Protocoalele actuale în
tratamentul AVC acut pun mare accent pe fereastra terapeutică. „Timpul este
creier.” Fereastra de timp este un factor limitativ important: pacientul
trebuie să ajungă la o unitate de stroke în câteva ore de la debutul
simptomelor pentru a se încerca terapia de revascularizare. În prezent,
fereastra de intervenție este limitată conform ghidurilor, la patru ore în
cazul trombolizei sistemice cu rtPA și la șase ore pentru tratamentul
endovascular. Astfel, sunt excluși pacienții la care accidentul vascular a
debutat în somn sau cei la care momentul instalării deficitului neurologic nu
poate fi clar precizat. Dar rezultatele unui studiu publicat în această
săptămână ar putea să schimbe pentru totdeauna conceptul de fereastră
terapeutică în AVC ischemic acut.
La 11 noiembrie, în New England Journal
of Medicine (NEJM) au fost publicate rezultatele finale ale studiului
clinic DAWN, primul care a demonstrat eficiența trombectomiilor endovasculare
la pacienții cu ocluzie de vas mare, dincolo de fereastra terapeutică clasică,
de șase ore, mergând până la 24 de ore de la debutul simptomelor.
Investigatorul principal al studiului DAWN este prof. dr. Tudor Jovin –
neurolog de origine română, stabilit în SUA, expert în tratamentul
intervențional si non-intervențional al tulburărilor cerebrovasculare,
directorul Centrului medical de terapie endovasculară al Universității din
Pittsburgh, Pennsylvania și membru al boardului Academiei americane de
neurologie.
„Există o relație foarte strânsă între
timpul de tratament – marcat ca timpul de la debutul simptomelor până la
obținerea reperfuziei – și șansele de a obține un rezultat favorabil. Fereastra
terapeutică de șase ore de la debutul AVC se aplică tuturor pacienților în
acest moment. Dar noi am identificat o clasă de pacienți care au o evoluție
lentă. În cazul acestora, infarctul crește foarte încet după ocluzia vasului,
pentru că pacientul are o circulație colaterală bună, care susține viabilitatea
creierului. La această subpopulație de pacienți se mai poate interveni și după
șase-opt ore. Rezultatele sunt favorabile până la 24 de ore de la debutul AVC”,
a explicat prof. dr. Tudor Jovin pentru „Viața medicală”.
Colaterale și nepotriviri
AVC ischemic prin ocluzia vaselor cerebrale
mari este una dintre cele mai dificil de gestionat forme de stroke. În urmă cu
doi ani, studiul MR CLEAN a fost primul care a demonstrat ca pacienții cu
această patologie pot fi reperfuzați cu rezultate foarte bune prin trombectomie
mecanică. De atunci, cinci studii au demonstrat beneficiile acestei proceduri
pentru obținerea recanalizării la pacienții cu AVC ischemic prin ocluzie de vas
mare (MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT PRIME și REVASCAT) într-o fereastră
terapeutică de până la șase ore de la debutul simptomelor. Studiul DAWN este
însă primul care analizează beneficiile trombectomiei într-o fereastră
terapeutică extinsă până la 24 de ore. Și, deși rezultatele obținute sunt
impresionante, trebuie reținut că nu toți pacienții sunt candidați buni pentru
trombectomie, dincolo de fereastra terapeutică.
„Elementul-cheie este prezența mismatch-ului
– o disproporție între volumul infarctului și volumul teritoriului amenințat,
care va infarcta dacă nu este realizată reperfuzia, dar este încă viabil”,
explică profesorul Jovin. Dacă există o disproporție semnificativă între
volumul țesutului mort și cel al țesutului la risc, beneficiul reperfuziei este
mare. Dacă disproporția aceasta este mică, beneficiul reperfuziei este mic.
Acest mismatch poate fi identificat imagistic: volumul infarctului poate
fi măsurat prin CT sau IRM de perfuzie. Țesutul la risc se poate determina
clinic, prin severitatea deficitului – identificat prin scorul NIHSS – sau prin
studii de perfuzie. Se pot urmări două tipuri de nepotrivire: infarct vs.
deficit clinic sau infarct vs. deficit de perfuzie.
În studiul DAWN, pentru a identifica
pacienții candidați pentru reperfuzie dincolo de fereastra terapeutică clasică,
investigatorii au fost folosit nepotrivirea dintre volumul infarctului și
deficitul clinic. „Am înrolat în studiu doar pacienți cu ocluzie de vas mare și
cu mismatch evident între deficitul clinic și volumul determinat al
infarctului, ceea ce sugera existența unei zone semnificative de țesut «la
risc», care mai putea fi salvat prin reperfuzie. În cazul acestora, am extins
fereastra terapeutică de la șase la 24 de ore. Această procedură contrazice
protocoalele existente, care pun accent mare pe fereastra de timp”, arată
profesorul Jovin.
Ghiduri rescrise
Studiul DAWN – prospectiv, multicentric,
randomizat, dublu orb – a înrolat 206 pacienți și s-a desfășurat în 26 de
centre de stroke din SUA, Canada, Europa și Australia. Criteriile de includere
au fost: ocluzie de carotidă internă intracraniană sau ocluzie de segment M1 al
arterei cerebrale medii (sau ambele) identificate imagistic prin angio-CT/IRM
și mismatch evident între severitatea deficitului clinic și volumul
infarctului. Astfel: grupul A a inclus pacienți cu vârsta peste 80 de ani, scor
NIHSS ≥ 10 și un volum al infarctului ≤ 21 ml; grupul B: pacienți mai tineri de
80 de ani, scor NIHSS ≥ 10 și un volum al infarctului ≤ 31 ml; grupul C:
pacienți mai tineri de 80 de ani, scor NIHSS ≥ 20 și un volum al infarctului
între 31 și 51 ml (scorul NIHSS cuantifică deficitul neurologic pe o scală de
la 0 la 42; un scor mai mare este indicatorul unui deficit neurologic mai
sever). Volumul infarctului a fost calculat imagistic, prin IRM sau CT cu
perfuzie, cu ajutorul unui software automat (RAPID sau iSchemiaView). Fereastra
terapeutică acceptată a fost între 6 și 24 de ore de la debutul simptomelor.
Dintre pacienții incluși în studiu, 107 au
fost reperfuzați prin trombectomie mecanică, iar 99 au reprezentat grupul de
control, care a primit îngrijire medicală standard, conform ghidurilor in
vigoare. În prezent, în cazul pacienților care ajung la un centru dincolo de
fereastra terapeutică clasică de intervenție, tratamentul se rezumă la terapie
antiplachetară: cel puțin 81 de mg de aspirină în doză unică zilnică, după ce
examenele imagistice exclud prezența unei sângerări intracraniene. În cazul
pacienților cărora li se administrase anterior fibrinoliză cu rtPA, terapia
antiplachetară s-a început după 24 de ore.
Trombectomia mecanică a fost efectuată
folosind exclusiv dispozitive Trevo de la Stryker – stenturi autoexpandabile,
proiectate să capteze și să îndepărteze eficient cheagul de sânge. Reperfuzia
prin alte dispozitive sau alți agenți farmacologici nu a fost permisă în cadrul
studiului. Stentarea concomitentă a arterei carotide cervicale interne nu a
fost permisă în timpul procedurii de revascularizare, dar chirurgul a putut
efectua angioplastie carotidiană în caz de necesitate, pentru a facilita
accesul retrieverului Trevo (doar trei pacienți au avut nevoie de această
procedură). Anestezia generală a fost folosită în unsprezece cazuri (10%),
restul pacienților fiind tratați sub anestezie locală.
Un microcateter ghidat a fost avansat prin
artera ocluzată și poziționat distal față de tromb. Firul de ghidaj a fost scos
și prin microcateter s-a introdus retrieverul Trevo, care a fost desfășurat
pentru a îngloba trombusul. Microcateterul și retrieverul au fost apoi retrase,
aplicând simultan trombaspirație.
Studiul a fost oprit înainte de a ajunge la
final, după 31 de luni, în urma unei analize interimare, care a arătat
beneficii clare în ceea ce privește gradul de dizabilitate și independența
funcțională măsurate la 90 de zile în grupul care a beneficiat de procedura mecanică
de extragere a trombusului. Practic, din acel moment nu mai era etic să nu
oferi tuturor pacienților șansa revascularizării endovasculare dincolo de
fereastra terapeutică prevăzută în ghiduri.
Post-DAWN
Studiul DAWN a folosit scala Rankin,
modificată ca metodă standard de evaluare a independenței funcționale. Pe
această scală, diferența între lotul de studiu și lotul control a fost de 35,5%
– cel mai mare beneficiu demonstrat până în prezent de un studiu clinic pe AVC.
„Beneficiile au fost prea mari pentru a putea fi ignorate. Calculând efectul
terapeutic, am demonstrat că trebuie să tratăm mai puțin de trei pacienți
pentru a îmbunătății calitatea vieții sau statusul de dizabilitate al unei
persoane. Nu multe tratamente procedurale se pot lăuda cu un așa efect
terapeutic demonstrat. Nu vorbim despre diferențe mici în rezultatele finale,
ci de beneficii covârșitoare”, a declarat principalul investigator al studiului
și autor corespondent al articolului din NEJM. Beneficiile trombectomiei s-au
dovedit superioare tratamentului standard în toate cele trei subgrupuri
definite în funcție de vârstă, severitatea stroke-ului, locul ocluziei și
fereastra terapeutică în care pacienții s-au prezentat.
„Este ironic că studiul nostru, care
analizează beneficiile terapiei endovasculare într-o fereastră terapeutică
extinsă până la 24 de ore, a demonstrat beneficii covârșitoare în favoarea
tratamentului. Dar asta se datorează faptului că am folosit criterii foarte
conservatoare în selecția pacienților. Am selectat pacienți cu o nepotrivire
foarte mare între volumul infarctului și volumul teritoriului la risc, de aceea
beneficiile au fost atât de mari”.
În urma rezultatelor impresionante obținute
de studiul DAWN, un al doilea studiu care analizează beneficiile terapiei endovasculare
dincolo de fereastra terapeutică la pacienții cu mismatch imagistic
(DEFUSE 3) a fost oprit recent, după o analiză interimară, din aceleași motive.
Comisia de etică a considerat că, în urma beneficiilor demonstrate de studiul
DAWN în cazul trombectomiei mecanice, nu ar fi corect ca acest studiu să
continue să randomizeze pacienții și să le ofere terapie antiplachetară.
Rezultatele studiului DEFUSE 3 urmează să fie publicate la începutul anului
viitor.
„Rezultatele studiului DAWN pun sub semnul
întrebării conceptul clasic de «fereastră terapeutică» în AVC acut. Așteptăm
rezultatele studiului DEFUSE 3, iar dacă ele vor confirma rezultatele obținute
de DAWN, acestea vor schimba definitiv practica clinică. Vom putea trata mai
mulți pacienți cu AVC acut ischemic cu ocluzie de vas mare. Trăim vremuri
incitante, în care evoluția tratamentului în AVC acut ischemic se schimbă
dramatic”, a declarat prof. dr. Natan Bornstein (Tel Aviv), vicepreședintele
Organizației mondiale de stroke (WSO), pentru „Viața medicală”.
Nu este greu de imaginat că rezultatele
studiului DAWN au stârnit entuziasm în rândul neurologilor intervenționiști din
întreaga lume. Editorialul care însoțește studiul din NEJM este semnat de prof.
dr. Werner Hacke, președinte ales al WSO. Perspectiva sa, deși optimistă,
rămâne totuși rezervată în ceea ce privește liberalizarea conceptului de
fereastră terapeutică intervențională în AVC acut. Profesorul Hacke recunoaște
că selecția pacienților ce ar putea beneficia de recanalizare prin trombectomie
dincolo de fereastra terapeutică convențională prin metode imagistice
reprezintă o abordare inovativă. Acesta atrage însă atenția că eforturile
medicilor ar trebui să se concentreze în continuare pe reducerea timpului de la
debutul deficitului neurologic la intervenție. „Un număr relativ mic de
pacienți cu ocluzie de vas mare, care se prezintă la un centru de urgențe
neurovasculare dincolo de fereastra terapeutică, va avea o nepotrivire între
volumul infarctului și volumul teritoriului la risc. În cazul acestor pacienți,
trombectomia efectuată dincolo de fereastra terapeutică convențională
funcționează. Dar, din ce știm în prezent, funcționează doar în cazul lor”, a
declarat acesta.
O șansă pentru cei fără opțiuni
Câți pacienți cu AVC prin ocluzie de vas
mare ar putea fi totuși salvați dacă s-ar aplica screeningul prin metode
imagistice? Autorii studiului DAWN susțin că aproximativ o treime din pacienții
cu ocluzie de vas mare ar putea fi candidați pentru reperfuzie într-o fereastră
terapeutică extinsă până la 24 de ore, dacă s-ar aplica criteriile imagistice
folosite în studiu.
Pentru acești pacienți, opțiunile
terapeutice sunt limitate, iar prognosticul a fost până în prezent sumbru.
Majoritatea celor înscriși în studiu DAWN nu sunt candidați pentru tromboliza
venoasă: ei fie vin prea târziu pentru a beneficia de această procedură, fie se
prezintă în fereastra terapeutică pentru tromboliza venoasă, fiind transferați
de la alte spitale, dar când ajung la centrul endovascular sunt aproape de
limita ferestrei terapeutice și continuă să aibă ocluzie de vas mare. În acest
caz, identificarea mismatch-ului prin metode imagistice le oferă o
ultimă opțiune, o șansă la viață și la normalitate. Acesta a fost cazul pentru
aproximativ 10% din pacienții înscriși în studiul DAWN.
Practic, se deschide fereastra terapeutică
intervențională pentru o serie de pacienți care până în prezent nu erau luați
în calcul pentru terapii endovasculare din motive ce țin strict de fereastra de
intervenție. „Cred că am demonstrat că timpul nu contează neapărat”, spune
profesorul Jovin. Studiul DAWN a arătat că anumiți pacienți pot fi reperfuzați
cu succes prin trombectomie până la 24 de ore post-AVC.
Schimbare de paradigmă – timp versus țesut
„Cred că în viitor nu vom mai considera
timpul drept factorul principal care determină decizia terapeutică. Rezultatele
acestui studiu arată că ar trebui să selectăm pacienții în funcție de
patofiziologia acestora, nu de timp. Paradigma se schimbă, atenția se mută de
la fereastra de timp la fereastra de țesut – cât țesut este încă la risc, nu
cât timp a trecut de la infarct. Fiecare pacient este diferit și ar trebui
tratat în funcție de particularitățile sale, nu de o fereastră de timp
considerată a fi general valabilă”, argumentează profesorul Jovin.
„Rezultatele sunt incitante. Personal,
pledez de mulți ani pentru o evaluare completă a pacientului cu stroke,
indiferent de fereastra terapeutică în care se prezintă. Evaluarea ar trebui să
includă imagistică cerebrală și vasculară, teste de laborator și evaluare
cardiacă, iar decizia terapeutică ar trebui luată în funcție de aceste
rezultate. Rezultatele studiului DAWN au demonstrat că se poate face ceva
pentru pacienții cu stroke chiar și la o zi de la debutul simptomelor. Dar este
obligatoriu ca acești pacienți să ajungă în centre dedicate, cu
intervenționiști experimentați și cu tehnologia necesară pentru a efectua
procedura de revascularizare. Alternativ, se poate folosi și sistemul de
telemedicină, pentru a verifica dacă pacientul se califică pentru intervenție”,
ne-a declarat prof. dr. Louis Caplan (Harvard).
România poate lua decizii inteligente
Profesorul Jovin speră că rezultatele
acestui studiu vor avea un impact semnificativ asupra felului în care sunt
tratați pacienții cu AVC în special în țările cu o infrastructură medicală mai
puțin dezvoltată (cum este și România), unde în prezent mulți pacienți cu AVC
ischemic acut nu reușesc să ajungă la un centru de stroke în fereastra
terapeutică recomandată. Pentru unii pacienți, pentru care până în prezent se
considera că nu se mai poate face nimic, se deschide o nouă posibilitate, o
nouă fereastră terapeutică, care și-a dovedit eficiența.
„Am demonstrat că trombectomia se poate
efectua la o clasă selecționată de pacienți într-o fereastră terapeutică
extinsă până la 24 de ore. În concluzie, felul în care abordăm pacienții cu AVC
ischemic acut ar trebui să se schimbe. Aceștia ar trebui să fie investigați
imagistic pentru a determina tipul de stroke și prezența sau absența mismatch-ului”,
concluzionează prof. dr. Tudor Jovin. Este un pas important în direcția
intervențiilor personalizate, o abordare care ar putea salva numeroase vieți și
care ar putea schimba statusul de dizabilitate al unor pacienți care până în
prezent pierdeau lupta cu timpul, nefiind luați în calcul pentru intervențiile
endovasculare.
