Linda J. Burns este vicepreședintă și director medical pentru cercetare în cadrul
programului național american de donare de măduvă – Be The Match. În
perioada 1992–2014, a făcut parte din programul de transplant de sânge și
măduvă la adult de la Universitatea din Minnesota, unde este și profesor de
medicină. A fost președinta Societății americane de hematologie (ASH) în 2014
și director al Societății americane pentru transplant de sânge și măduvă
(ASBMT) în perioada 2010–2013
Din postura de fost președinte al Asociației americane de
hematologie (ASH), prof. dr. Linda J. Burns a contribuit direct la
adaptarea specialității sale la realitățile prezentului. Hematologia își
găsește tot mai multe puncte comune cu imunologia, oncologia, genetica,
medicina de laborator, dar și cu specialități clinice precum cardiologia,
nefrologia, medicina internă ori neurologia. Iar deschiderea liderilor din
specialitate către nou și către progres face ca domeniul să fie unul dintre
cele mai dinamice din medicină.
Aplicabilitate imediată
– Ce a însemnat anul 2015 pentru cercetarea în hematologie?
– De multe ori, rezultatele din cercetare nu au o aplicabilitate
imediată; din acest punct de vedere însă, anul care s-a încheiat face excepție,
deoarece au fost prezentate numeroase rezultate ale unor studii clinice de fază
3, care vor avea un impact imediat asupra practicii. Spre exemplu, la pacienții
cu hemofilie s-a făcut comparația între tratamentul cu factor VIII din sursă
plasmatică și cel recombinant; pacienții care au primit factor VIII recombinant
au avut un risc mai mare de a dezvolta anticorpi inhibitori, iar această
observație ar putea schimba tratamentul în practica de zi cu zi. Un alt exemplu
este progresul înregistrat de medicina de precizie: înțelegerea exactă a
mecanismelor unei anumite boli și a modului în care putem interveni pe aceste
mecanisme. În leucemiile mieloide acute, administrarea de inhibitori FLT3
(FMS-like tirozin-kinaza 3), o nouă moleculă care promovează creșterea și
supraviețuirea celulelor stem hematopoietice și a celor progenitoare, va duce
probabil la schimbarea abordării terapeutice. La fel, administrarea
rituximabului la pacienții cu leucemie CD20-pozitivă produce o diferență
semnificativă a evoluției.
– Putem spune că genomica și ingineria genetică au ajuns în
sfârșit la maturitate?
– Cred că da. Îmi amintesc, de pildă, cum în urmă cu douăzeci de
ani eram convinși că ingineria genetică va vindeca orice boală genetică –
siclemie, talasemie, că vom reuși să le vindecăm fără prea mare dificultate.
Din păcate, din cauza vectorilor utilizați la acea vreme pentru intervențiile
genetice, unii pacienți au dezvoltat leucemii. Ei bine, anul care tocmai s-a
încheiat ne-a adus o serie de rezultate ale unor studii care au utilizat cu
succes vectori noi, la pacienți cu beta-talasemie, siclemie sau
imunodeficiențe.
Plini de speranță
– Credeți că vom vedea mai multe rezultate în anii următori?
– Sunt sigură. Cred că va mai dura o vreme și probabil că o altă
direcție de intervenție genică este editarea genelor. Mi se pare fascinantă
posibilitatea de a interveni și de a elimina secvența genetică disfuncțională,
ba chiar de a o înlocui cu o secvență normală. Iar aplicațiile în hematologie
vor fi discutate în cadrul primului workshop de editare a genomului, pe care îl
vom organiza la congresul ASH din decembrie, la San Diego.
– Dar vedeți asemenea aplicații intrate în practica clinică în
viitorul apropiat?
– Nu încă. Dar suntem plini de speranță. Cu toții ne dorim să
găsim cele mai bune tratamente pentru pacienții noștri. E bine însă să fim
precauți, deoarece apar întotdeauna piedici în dezvoltarea diverselor concepte.
În ultimul deceniu, știința a progresat atât de mult, nu doar că înțelegem mai
bine procesele biologice, dar suntem capabili să încorporăm tehnologia și asta
ne permite un progres tot mai rapid. În trecut, secvențierea era un proces
laborios, dura câteva zile chiar și pentru un mic segment al unei gene; acum
avem secvențiatoare portabile, unele nu mai mari decât un stick USB. Analiza
genetică a adus beneficii importante și pentru pacienții cu tumori solide –
cancer pulmonar, de sân...
Clinică și cercetare?
– Hematologia este o specialitate clinică, însă progresul
științific din ultimii ani a mutat atenția către cercetarea fundamentală în
acest domeniu. Cât de important este, pentru a practica specialitatea, să ai
măcar cunoștințele de bază de cercetare fundamentală?
– În Statele Unite,
hematologia a avut dintotdeauna o componentă importantă de cercetare
fundamentală. Poate că lucrurile sunt un pic diferite în restul lumii. La
congresul anual ASH, de pildă, cei mai mulți hematologi care vin din afara SUA
sunt clinicieni și ei sunt interesați în special de aplicațiile clinice ale
rezultatelor comunicate. Pentru hematologii americani însă, accentul se pune pe
cercetare și pe felul în care pot fi translatate rezultatele din laborator la
patul bolnavului. Cred însă că, și când ești clinician și nu ai activitate de
laborator sau de cercetare, e foarte important să ai noțiunile de bază ale
cercetării din laborator.
– Hematologii americani au mai puțină activitate clinică, intră
mai puțin în contact cu pacientul?
– Nu, activitatea noastră are o componentă clinică foarte
importantă. Pregătirea în hematologie, în SUA, presupune formarea ca medic
internist sau pediatru și apoi specializarea în hematologie. În timpul
programului de pregătire în specialitate, medicul are de efectuat un proiect de
cercetare, clinică sau fundamentală, indiferent dacă rămân sau nu în mediul
universitar după finalizarea pregătirii. Clinicienii hematologi americani intră
în contact cu pacientul la fel ca orice alt specialist clinician, dar în
programul lor de pregătire în specialitate au fost expuși la activitate de
laborator, la cercetare clinică, au și noțiuni de realizare a studiilor
clinice. Orice medic american trebuie să cunoască o serie de date despre studiile
clinice – probele recoltate de la pacienți, testele efectuate, biomarkerii
utilizați, rezultatul principal, iar asta este cu atât mai important cu cât
studiile clinice nu mai vizează doar supraviețuirea, ca obiectiv principal.
Acum deja ne interesează să identificăm eventuali biomarkeri ușor de testat,
care să ne spună dacă un medicament va da sau nu rezultate. Clinicienii trebuie
deci să cunoască bine testele de laborator, dar să înțeleagă și noțiuni foarte
noi, precum editarea genomului sau medicina de precizie, pentru a putea, mai
departe, să înțeleagă rezultatele studiilor clinice și modul în care acele
rezultate se aplică sau nu propriilor pacienți. Poate că un medicament nu este
util sau eficace la pacienții pe care îi tratezi, dar ca să înțelegi asta
trebuie să ai un set minim de cunoștințe, pe care le dobândești în timpul
formării ca specialist.
Locul noilor medicamente
– Tendința care se poate observa foarte bine în hematologie, dar
este valabilă și pentru oncologie, este de a avea tot mai multe medicamente
noi, însă problema care se ridică este aceea a accesului la noile medicamente.
Cum se poate ajunge la un echilibru de care să beneficieze pacienții?
– Accesul la îngrijirile de sănătate, uneori chiar la cele
elementare, este o problemă majoră pentru mare parte din populația lumii. La
fel ca accesul la locuințe salubre sau la hrană. Îngrijirile medicale lipsesc
la o bună parte din populație. La capătul celălalt al spectrului, avem toate
aceste noi medicamente, ale căror nume sunt greu de scris și de pronunțat, care
costă o mulțime de bani, atât de mult încât nici pacienți din țările
dezvoltate, precum SUA, nu și le pot permite. Accesul la medicația optimă
pentru fiecare pacient este unul dintre aspectele care mă preocupă cel mai
mult. La congresul ASH din 2014, în timpul mandatului meu de președinte, a fost
pentru prima dată când s-a organizat o sesiune de prezentare a medicamentelor
proaspăt aprobate, tocmai din nevoia clinicienilor de a înțelege care este
locul noilor medicamente între opțiunile terapeutice deja existente. Se pot
crea confuzii: când ai trei medicamente noi aprobate de FDA pentru tratamentul
mielomului multiplu într-un interval de doar o săptămână, cum iei decizia pe
care să-l folosești? Care este prima opțiune? Dar a doua? Care sunt efectele
secundare?
– Medicii din alte țări au chiar mai multe probleme...
– Pentru clinicienii din alte țări, situația e
încă și mai dificilă, pentru că poți să ai acces doar la câteva medicamente
dintre cele de care dispunem în Statele Unite și nu poate fi ușor să asiguri
tratamentul cel mai eficient și pe care pacientul să și-l poată permite. Din
discuțiile purtate la congresele ASH pe tema noilor medicamente, a reieșit
foarte clar că tocmai lipsa accesului la acestea este o problemă greu de
rezolvat pentru țările aflate în dezvoltare. Acesta a și fost unul din motivele
pentru care ASH, acum câțiva ani, a participat la un consorțiu internațional
pentru tratamentul leucemiei promielocitare acute. Programul a început în
America Latină și apoi s-a concentrat pe identificarea celor mai bune terapii
pentru leucemia acută, utilizând medicamentele disponibile în țările
respective, care nu sunt întotdeauna aceleași cu cele din SUA. Aici ar mai fi
de menționat și că mai toate companiile farmaceutice au programe speciale de
acces la medicamente pentru pacienții săraci – chiar și la Universitatea din
Minnesota, unde lucrez, există programe sociale de sprijin pentru pacienții
care nu au resursele necesare pentru a urma un tratament foarte scump. Dar găsirea
unor soluții pe termen lung, care să permită accesul cât mai larg al
pacienților la noile terapii, este un efort colectiv, care trebuie să implice
pe toată lumea. Dacă era o problemă simplă, ar fi fost rezolvată până acum.
Discuția cea mai dificilă privește găsirea unui echilibru între obținerea
fondurilor pentru a dezvolta noi medicamente și asigurarea accesului la acestea
pentru cât mai mulți pacienți.
Proceduri accelerate
– Unele din medicamentele noi au fost aprobate printr-o
procedură accelerată, care uneori înseamnă și existența unor dovezi mai puțin
extinse, în comparație cu alte medicamente. Cum beneficiază pacienții de aceste
aprobări?
– FDA evaluează cu mare atenție toate datele existente și cred
că reușește foarte bine să pună în balanță nevoia de a aproba un medicament
foarte promițător și nevoia de siguranță a tratamentului. Chiar și pentru
medicamentele intrate în clinică prin procedura obișnuită, neaccelerată, este
necesară supravegherea efectelor secundare timp de mulți ani, pentru a avea
informații cât mai complete. Ce vreau să spun este că, în procedura accelerată,
dovezile obținute din studiile clinice sunt atent evaluate, dar cu prioritate,
pentru a grăbi procesul de aprobare, astfel încât medicamentul să poată ajunge
la pacienți cât mai repede posibil. Felicit, pe această cale, FDA pentru
eforturile depuse – și știu că proceduri similare există și în Europa. Până la
urmă, avem un scop comun: binele pacienților.
– Mai este apoi și cazul bolilor orfane, unde din start este
greu de găsit o companie farmaceutică interesată să dezvolte medicamente, iar
apoi este și mai dificil să găsești pacienții necesari pentru studiile clinice
ale medicamentelor dezvoltate.
– În mandatul meu de președinte ASH, am organizat o sesiune
comună pe această temă, împreună cu colegii din Europa. Sunt boli care
afectează grav pacienții, dar sunt foarte rare. Este foarte dificil, din
această cauză, să găsești loturi suficient de mari de pacienți. În aceste
cazuri, acolo unde există markeri surogat ai eficienței și unde lipsesc
efectele adverse severe, autoritățile de reglementare depun toate eforturile
pentru aprobarea de medicamente. ASH are chiar un comitet de asigurare a
calității care încearcă să răspundă la această întrebare: cum acumulezi
suficiente dovezi în bolile rare, inclusiv pentru a elabora ghiduri
terapeutice.
Supraspecializări și suprapuneri
– Credeți că este nevoie de supraspecializarea hematologilor pe
domenii de practică? De exemplu, coagulare, cancere...
– Nu, eu sunt convinsă că, deși fiecare specialist poate să fie
interesat de un anumit domeniu, este benefic faptul că toți știu câte ceva și
din celelalte domenii, suficient pentru a pune lucrurile în context. De
exemplu, eu nu sunt expertă în coagulare, dar pregătirea mea îmi permite să știu
suficient cât să urmăresc și să înțeleg tot ce apare nou în acest domeniu. În
SUA, vorbim despre „silozuri” – cele din agricultură sunt foarte înalte la noi
– ca formă de supraspecializare, în care cunoștințele dintr-un domeniu nu ajung
să se amestece cu cele din alte domenii. Dar pentru medicină este o problemă.
Un exemplu la îndemână e dat de medicamentele care s-au dovedit eficiente
într-o tumoră solidă și dintr-o dată afli că mecanismul de acțiune le-ar putea
face utile și într-o boală hematologică. Ce s-ar întâmpla dacă nu am discuta
între noi? Dacă nu am avea nici măcar cunoștințele necesare pentru a înțelege
rezultatele din cercetarea tumorilor maligne solide, a celor lichide sau a
celor benigne? Hematologia este mai mult decât fiecare domeniu luat separat. Și
asta ca să nu mai spun că hematologia este necesară și altor specialiști:
cardiologi, nefrologi etc.
– Aveți cumva sentimentul că hematologia se transformă tot mai
mult în, să zicem, imunologie sau oncologie?
– Domeniul este unul larg și apar numeroase suprapuneri cu alte
specialități. Afecțiunile oncologice, imunologice sau reumatologice se suprapun
frecvent cu cele hematologice. Dacă le-aș vorbi tinerilor medici din țara dv.,
le-aș spune cât de interesant este domeniul hematologiei și le-aș recomanda să
ia în calcul o carieră în această specialitate.
Următorul pas înainte
– Unde credeți că se va produce următorul pas înainte în
hematologie? Au fost noile anticoagulante orale, acum se vorbește foarte mult
despre terapia genică în cancer...
– Cred că un domeniu care a început să confirme în ultimii doi
ani este cel al inhibitorilor checkpoint. E vorba de puncte aflate la
capătul procesului fiziopatologic de dezvoltare a cancerului. Știm deja că
unele medicamente aflate în dezvoltare pot inhiba aceste căi – PD1 este un
checkpoint care și-a demonstrat deja importanța. În teorie, dacă putem inhiba
acel checkpoint în care s-a oprit răspunsul imunologic, atunci sistemul imun ar
putea să fie capabil să oprească evoluția cancerului. Pe lângă acești
inhibitori, și terapia genică promite să revină „pe val“, editarea genomului...
Dar cred că progresul cel mai important va fi că diagnosticul de leucemie
mieloidă acută, de exemplu, nu va mai fi realizat după clasificările americane,
britanice sau ale OMS, ci va fi unul foarte exact, specific, care va spune nu
doar ce tip de boală ai, ci și dacă ai nevoie de un inhibitor checkpoint, de un
inhibitor de proteozom sau de un inhibitor de splice-ozom.
Donatori neînrudiți
– Aveți o experiență foarte bogată în transplantul medular. Care
este viitorul în acest domeniu?
– De curând, am acceptat poziția de vicepreședinte în cadrul
Programului național de donare de măduvă hematogenă Be The Match,
registrul de donatori neînrudiți din Statele Unite. Unul din domeniile
importante ale transplantului de măduvă hematogenă este cel de la – așa cum le
spunem noi – donatori alternativi, pentru pacienții care nu au o rudă care să
le poată dona măduvă hematogenă. Care sunt sursele alternative? Donatorii
neînrudiți și sângele recoltat din cordonul ombilical. În acest al doilea caz,
numeroase intervenții s-au realizat la Universitatea din Minnesota, inițial
pentru copii, apoi pentru pacienți mai mari, dublu transplant de sânge din
cordonul ombilical. În ultimii ani, prin eforturile unor centre precum Johns
Hopkins sau MD Anderson, s-a reușit realizarea de transplanturi haploidentice,
în care suprapunerea genetică este incompletă. Studiile clinice care sunt acum
în desfășurare sunt foarte promițătoare și sper ca în câțiva ani să avem mai
multe date. Vor începe studii clinice și pentru utilizarea de donatori
neînrudiți cu primitorul și fără suprapunere genetică. Pentru diferențele de
HLA se va studia utilizarea ciclofosfamidei. Sperăm ca la finalul acestor
studii să putem ajunge în situația în care orice pacient, de oriunde din lume,
să poată primi un astfel de transplant atunci când are nevoie.
– Poate fi o soluție extinderea recoltării de sânge din cordonul
ombilical?
– Eu sunt un puternic susținător al sângelui recoltat din cordonul
ombilical, deoarece am o experiență foarte bogată cu transplantul acestui tip
de celule. Dar sunt câteva probleme legate de acest sânge. Întâi, faptul că
timpul de creștere a celulelor este mai mare, în comparație cu al celor din
măduva hematogenă sau al celulelor stem periferice. Din cauza acestei perioade
mai lungi, pacienții sunt mai susceptibili la complicații și infecții. Cealaltă
problemă este legată de recoltarea și stocarea sângelui din cordonul ombilical,
proceduri prin care costurile sunt mult mai mari decât cele ale recoltării de
celule stem periferice sau de măduvă hematogenă. Sperăm să putem găsi soluții
pentru aceste probleme, astfel încât procedura să devină mai accesibilă pentru
pacienții care nu au un donator înrudit.