi măsurabil prin PET, respectiv IRM funcţional,
trece bariera hematoencefalică şi se poziţionează la nivel hipotalamic (Frost
et al., Nat Commun 2014).
● 11C. După administrarea
experimentală de acetat radioactiv (11C) intraperitoneal, creşte de
peste patru ori activitatea celulelor producătoare de pro-opio-melanocortină
(POMC), din care provine şi ACTH, şi scade profund activitatea celulelor
producătoare de AgRP (agouti-related peptide).
Metabolic, acetatul de la nivel neuronal
trece rapid în acetil-CoA, care intră în ciclul Krebs, primul pas în formarea
de energie în mitocondrii, prin eliberarea unui hidrogen, apoi prin eliberarea
electronului unui hidrogen cu trecerea prin lanţul citocromilor pentru formarea
apei metabolice.
Totodată, acetil-CoA trece rapid şi în
malonil-CoA. Este primul pas în construcţia de acizi graşi şi de colesterol,
element esenţial în construcţia de pori neuronali. Această reacţie este sub
controlul acetil-CoA-carboxilazei, la rândul ei sub controlul
adenozin-monofosfat-kinazei (AMPK).
Atunci când se produce energie prin ciclul
Krebs şi lanţul citocromic, creşte producţia de adenozin-trifosfat (ATP). Creşterea
ATP este urmată de scăderea substratului, adică AMP şi ADP.
Fosforilarea AMPK (în poziţia Thr172)
conduce la creşterea activităţii enzimei de inhibare a acetil-CoA-carboxilazei.
Prin creşterea raportului ATP/AMP,
administrarea de acetat conduce la scăderea AMPK şi creşterea ACAC la nivel
cerebral. Producerea de malonil-CoA (cu 11C) conduce la activarea
POMC.
● 13C. Administrarea
experimentală de 13C-inulină intracolonic a condus la creşterea
acetatului intracerebral cu carbon radioactiv 13 (Frost et al., Nat Commun
2014). La nivelul astrocitelor, acetatul intră rapid în ciclul Krebs, unde
parcurge calea până la acid glutaric sau (ca sare de sodiu) glutarat. Aici
preia un amoniac şi devine acid glutamic sau (ca sare de sodiu) glutamat. Din
astrocit, glutamatul este transferat într-un neuron specific, care are capacitatea
de a-l converti prin decarboxilare în acidul gama-aminobutiric (GABA), toate cu
un 13C ce poate fi urmărit imagistic.
Aceste celule, ce descarcă intrasinaptic
GABA, se numesc celule GABA-ergice. Activarea lor la nivelul nucleilor
hipotalamici produce scăderea foamei. Schema propusă de Frost şi colab. a fost
următoarea:
De remarcat că sistemul experimental foloseşte
mangan (25Mn2+), care ar putea fi, ca „supliment
alimentar“, şi un adjuvant terapeutic în terapia obezităţii, ştiut fiind că
manganul este parte a superoxid-dismutazei mitocondriale şi că enzima poate fi
folosită la scăderea rezistenţei la insulină la graşi (Boden et al., Am J
Physiol Endocrinol Metab 2012).
De reţinut şi că sistemul GABA este activat
şi de peptidul YY (PYY), un modulator neuroendocrin hipotalamic dar produs şi
intestinal post-acetat/propionat/butirat, care blochează foamea la nivel
hipotalamic, după cum a prezentat Frank Reimann (Cambridge, Marea Britanie).
Lipsa de receptori pentru PYY (la şoarecii knock-out pentru receptorul Y2)
caracterizează incapacitatea de a bloca foamea animalelor de experienţă.
Mecanismul de acţiune a acetatului folosit
experimental explică acum date mai vechi legate de „corpii cetonici“. În
diabetul zaharat necontrolat apar corpi cetonici, cu respiraţie „acetonică“ şi
cetonurie; în acel moment, foamea pacientului este blocată. De asemenea,
principalul compus energetic pentru creier, în perioadele interdigestive, de
post sau înfometare, îl reprezintă corpii cetonici (şi nu glucoza!); în
aceste perioade, foamea este extrem de redusă. Un pacient slăbit, după
înfometare prelungită, nu trebuie hrănit intempestiv, mai ales cu glucoză. În
fine, foamea lipseşte în timpul efortului fizic, atunci când are loc liza
acizilor graşi, cu producerea de importante cantităţi de corpi cetonici, cu
care creierul se hrăneşte în acele momente.
Cel mai important corp cetonic este acidul
aceto-acetic, din care se obţin două molecule de acetat.
Cercetări cu şi despre propionat
Analiza reziduurilor acetatului în scaunele
subiecţilor slabi sau graşi a arătat un fenomen aşteptat: slabii prezintă un
nivel mai scăzut de acetat, dar şi de propionat, sugerând că obezii şi
supraponderalii nu au sistemele bacteriene necesare pentru a metaboliza aceşti
compuşi (Fernandes et al., Nutr Diabetes 2014).
Acetatul (oţetul) nu poate fi folosit în
terapia scăderii în greutate din cauza creşterii neadecvate a acidităţii
gastrice, dar şi a gustului, la cantităţi mari. De aceea, s-a abordat aspectul
clinic cu propionat.
Problema este că efectul propionatului
digestiv obţinut dintr-o dietă „normală“ (ce conţine 10–20 g de fibre) este
extrem de limitat. A administra 100 g de fibre este greu de acceptat pentru
omul modern. De aceea, cercetătorii au propus administrarea de propionat p.
o., în cantitate mică, dar echivalentă cu 100 g de fibre.
Propionatul de sodiu a fost folosit într-un
studiu clinic pentru a se cerceta efectul asupra pacienţilor cu obezitate;
primul lucru observat a fost că are un gust oribil. De aceea, cercetătorii
(Chambers et al., Gut 2014) l-au combinat cu inulina (polifructoza) şi
gustul a devenit dulce. Combinaţia propionat-inulină (ester) a fost acceptată
de voluntarii incluşi în studiu.
Au fost cercetaţi 59 de voluntari cu indice
de masă corporală între 25 şi 40. Fără a schimba ceva din dieta uzuală, regimul
de viaţă al voluntarilor a fost strict: ultima masă înainte de ora 22, fără
alcool şi tutun şi fără activitate fizică intensă. Randomizarea s-a făcut prin
cercetarea combinaţiei propionat-inulină 10 g/zi vs. inulină simplă 10 g/zi
(lot de control).
Administrarea de propionat a scăzut
ingestia de calorii cu aproape 14% (p < 0,01), deşi tipul de dietă nu a fost
schimbat. La lotul de control s-a observat creşterea greutăţii cu 0,3%, în timp
ce la lotul cu propionat greutatea a scăzut cu 0,9% (p = 0,099). Mai importantă
a fost modificarea repartiţiei grăsimii: s-a observat scăderea grăsimii
abdominale la lotul tratat cu propionat-inulină cu 0,7%, fenomen invers în
lotul de control (p = 0,027). La fel de important a fost faptul că, fără a cere
modificări de comportament alimentar, în lotul cu propionat s-a observat
scăderea aportului caloric cu 8,7%, fără constrângeri de tip „dietă“.
Datele obţinute în acest studiu sugerează
că este preferabilă administrarea de propionat atunci când se observă tendinţa
la îngrăşare, la vârstă mijlocie, ca „prevenţie“ a obezităţii şi nu ca
tratament propriu-zis.
Alimente
producătoare de propionat şi acetat
Cunoscând rolul propionatului ca element de
sine stătător pentru terapia îngrăşării, s-a pus problema dacă există alimente
bogate în propionat sau care să stimuleze flora intestinală producătoare de
propionat, posibil de folosit ca agenţi de slăbire. Am identificat două studii
care furnizează dovezi interesante.
În primul (Nilsson et al., PLoS One 2013),
fasolea neagră (brună) s-a dovedit a produce cantităţi mari de propionat, cu un
efect pozitiv asupra scăderii în greutate. O porţie de fasole neagră (brună) în
fiecare seară, spre deosebire de fasolea albă, conduce la: scăderea glicemiei
(cu 15%) şi a insulinemiei (cu 16%); creşterea răspunsului de saţietate la PYY
(cu 51%) şi GLP-2 (cu 8,4%); scăderea markerilor inflamatori IL-6 (cu 35%) şi
IL-18 (cu 8,3%); în final, a crescut nivelul de propionat (cu 16%) şi
izobutirat (cu 18%).
În al doilea studiu (Nilsson et al., J
Nutr 2010), germenii de orz au fost utilizaţi pentru că sunt carbohidraţi
greu digestibili. După o cină cu germeni de orz (la voluntari), se observă: creşterea
producţiei de acetat (importantă), propionat (mai puţin importantă decât după
fasolea brună) şi butirat (cea mai importantă); scăderea indicelui glicemic
(investigat prin testul de încărcare cu glucoză), corelată invers proporţional
cu creşterea acetatului, propionatului şi butiratului.
Cercetări cu şi despre butirat
Metabolizarea bacteriană a alimentelor
(nutrienţilor) conduce la apariţia propionatului şi a butiratului. Despre
butirat se afirmă că este cel mai important compus energetic pentru celulele
epiteliale colonice (Cox, 2015). Unul din principalele mecanisme prin care acţionează
butiratul este cel de stimulare a mucinei produse de celulele epiteliale, ca
urmare şi a acţiunii butiratului pe anumiţi hormoni intestinali.
Butiratul acţionează prin controlul apoptozei
şi tumorigenezei (date obţinute din studii animale); de exemplu, hrănirea
porcilor cu cartofi întregi a condus la creşterea colonică a butiratului,
scăderea tumorigenezei şi creşterea apoptozei (Cox, 2015).
Studiile la om au fost mai limitate. În
colita ulcero-hemoragică, administrarea de butirat a condus la ameliorarea
simptomelor şi a aspectului histopatologic. La adulţii sănătoşi, administrarea
de prebiotice a condus la creşterea butiratului colonic:
Astfel, se crede că
mecanismul prin care scad inflamaţiile colonice, dar şi cele hepatice, precum şi
cele legate în general de obezitate ar fi creşterea butiratului.
Concluzii
Amestecul glucoză-fructoză (zahăr) este
nociv peste o anumită limită, încă nestabilită; să nu uităm, totuşi, că zahărul
şi ciocolata au crescut speranţa de viaţă cu cinci ani, între 1750 şi 1800.
Fructoza singură este şi ea nocivă.
Acetatul, propionatul şi butiratul formaţi de
novo în intestin sau administraţi p. o. au efecte pozitive în
terapia şi prevenţia obezităţii şi a bolilor inflamatorii dependente de
rezistenţa la insulină.