Newsflash
Reportaje

Controversele obezităţii

Controversele obezităţii
Obezitatea a devenit o importantă problemă de sănătate publică în lume, prin prevalenţa crescută şi cohorta de tulburări şi afecţiuni care însoţesc tulburarea de metabolism sau derivă din aceasta. În România, prevalenţa obezităţii este printre cele mai scăzute din lume – 7,7% la bărbaţi şi 9,5% la femei (conform datelor Societăţii Române de Endocrinologie) – dar cu tendinţe de creştere.
Obezitatea a fost unul din subiectele care s-au bucurat de o atenţie specială la cel mai recent congres european de endocrinologie (Dublin, 16–20 mai 2015).

 

    Cercetările privind obezitatea sunt extrem de vaste. O căutare în PubMed după cuvântul-cheie obesity găsea, la 31 mai 2015, 218.474 de articole, din care 26.365 erau dedicate tratamentelor medicamentoase (cuvinte-cheie: obesity, drug, treatment). Aceste medicamente sunt structuri sintetice complexe, cu efecte nesatisfăcătoare şi cu costuri foarte mari. Volumul de date creşte literalmente de la o zi la alta: la 9 iunie, erau deja 218.946 de articole despre obezitate, din care 26.413 dedicate tratamentelor medicamentoase.
    Cu toate acestea, există şi substanţe care favorizează scăderea în greutate, pot fi folosite în tratamentul obezităţii, dar nu sunt clasificate ca medicamente. Ele provin, de fapt, din metabolism, în relaţie cu microflora intestinală. Aceste substanţe au greutate moleculară mică şi, deşi nu sunt complexe, exercită acţiuni complexe.
    Despre flora microbiană intestinală şi despre aceste molecule s-a discutat (şi) la congresul european de endocrinologie de la Dublin. Amintim doar câteva din sesiuni: simpozioanele despre intestinul endocrin şi ţesutul adipos ca organ endocrin, conferinţa plenară despre semnalizarea şi acţiunile insulinei, sesiunea de comunicări orale despre obezitate etc.

 

Bariera intestinală

 

    Obezitatea – cu rezistenţa sa la insulină (unii numesc aceasta „sindrom metabolic“) – este dependentă de (poate apărea prin) modificarea Modificarea semnificativă a raportului Firmicutes vs. Bacteroides la pacienţii obezi în comparaţie cu cei slabi (după Kahn, 2015)microflorei intestinale (microbiota), după cum a prezentat profesorul C. Ronald Kahn (Harvard):
    Speciile de Clostridium şi Bacillus cresc numeric în obezitate, în timp ce speciile de Bacteroides scad.
    Modul în care flora intestinală acţionează pozitiv sau negativ în diabetul de tip 2 sau în obezitate pare să depindă de acţiunea alimentaţiei (nutrienţilor), dar şi a unor antibiotice asupra barierei intestinale:
 Organizarea barierei intestinale (după Cox et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2015)   Anumite specii comensale conduc la creşterea forţei joncţiunilor proteice complexe intercelulare (tight junction), printr-un mecanism de fosforilare. Prin acest mecanism (de fosforilare) scade permeabilitatea intestinală. Acest fenomen conduce la scăderea absorbţiei alimentare, cu efecte pozitive (scădere în greutate) în obezitate, după cum a prezentat profesorul Donal O’Shea (Dublin). Pentru a pune în evidenţă acest proces au fost folosite suplimentele probiotice.
    Unii cercetători caută să modifice structura florei prin anumite tipuri de alimente. Dacă alimentele în cauză produc fosforilarea legăturilor proteice ale celulelor mucoasei, atunci organismul nu se îngraşă. În caz contrar, în funcţie de aportul caloric, este posibilă creşterea în greutate.
    Modificarea microflorei (microbiota) ameliorează toleranţa la glucoză, prin mecanisme dependente de GLP-1 (mecanisme de stimulare a hormonilor intestinali), dar şi prin mecanisme GLP-2, legate de bariera intestinală, după cum a arătat Patrice Cani (Louvain, Belgia).
  Creşterea sensibilităţii la insulină după antibioticoterapie (după Kahn, 2015)  Este de presupus că administrarea vancomicinei schimbă compoziţia florei, crescând capacitatea de răspuns receptorial laInfluenţa vancomicinei asupra scăderii genelor inflamatorii în ficat la animalele hrănite cu surplus de grăsimi (după Kahn, 2015) insulină:
    Prin creşterea sensibilităţii la insulină (de ţinut minte că obezitatea înseamnă rezistenţă la insulină!), scade expresia genelor inflamatorii în ficat:
 
 
 
 
 
 
 

Modificarea microflorei prin zaharuri ce conţin fructoză

 

    Există concepţia că fructoza, spre deosebire de glucoză, ar fi „bună“, protectoare pentru organism, în special în diabet, dar şi faţă de bolile hepatice legate de încărcarea grasă (a se vedea, de exemplu, Evdokimova et al., Food Chem Toxicol 1997). Dată fiind influenţa „fructozei pozitive“ pe piaţa îndulcitorilor, se apelează foarte frecvent la siropul de fructoză din porumb, în dauna zahărului, care conţine glucoză (factorul negativ?) şi fructoză.
    Această paradigmă a fost combătută în ultimii ani, inclusiv acum, la Dublin, de profesorul Aart Jan van der Lely (Rotterdam).
    Fructoza contribuie la trei fenomene biochimice negative: creşte nivelul trigliceridelor; creşte producţia de acid uric – la gutoşi este contraindicată administrarea de îndulcitori pe bază de fructoză (!); modifică flora intestinală, permiţând absorbţia mai multor calorii prin membrana mucoasei intestinale.
 Efectele adverse ale consumului cronic de fructoză, comparativ cu cele ale consumului cronic de etanol (după van der Lely, 2015)   Dar, ce este mai important, fructoza poate da dependenţă:
    Din aceste observaţii, se poate deduce că, în tratamentul obezităţii, poate să conteze nu doar cantitatea totală de calorii ingerată, ci şi modul în care diferiţii nutrienţi modifică flora microbiană pentru a creşte sau scădea absorbţia.

 

Acetatul, propionatul şi butiratul

 

    Acidul acetic (greutate moleculară 60 Da) este banalul oţet. Are doi atomi de carbon şi circulă în organism sub formă de acetat de sodiu şi acetil-coenzima A (acetil-CoA). De remarcat faptul că oţetul este clasificat ca aditiv alimentar – E 260.
    Acidul propionic are trei atomi de carbon (74 Da) şi circulă în organism ca propionat de sodiu. De observat faptul că acest compus este un oţet cu încă un carbon. Ca şi acidul acetic, propionatul este un compus cunoscut de mult, de când este folosit ca aditiv alimentar pentru blocarea dezvoltării bacteriilor şi mucegaiurilor în alimente (E 281).
    Acidul butiric are patru atomi de carbon (88 Da). Acidul butiric este considerat primul acid gras. Atunci când nu este rapid transformat în două molecule de piruvat, pentru a intra în ciclul Krebs, circulă în organism sub formă de butirat de sodiu. Butiratul fermentează în intestin sub acţiunea microbilor endogeni din clasa Clostridia (Cani, 2015).

 

Cercetări cu şi despre acetat

 

    Acetatul, cu un atom de carbon radioactiv (11C sau 13C) ce poate fi măsurabil prin PET, respectiv IRM funcţional, trece bariera hematoencefalică şi se poziţionează la nivel hipotalamic (Frost et al., Nat Commun 2014).
    11C. După administrarea experimentală de acetat radioactiv (11C) intraperitoneal, creşte de peste patru ori activitatea celulelor producătoare de pro-opio-melanocortină (POMC), din care provine şi ACTH, şi scade profund activitatea celulelor producătoare de AgRP (agouti-related peptide).
    Metabolic, acetatul de la nivel neuronal trece rapid în acetil-CoA, care intră în ciclul Krebs, primul pas în formarea de energie în mitocondrii, prin eliberarea unui hidrogen, apoi prin eliberarea electronului unui hidrogen cu trecerea prin lanţul citocromilor pentru formarea apei metabolice.
    Totodată, acetil-CoA trece rapid şi în malonil-CoA. Este primul pas în construcţia de acizi graşi şi de colesterol, element esenţial în construcţia de pori neuronali. Această reacţie este sub controlul acetil-CoA-carboxilazei, la rândul ei sub controlul adenozin-monofosfat-kinazei (AMPK).
    Atunci când se produce energie prin ciclul Krebs şi lanţul citocromic, creşte producţia de adenozin-trifosfat (ATP). Creşterea ATP este urmată de scăderea substratului, adică AMP şi ADP.
    Fosforilarea AMPK (în poziţia Thr172) conduce la creşterea activităţii enzimei de inhibare a acetil-CoA-carboxilazei.
    Prin creşterea raportului ATP/AMP, administrarea de acetat conduce la scăderea AMPK şi creşterea ACAC la nivel cerebral. Producerea de malonil-CoA (cu 11C) conduce la activarea POMC.
    13C. Administrarea experimentală de 13C-inulină intracolonic a condus la creşterea acetatului intracerebral cu carbon radio­activ 13 (Frost et al., Nat Commun 2014). La nivelul astrocitelor, acetatul intră rapid în ciclul Krebs, unde parcurge calea până la acid glutaric sau (ca sare de sodiu) glutarat. Aici preia un amoniac şi devine acid glutamic sau (ca sare de sodiu) glutamat. Din astrocit, glutamatul este transferat într-un neuron specific, care are capacitatea de a-l converti prin decarboxilare în acidul gama-aminobutiric (GABA), toate cu un 13C ce poate fi urmărit imagistic.
    Aceste celule, ce descarcă intrasinaptic GABA, se numesc celule GABA-ergice. Activarea lor la nivelul nucleilor hipotalamici produce scăderea foamei. Schema propusă de Frost şi colab. a fost următoarea:
Schemă integrativă a acţiunii acetatului la nivel glial şi neuronal    De remarcat că sistemul experimental foloseşte mangan (25Mn2+), care ar putea fi, ca „supliment alimentar“, şi un adjuvant terapeutic în terapia obezităţii, ştiut fiind că manganul este parte a super­oxid-dismutazei mitocondriale şi că enzima poate fi folosită la scăderea rezistenţei la insulină la graşi (Boden et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2012).
    De reţinut şi că sistemul GABA este activat şi de peptidul YY (PYY), un modulator neuroendocrin hipotalamic dar produs şi intestinal post-acetat/propionat/butirat, care blochează foamea la nivel hipotalamic, după cum a prezentat Frank Reimann (Cambridge, Marea Britanie). Lipsa de receptori pentru PYY (la şoarecii knock-out pentru receptorul Y2) caracterizează incapacitatea de a bloca foamea animalelor de experienţă.
    Mecanismul de acţiune a acetatului folosit experimental explică acum date mai vechi legate de „corpii cetonici“. În diabetul zaharat necontrolat apar corpi cetonici, cu respiraţie „acetonică“ şi cetonurie; în acel moment, foamea pacientului este blocată. De asemenea, principalul compus energetic pentru creier, în perioadele interdigestive, de post sau înfometare, îl reprezintă corpii cetonici (şi nu glucoza!); în aceste perioade, foamea este extrem de redusă. Un pacient slăbit, după înfometare prelungită, nu trebuie hrănit intempestiv, mai ales cu glucoză. În fine, foamea lipseşte în timpul efortului fizic, atunci când are loc liza acizilor graşi, cu producerea de importante cantităţi de corpi cetonici, cu care creierul se hrăneşte în acele momente.
    Cel mai important corp cetonic este acidul aceto-acetic, din care se obţin două molecule de acetat.

 

Cercetări cu şi despre propionat

 

    Analiza reziduurilor acetatului în scaunele subiecţilor slabi sau graşi a arătat un fenomen aşteptat: slabii prezintă un nivel mai scăzut de acetat, dar şi de propionat, sugerând că obezii şi supraponderalii nu au sistemele bacteriene necesare pentru a metaboliza aceşti compuşi (Fernandes et al., Nutr Diabetes 2014).
    Acetatul (oţetul) nu poate fi folosit în terapia scăderii în greutate din cauza creşterii neadecvate a acidităţii gastrice, dar şi a gustului, la cantităţi mari. De aceea, s-a abordat aspectul clinic cu propionat.
    Problema este că efectul propionatului digestiv obţinut dintr-o dietă „normală“ (ce conţine 10–20 g de fibre) este extrem de limitat. A administra 100 g de fibre este greu de acceptat pentru omul modern. De aceea, cercetătorii au propus administrarea de propionat p. o., în cantitate mică, dar echivalentă cu 100 g de fibre.
    Propionatul de sodiu a fost folosit într-un studiu clinic pentru a se cerceta efectul asupra pacienţilor cu obezitate; primul lucru observat a fost că are un gust oribil. De aceea, cercetătorii (Chambers et al., Gut 2014) l-au combinat cu inulina (polifructoza) şi gustul a devenit dulce. Combinaţia propionat-inulină (ester) a fost acceptată de voluntarii incluşi în studiu.
    Au fost cercetaţi 59 de voluntari cu indice de masă corporală între 25 şi 40. Fără a schimba ceva din dieta uzuală, regimul de viaţă al voluntarilor a fost strict: ultima masă înainte de ora 22, fără alcool şi tutun şi fără activitate fizică intensă. Randomizarea s-a făcut prin cercetarea combinaţiei propionat-inulină 10 g/zi vs. inulină simplă 10 g/zi (lot de control).
    Administrarea de propionat a scăzut ingestia de calorii cu aproape 14% (p < 0,01), deşi tipul de dietă nu a fost schimbat. La lotul de control s-a observat creşterea greutăţii cu 0,3%, în timp ce la lotul cu propionat greutatea a scăzut cu 0,9% (p = 0,099). Mai importantă a fost modificarea repartiţiei grăsimii: s-a observat scăderea grăsimii abdominale la lotul tratat cu propionat-inulină cu 0,7%, fenomen invers în lotul de control (p = 0,027). La fel de important a fost faptul că, fără a cere modificări de comportament alimentar, în lotul cu propionat s-a observat scăderea aportului caloric cu 8,7%, fără constrângeri de tip „dietă“.
    Datele obţinute în acest studiu sugerează că este preferabilă administrarea de propionat atunci când se observă tendinţa la îngrăşare, la vârstă mijlocie, ca „prevenţie“ a obezităţii şi nu ca tratament propriu-zis.

 

Alimente producătoare de propionat şi acetat

 

    Cunoscând rolul propionatului ca element de sine stătător pentru terapia îngrăşării, s-a pus problema dacă există alimente bogate în propionat sau care să stimuleze flora intestinală producătoare de propionat, posibil de folosit ca agenţi de slăbire. Am identificat două studii care furnizează dovezi interesante.
    În primul (Nilsson et al., PLoS One 2013), fasolea neagră (brună) s-a dovedit a produce cantităţi mari de propionat, cu un efect pozitiv asupra scăderii în greutate. O porţie de fasole neagră (brună) în fiecare seară, spre deosebire de fasolea albă, conduce la: scăderea glicemiei (cu 15%) şi a insulinemiei (cu 16%); creşterea răspunsului de saţietate la PYY (cu 51%) şi GLP-2 (cu 8,4%); scăderea markerilor inflamatori IL-6 (cu 35%) şi IL-18 (cu 8,3%); în final, a crescut nivelul de propionat (cu 16%) şi izobutirat (cu 18%).
    În al doilea studiu (Nilsson et al., J Nutr 2010), germenii de orz au fost utilizaţi pentru că sunt carbohidraţi greu digestibili. După o cină cu germeni de orz (la voluntari), se observă: creşterea producţiei de acetat (importantă), propionat (mai puţin importantă decât după fasolea brună) şi butirat (cea mai importantă); scăderea indicelui glicemic (investigat prin testul de încărcare cu glucoză), corelată invers proporţional cu creşterea acetatului, propionatului şi butiratului.

 

Cercetări cu şi despre butirat

 

    Metabolizarea bacteriană a alimentelor (nutrienţilor) conduce la apariţia propionatului şi a butiratului. Despre butirat se afirmă că este cel mai important compus energetic pentru celulele epiteliale colonice (Cox, 2015). Unul din principalele mecanisme prin care acţionează butiratul este cel de stimulare a mucinei produse de celulele epiteliale, ca urmare şi a acţiunii butiratului pe anumiţi hormoni intestinali.
    Butiratul acţionează prin controlul apoptozei şi tumorigenezei (date obţinute din studii animale); de exemplu, hrănirea porcilor cu cartofi întregi a condus la creşterea colonică a butiratului, scăderea tumorigenezei şi creşterea apoptozei (Cox, 2015).
Creşterea butiratului colonic după administrarea de prebiotice (după Cox et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2015)    Studiile la om au fost mai limitate. În colita ulcero-hemoragică, administrarea de butirat a condus la ameliorarea simptomelor şi a aspectului histopatologic. La adulţii sănătoşi, administrarea de prebiotice a condus la creşterea butiratului colonic:
   Astfel, se crede că mecanismul prin care scad inflamaţiile colonice, dar şi cele hepatice, precum şi cele legate în general de obezitate ar fi creşterea butiratului.
 
 
 

Concluzii

 

    Amestecul glucoză-fructoză (zahăr) este nociv peste o anumită limită, încă nestabilită; să nu uităm, totuşi, că zahărul şi ciocolata au crescut speranţa de viaţă cu cinci ani, între 1750 şi 1800. Fructoza singură este şi ea nocivă.
    Acetatul, propionatul şi butiratul formaţi de novo în intestin sau admini­straţi p. o. au efecte pozitive în terapia şi prevenţia obezităţii şi a bolilor inflamatorii dependente de rezistenţa la insulină.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe