Newsflash
Reportaje

Controversele testosteronului

Controversele testosteronului
 
 

Testosteronul este un subiect important pentru practica clinică din moment ce a fost în centrul atenţiei la cel mai recent congres european de endocrinologie (Dublin, 16–20 mai 2015). Important pentru clinician este să se gândească la hipogonadismul cu debut tardiv (LOH) şi la relaţia hipotestosteronemiei cu bolile vârstei a treia.

 

 

Testosteronul liber/total

 

    Testosteronul liber nu este o analiză în sine, ci un calcul matematic aproximativ (există mai multe formule matematice) care ia în consideraţie valorile dozate ale testosteronului total şi ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SBG). În urmă cu un an, arătam în „Viaţa medicală“ de ce este irelevantă analiza testosteronului liber. Se pare însă că unii nu sunt de acord cu afirmaţiile noastre. Este şi cazul colectivului Leenei Antonio (Leuven, Belgia) – aceasta analizează concomitent testosteronemia şi nivelul de SBG la bărbaţi consideraţi sănătoşi.
    Belgienii folosesc un prag al normalului testosteronemiei totale la 10,5 nmol/l şi consideră testosteronul liber normal la 220 pmol/l. De remarcat că pragul este diferit de cel al grupului de consens al European Society for Sexology (9 nmol/l), de cel al grupului de la Florenţa (prezentat la congresul european de endocrinologie din 2012) al lui Maggi şi Corona (10 nmol/l) şi de cel propus de grupul Zitzman la congresul european din 2013 (12 nmol/l).
    Leen Antonio scoate în evidenţă faptul că numai la 90% din bărbaţii presupuşi sănătoşi testosteronul total este concordant cu cel liber; la aproximativ 3%, testosteronul total este mic, atunci când T liber este normal, iar la puţin mai mult de 8%, testosteronul total este normal când cel liber este mic. Datele grupului belgian sunt rezumate în tabelul alăturat.

 

T liber normal

T liber scăzut

T total normal

2.514

257

T total scăzut

91

281

Total

2.605

538

 

 

    Prin prelucrarea statistică a datelor, obţinem următoarele rezultate:
    ● Specificitate 52,23%. Specificitatea exprimă capacitatea de a îi identifica corect pe cei sănătoşi (diferenţa până la 100 reprezintă proporţia cazurilor fals pozitive); specificitatea mică conduce la trimiterea pacienţilor sănătoşi la multiple teste, pentru a dovedi în final că sunt sănătoşi.
    ● Sensibilitate 96,51%. Sensibilitatea exprimă capacitatea de a depista boala atunci când eşti bolnav (diferenţa până la 100 reprezintă proporţia cazurilor fals negative). Când un test are o sensibilitate foarte mare, rezultatul negativ exclude diagnosticul. Sensibilitatea testului este foarte de mare, astfel că testosteronul total este absolut suficient pentru a arăta că pacientul are LOH.
    ● Valoarea predictivă pozitivă 90,73%. Aceasta exprimă abilitatea unui test de a identifica acele persoane care au cu adevărat boala (real pozitivi). În cazul cu testosteronul total, VPP este extrem de mare. Practic, nu mai este nevoie de calcularea testosteronului liber!
    ● Valoarea predictivă negativă 9,27%. Aceasta exprimă abilitatea unui test de a identifica persoanele care nu au boala (real negativi).
    ● Acurateţe 88,93%. Acurateţea exprimă raportul dintre numărul cazurilor adevărat pozitive şi adevărat negative faţă de totalul pacienţilor investigaţi. Acurateţea de 100% apare atunci când valorile măsurate sunt egale cu cele date. Se consideră că datele de specificitate şi sensibilitate ale testelelor cu acurateţe în jur de 75% pot fi interpretate adecvat (Glaros, 1988). Testosteronul total conduce la acurateţe de aproape 90%, ceea ce susţine inutilitatea efectuării testosteronului liber.

 

Testosteronul şi riscul cardiovascular

 

    În urmă cu doi ani, la congresul european de endocrinologie de la Copenhaga, a existat o sesiune specială dedicată acestui fenomen: cu cât testosteronul scade, cu atât creşte riscul de boli cardiovasculare. La Dublin, această temă a fost din nou abordată.
    Jean-Marc Kaufman (Ghent, Belgia) arată că studiile de mortalitate pot sugera această relaţie:
    Linia albastră arată testosteron crescut şi supravieţuire mai mare. Interesantă este corelaţia cu estradiolemia (estradiolul – hormonul feminin): cu cât este mai mare, cu atât supravieţuirea este mai mare. Acest fenomen este descris la bărbaţii de peste 75 de ani! Dar nu cumva supravieţuirea depinde de estrogeni şi nu de testosteron, chiar şi la femei?! De altfel, testosteronul se transformă în estradiol şi, la bărbat, acest fenomen cuprinde ceva mai mult de 20% din testosteronul secretat. Interesant este că fenomenul apare în creier, dar, mai nou şi surprinzător, şi la nivelul osului.
    De ce nu este însă convins profesorul Kaufman de relaţia pozitivă dintre testosteron şi cord? Pentru că studiile care arătau aceste relaţii sunt mai vechi (dinainte de 2007) şi mai puţin organizate metodologic. Dar, şi mai nou, studii de metaanaliză nu mai vechi de cinci ani arată acelaşi fenomen: testosteronemia scăzută este în relaţie cu decesul prematur. Riscurile relative sunt diverse, dar pot atinge pragul de 2 şi 3.
    Cercetătorul belgian este însă sceptic. Şi aceasta pentru că rata infarctului de miocard nu a fost mai mare printre castraţii (cei fără testosteron) din Danemarca decât s-ar fi aşteptat cercetătorii. Cu alte cuvinte, cei fără testosteron (castraţii) fac mai rar infarct decât cei cu potenţial testosteron. Nici cântăreţii castraţi nu mor mai repede decât cei necastraţi:
   Şi pentru ca lucrurile să fie şi mai neclare, se aduc argumente contrare – se arată că tratamentul cu testosteron conduce la creşterea mortalităţii:
    Trebuie făcute unele remarci: pacienţii analizaţi erau hipotestosteronici şi au fost supuşi unei coronarografii pentru motive cardiace; terapia cu testosteron nu s-a efectuat imediat după coronarografie, ci la un interval median de circa 1,5 ani. Acest studiu se aseamănă mult cu Women Health Initiative (2002), unde s-a recomandat oprirea terapiei cu estroprogestative de menopauză de origine echină la femeile de 59–69 de ani pentru motive ce ţineau tot de infarctul de miocard şi accidentele vasculare cerebrale.
    Astfel de studii conduc spre o singură concluzie valabilă: atât pentru femei, cât şi pentru bărbaţi, administrarea de hormoni sexuali este protectivă dacă se administrează într-o „fereastră terapeutică“. Lumea ştiinţifică este chemată să decidă cadrul temporal al celor două ferestre (feminină şi masculină), „timpul corect“. A fost propus ca timp maxim de începere a terapiei la bărbaţi la 65 de ani. Pentru femei, el a fost sugerat a fi anterior vârstei de 55 de ani.
    Administrarea de testosteron după vârsta de 65 de ani creşte riscul accidentelor ischemice; în cazul administrării înainte de vârsta de 65 de ani, riscul scade.
    În concluzie, în relaţie cu incidentele cardiovasculare, se poate spune că hipotestosteronemia se asociază cu scăderea speranţei de supravieţuire (observată dintr-un moment convenţional legat de cercetare), dar şi că administrarea de testosteron nu înlătură această tendinţă, ba dimpotrivă, o creşte!
    Aceste date ar putea fi legate de modul de administrare? Unii pot sugera aceasta: s-a arătat că administrarea orală este cea mai puţin protectivă, urmată de cea prin piele (gel) şi de cea prin injecţii (cea mai protectivă). Motivul ar putea fi legat de transformarea testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). Fenomenul se produce mai ales la nivelul ţesuturilor „sexuale“ (prostată, piele şi, surprinzător, intestin). Prin injecţii, apare cel mai puţin DHT:
   De reamintit că principala cale de acţiune a testosteronului este prin el însuşi, la nivel muscular şi hepatic, calea anabolizantă prin excelenţă.

 

Cancerul de prostată şi testosteronul

 

    La Dublin, o întreagă sesiune a fost dedicată cancerului de prostată. Încă din facultate, am învăţat să nu administrăm testosteron la bărbaţii în vârstă, pentru că dezvoltă cancer de prostată. Această paradigmă a fost criticată de grupul Morgentaler (New York) încă de acum câţiva ani, pentru că ea se baza pe numai trei cazuri descrise în 1941 de Charles Huggins şi Clarence Hodges, în Cancer Research. Despre acele cazuri, Morgentaler spunea în 2011 că nu au fost corect investigate şi că numai unul din ele a avut administrare de testosteron anterior oricărei intervenţii terapeutice. Acela a fost momentul în care, pentru cancerul de prostată, s-a practicat (şi se practică) castrarea chirurgicală, administrarea de estrogeni, iar, mai recent, castrarea chimică prin antiandrogeni şi prin derivaţi de gonadoliberine (GnRH).
    S-a scos în evidenţă, şi la acest congres, faptul că cea mai bună castrare (în sensul că testosteronul este zero) tot conduce la recăderi şi metastazare la foarte mulţi pacienţi, circa 35% (Gerhardt Attard, Londra).
    Cancerul de prostată poate apărea, paradoxal, la bărbaţii în vârstă, la care este de aşteptat ca testosteronul să fie scăzut (hipotestosteronemie). Dar, într-adevăr, administrarea de testosteron la aceşti pacienţi (cu cancer de prostată) face ca boala să evolueze mai repede. Controversele pe această temă nu încetează să ne bombardeze: în meta­analize ale articolelor dedicate bărbaţilor cu cancer de prostată, 17 studii arată hipertestosteronemie, 18 hipotestosteronemie şi zece nicio diferenţă (Klap, 2015).
    Interesant este că nu testosteronul este implicat în cancerul de prostată, ci receptorul nuclear pentru androgeni. Aici este de scos în evidenţă faptul că nu testosteronul se ataşează de acest receptor, ci DHT. Legat de administrarea de testosteron, s-a pus problema: care preparat de testosteron generează cel mai mult DHT? Preparatele orale şi cele transdermice sunt cele mai implicate. În plus, s-a arătat (Kaufman) că, dacă ar fi de administrat un preparat injectabil, ar fi de ales un testosteron undecanoat cu absorbţie prelungită (depot) faţă de un testosteron enantat, cu absorbţie mai crescută.
    La acest congres, am prezentat rezultate proprii prin care am arătat că administrarea de testosteron undecanoat 1.000 mg injectabil la trei luni nu produce modificări de volum prostatic şi nici nu creşte nivelul PSA, după administrări prelungite de până la şapte ani:
    Un alt argument potrivit căruia nu testosteronul este implicat în cancerul de prostată este observaţia prezentată de Guy T’Sjoen (Ghent), care a arătat că există cazuri de „femei“ cu cancer de prostată! De fapt, este vorba de pacienţi XY transgenderi B → F, trataţi cu estrogeni şi care dezvoltă cancer de prostată la vârste tinere.
    Revenind la noutăţile ştiinţifice ale simpozionului, se pare că receptorul pentru androgeni (pentru DHT) este responsabil de activarea cancerului de prostată. Aceasta se face independent de testosteron şi apare prin mutaţii la acest nivel. Surprinzător, unul din factorii de activare a unui astfel de receptor mutant este cortizolul. În acest mod, se face legătura dintre prevalenţa crescută a cancerului de prostată şi obezitate, de cele mai multe ori însoţită de hipercortizolemie.
    O mutaţie a genei 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenazei (3BHSD), care transformă 17-OH-pregnenolonul spre 17-OH-progesteron pentru a construi cortizol, este implicată şi în transformarea DHEA în androstendion (precursorul testosteronului). Această genă se manifestă negativ (în sensul creşterii în cancerul de prostată) atunci când este activată de o proteină specifică – AMFR. Prezenţa AMFR este caracteristică pacienţilor cu cancer de prostată. Prezenţa AMFR conduce şi la o altă idee, anume că, la nivelul prostatei, cancerul se dezvoltă prin factori de stimulare vasculară şi fibroblastică şi nu prin lipsa sau prezenţa de hormoni.
    Plecând de la observaţiile experimentale legate de modul de evoluţie a testosteronului în organism (60% acţiune directă, nu prin receptori de tip AR, 20% acţiune intracerebrală prin aromatizare la estradiol şi numai circa 15% acţiune „sexuală“, prin AR), se pune o problemă practică: se poate administra testosteron la pacienţii cu cancer de prostată, la care receptorii pentru androgeni (AR) au fost blocaţi deja prin agenţi specifici competitivi (bicalutamid, flutamid, nilutamid, abirateron, enzalutamid) sau derivaţi de GnRH (leuprorelin, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, deslorelin)? Grupul Morgentaler a început deja acest demers, ce ar putea fi considerat malpraxis. Cine se încumetă să-l urmeze?

 

Osteoporoza bărbatului

 

    Până de curând, lumea medicală a fost preocupată aproape exclusiv de osteoporoza femeilor, mai ales că postmenopauză acestea mai trăiesc jumătate din viaţă. Osteoporoza bărbaţilor a intrat recent în atenţia cercetătorilor, odată cu creşterea speranţei de viaţă şi a bărbaţilor la peste 75 de ani. Acesta este momentul când apare, şi la bărbaţi, osteoporoza:
    Se observă că diferenţa de apariţie între sexe este de aproximativ 20 de ani (Dirk Vanderschueren, Leuven). Două tipuri de probleme clinice se pun la bărbaţii cu osteoporoză: apariţia fracturilor anterior de 75 de ani trebuie considerată ca fiind cauzată de hipotestosteronemie? Este de iniţiat tratamentul cu testosteron, chiar dacă nivelurile sunt normale (T total şi T liber)?
    Din păcate, specialiştii în boli osoase care se preocupă de osteoporoză (inclusiv la bărbaţii în vârstă) uită de testosteron şi recomandă terapii „specifice“ pentru os, precum Dilek Gogas Yavuz (Istanbul). Aceasta ne-a prezentat un bărbat de 65 de ani cu tasare vertebrală, diagnosticat cu „osteoporoză idiopatică“, căruia i-a administrat denosumab (recomandat pentru trei-cinci ani, alături, evident, de calciu şi vitamină/precursori de hormon D), când, de fapt, pacientul avea testosteronemia 9 nmol/l. Or, la 65 de ani, 9 nmol/l testosteronemie este evident LOH.
    Din punctul nostru de vedere, dacă un bărbat prezintă tasări vertebrale non-traumatice chiar şi la 60 de ani, el trebuie tratat cu testosteron.

 

Testosteronul şi obezitatea

 

 Jean-Marc Kaufman a arătat că scăderea în greutate conduce la creşterea testosteronului total. Relaţia este extrem de puternică:
Fenomenul nu pare a avea legătură cu creşterea SBG în obezitate, din moment ce, după slăbire, creşte testo­steronul total; SBG creşte testosteronul total şi scade T liber, astfel că, după scăderea în greutate, ar fi de aşteptat scăderea SBG cu scăderea T total.
  Fenomenul nu este legat nici de hiperinsulinemie, din moment ce insulina stimulează trecerea de la androstendion la testosteron, crescând astfel producţia T (Michael O’Reilly, Birmingham). În acest sens, este de observat relaţia testosteron–insulină la unul din pacienţii noştri, urmărit de la 17 la 21 ani, cu obezitate moderată (IMC 35), care a fost operat bariatric (gastric sleeve):
    Fenomenul de creştere a T total după pierderea în greutate poate fi legat de scăderea posibilităţii de aromatizare a testosteronului de către ţesutul adipos (în cantitate mai mică). Astfel, este posibil ca nivelul circulant să rămână mai mare. Dacă ar fi aşa, atunci apare extrem de neobişnuit ca ţesutul gras să fie un mare consumator de testosteron. Din perspectiva ţesuturilor consumatoare de testosteron, putem cita un fenomen mai demult observat (şi neobişnuit), de creştere a eliminării urinare de testosteron-glucuronid (analiză ce arată niveluri crescute de testosteron circulant) la bolnavii la care dispare un ţesut sexual ce consumă mult testosteron; este cazul pacienţilor cu alopecia totalis şi universalis.
    Interesantă este şi relaţia inversă: administrarea de testosteron conduce la scăderea în greutate, mai ales când este urmată de creşterea activităţii fizice, dar şi la scăderea insulinemiei (a rezistenţei la insulină).
 

 

Testosteron

(10–20 nmol/l)

Insulină

(2,6-25 µU/ml)

G (kg)

17 ani: diagnostic

8,91

41,7

111

18 ani: sub metformin

2,75

64,5

111

19 ani: după testosteron 1.000 mg la trei luni

26,6

3

95

20 de ani: la o lună după intervenţia bariatrică şi la 2,5 luni după testosteron

31,18

6,7

90

20 de ani: la patru luni după intervenţia bariatrică şi la 3,5 luni după testosteron

18,78

2,5

80


 

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe