Heterogenitatea bolilor neurodegenerative reprezintă o componentă esenţială atunci când vine vorba despre înţelegerea patologiei și dezvoltarea tratamentelor, însă este deopotrivă și o provocare medicală. „Sunt bine, aștept ca boala mea să se manifeste” și „Stabilind diagnosticul de boală Pompe într-un stadiu presimptomatic – tratament sau nu?” sunt două articole publicate în 2011 în Neurology, care semnalau o problemă încă de actualitate: care e managementul terapeutic corect în privinţa pacienţilor asimptomatici? Pornind de la această idee, prof. dr. Antonio Federico trece în revistă o serie de cazuri clinice întâlnite în practica sa. Unul dintre acestea surprinde doi fraţi, dintre care unul cu o formă severă de leucodistrofie metacromatică, cu neuropatie periferică, epilepsie și demenţă de la vârsta de 32 de ani, cu profil homozigot și activitate reziduală a arisulfatazei serice A (ARSA) de 13%. Sora acestuia, de 45 de ani, este asimptomatică, fără leucodistrofie, cu același profil molecular și aceeași activitate enzimatică reziduală.

        Heterogenitatea poate să implice și vârsta diferită de debut. Un exemplu relevant în acest sens este boala Krabbe, o boală lizozomală în care există un deficit de glucocerebrozidază, cu formă infantilă, severă, cu leucodistrofie extinsă, dar și o formă adultă, cu debut la o vârstă înaintată, caracterizată clinic de parapareză spastică și leucodistrofie (dar au fost raportate și cazuri doar cu neuropatie periferică). Mutaţia C9Orf72 se poate manifesta atât prin fenotipul de scleroză laterală amiotrofică, cât și prin demenţă fronto-temporală. Ipotezele privind heterogenitatea clinică din afecţiunile neurologice au la bază diverse profiluri moleculare ale genelor (mutaţii punctiforme, deleţii, inserţii etc.) și diverși factori epigenetici. Caracteristicile clinice ale bolii depind uneori de viteza cu care se acumulează substraturile. Un deficit enzimatic major poate suprima în totalitate metabolismul, ceea ce duce la o progresie foarte rapidă și prognostic nefavorabil. Dacă însă există activitate reziduală, ea poate fi suficientă pentru a degrada mare parte din substrat, ceea ce determină o formă mai blândă de boală.

        Variabilitatea fenotipică depinde și de interacţiunile genice. Un bun exemplu în acest sens este gena APOE. APOE3 nu reprezintă un factor de risc numai pentru boala Alzheimer, ci și pentru alte boli, inclusiv angiopatia amiloidă cerebrală, demenţa vasculară sau cu corpi Lewy, diverse taupatii, scleroza multiplă și chiar pentru degenerescenţa maculară legată de vârstă. Nu ar trebui uitaţi nici factorii traumatici, toxici ori medicamentoși care au capacitatea de a influenţa fenotipurile: parkinsonismul indus de amiodaronă in vitro și lipoidoza similară celei din boala Niemann Pick de tip C in vivo, adrenoleucodistrofia ca o consecinţă a demielinizării induse de contuzii, boala Leber (atrofia optică ereditară) indusă de tratamentul cu etambutol pentru tuberculoză. Rezumând, heterogenitatea clinică este complexă și e caracterizată de o vulnerabilitate diferită a sistemului neuroaxonal, până la nivel molecular.

Schimbarea paradigmei în tratamentul bolii Parkinson

        Probabil că puţine boli neurodegenerative depășesc numeric cunoștinţele disponibile în prezent și totodată terapiile inovatoare din boala Parkinson, menite să aducă pe făgașul normal pacienţii care se confruntă cu această afecţiune. Cu toate astea, nu avem încă un tratament curativ, iar cele actuale se lovesc deseori de caracterul progresiv și dizabilitant al bolii. O idee prezentată în numeroase reuniuni medicale, dar și de către prof. dr. Peter Jenner, este schimbarea paradigmei în ceea ce privește tratamentul și optarea pentru stimularea dopaminergică continuă. Dopamina joacă un rol primordial în organizarea și funcţionarea ganglionilor bazali și e nevoie de niveluri constante pentru a regla excitabilitatea neuronilor striatali. Stimularea receptorilor dopaminergici sub circumstanţe normale are loc datorită unei descărcări tonice a dopaminei, dar și a uneia fazice. În boala Parkinson, stimularea tonică este înlocuită de o stimulare de tip pulsatil, ceea ce duce la funcţionarea anormală a ganglionilor bazali. Toate informaţiile obţinute din studiile preclinice de până acum arată că activitatea motorie continuă și un număr mai redus de diskinezii se obţin prin stimulare dopaminergică continuă, iar experienţa clinică susţine aceste rezultate. Nu există niciun motiv solid în a aștepta alte dovezi că acest tip de terapie are avantaje.

        Lecigon, o nouă terapie bazată pe administrarea unui gel intestinal, reprezintă un tratament promiţător pentru cazurile avansate de boală. Deși conţine aceeași combinaţie (levodopa/carbidopa/entacapone) ca și varianta sa cu administrare per os, este echivalentul infuzional și mai promiţător din punct de vedere al rezultatelor. De asemenea, curând vom asista și la alte căi de administrare a combinaţiilor medicamentoase, precum infuzii subcutanate. ABBV-951 este o metodă non-invazivă de administrare subcutanată a combinaţiei levodopa/carbidopa în curs de testare. Studiile efectuate până în prezent, pe o perioadă de 28 de zile, au arătat o tolerabilitate bună a infuziei în decurs de o zi. Progrese există și în sectorul gadget-urilor medicinale propriu-zise. Pompele devin tot mai mici și flexibile, punându-se accent și pe ușurinţa manevrării lor. Un bun exemplu este ND0701, un nou dispozitiv de administrare a apomorfinei destinat să depășească administrarea dificilă ori reacţiile adverse la locul de administrare.

       Apomorfina a fost și „vedeta” altor prezentări din cadrul evenimentului, de data aceasta prezentată sub forma APO-GO Pen, de către conf. dr. Cristian Falup Pecurariu. Clorhidratul de apomorfină reprezintă un agonist dopaminergic, administrat sub formă de soluţie injectabilă, la nivel subcutanat. Iniţierea sa e indicată mai ales în stadiile avansate de boală Parkinson, când pacienţii experimentează fluctuaţii motorii severe și/sau diskinezii, în ciuda tratamentului optim de primă linie. În plus, gastropareza este o trăsătură frecventă a bolii și niciun medicament cu administrare orală nu are capacitatea de by-pass a tubului digestiv. Rezultatele de până acum arată că apomorfina poate face switch-ul de la perioada „off” la „on” în 4-12 minute la majoritatea pacienţilor, iar durata efectului antiparkinsonian este undeva între 40 și 90 de minute, comparabil cu cel al preparatelor orale de levodopa.

Rolul studiilor electrofiziologice

      Neurologia este una dintre ramurile medicinei unde acurateţea diag­nosticului a evoluat foarte mult, o contribuţie importantă având și metodele paraclinice, precum studiile electrofiziologice sau de ultrasonografie. În ceea ce privește nervii cranieni, studiile electrofiziologice pot evalua toate cele 12 perechi, cu excepţia nervului olfactiv sau a nervilor oculomotori, iar ecografia e ineficientă în afecţiunile nervului olfactiv și acustico-vestibular. Pe lângă rolul diagnostic, acestea pot fi utilizate și în scop terapeutic. Prof. dr. Wolfgang Grisold amintește de infiltraţiile ghidate ecografic, tehnici menite să injecteze un medicament sau o substanţă precum anestezicele, cortico­steroizii sau toxina botulinică într-un ţesut. Un exemplu relevant în acest sens este tratamentul nevralgiei trigeminale, prin blocarea sau distrucţia anumitor segmente ale nervului distal de ganglionul Gasser.

La pacienţii cu boală Charcot-Marie-Tooth tipul 1a, o boală demielinizantă cu transmitere genetică, se poate vizualiza frecvent hipertrofia nervilor periferici. De asemenea, la pacienţii cu tumori Pancoast ori cu limfom, se poate vizualiza atât tumora, cât și creșterea în dimensiuni a plexului brahial dată de infiltrarea tumorală. De multe ori, rezultatele investigaţiilor cântăresc și în luarea deciziei de a biopsia un ţesut, tehnică deloc abandonată, chiar dacă astăzi ne stau la dispoziţie o multitudine de analize de laborator. Neuropatia amiloidă, vasculitele, neurolimfomatoza sunt câteva exemple de afecţiuni astfel decelabile, care pot pune în pericol viaţa.