Congresul naţional al Societăţii Române de Transplant Medular (SRTM) cu participare internaţională, desfășurat în mediul online la 21-22 noiembrie, a fost dedicat profesorului Istvan Benedek, fondator și șef al departamentului de transplant medular din Târgu Mureș, unul dintre pionierii transplantului medular în România, decedat în urma infectării cu virusul SARS-CoV-2. Totodată, în anul 2020, la 8 decembrie, s-au împlinit 30 de ani de la decernarea premiului Nobel pentru medicină și fiziologie profesorului E.D. Thomas (foto), pentru activitatea sa de cercetare de o viaţă, încununată cu realizarea transplantului medular. Și o primă constatare ar fi că activitatea de transplant medular în România a continuat în cursul anului 2020, cu toate condiţiile speciale impuse de pandemia de COVID-19.

CAR-T, în curs de aprobare în România

     Introdusă pentru prima dată în programul congresului, secţiunea referitoare la terapiile celulare se înscrie în tendinţa actuală pe plan internaţional, anume ca aceste terapii, care câștigă tot mai mult teren în terapia hemopatiilor maligne, să fie efectuate în secţiile de transplant medular, avându-se în vedere cerinţele procedurilor de aplicare și tratamentul complex al efectelor adverse. Mai mult, a fost exprimată intenţia ca aceste terapii să fie introduse cât de curând și în România.

     Sesiunea a fost deschisă de profesorul Ștefan Ciurea, președintele acestui congres, care s-a concentrat asupra terapiei cu limfocite T cu receptor chimerizat (CAR-T), care este în prezent singura terapie celulară aprobată pentru utilizare în SUA și UE. Este aplicată la pacienţii pediatrici și la tinerii <25 de ani cu leucemie acută limfoblastică cu celule tip B, la cei adulţi cu limfom non-Hodgkin cu limfocite de tip B, difuz (Tisagenlecleucel – Kimriah), la pacienţii cu limfom non-Hodgkin cu celule mari de tip B mediastinal primar și la cei cu limfom folicular transformat (Axicabtagene ciloleucel – Yescarta) rezistent sau în recădere după tratamentele uzuale. La aceste medicamente s-a adăugat în acest an Brexucabtagene autoleucel – Tecartus, pentru pacienţii cu limfom non-Hodgkin al mantalei, iar mai multe trialuri în curs aplică CAR-T în mielomul multiplu.

     Kimriah este în curs de aprobare pentru utilizare și rambursare și în România, Institutul Clinic Fundeni fiind desemnat pentru a începe formalităţile de acreditare pentru administrarea acestui produs celular și pentru îngrijirea post-administrare. Prof. dr. Alina Tănase a detaliat primele etape ce trebuie parcurse, atât din punct de vedere administrativ, cât și logistic medical, deosebit de complexe și riguroase, pentru implementarea terapiilor celulare și în ţara noastră. De menţionat că acest tip de terapie nu și-a dovedit eficacitatea în tumorile solide și nu se aplică în limfoproliferările cu celule de tip T.

     Alt aspect subliniat a fost că grupa CAR-T reprezintă o nouă clasă de terapie antineoplazică bazată pe limfocite T, cel mai adesea autologe, prelevate de la pacient prin afereză. Ele sunt prelucrate prin editare genetică in vitro, fie prin transducţie retrovirală, fie prin intermediul unui vector lentiviral, pentru a ţinti un antigen de pe suprafaţa celulei tumorale. După prelevare și prelucrare, limfocitele sunt multiplicate și apoi reintroduse pacientului printr-o singură infuzie, după o prealabilă depletizare prin chimioterapie de limfocitele proprii, neprelucrate. Editarea genică a limfocitelor T pentru terapie cu CAR-T constă în producerea artificială pe suprafaţa lor a unui receptor a cărui denumire de „chimerizat” se datorează faptului că el este astfel codificat încât să conţină atât regiunea pentru legare de celula-ţintă (tumorală), cât și cea pentru activarea limfocitelor T.

Plusuri și minusuri

     Terapia cu limfocite CAR-T s-a dovedit extrem de eficace în primă instanţă, având în vedere că induce remisiuni complete la pacienţi multitrataţi și neresponsivi, în proporţie de 70% la cei cu limfom folicular și de cca. 60% la cei cu limfom cu celule mari și cu limfom al mantalei, unii dintre aceștia având supravieţuiri și de ≥5 ani, fiind însă prematur a se vorbi despre vindecare.

     Deosebit de important este faptul că această terapie este grevată de o proporţie încă ridicată de recăderi, de efectele secundare frecvente, adesea redutabile și ameninţătoare de viaţă, precum sindromul de eliberare de citokine și tulburările neurologice severe, de necesitatea unui personal special pregătit și a unor condiţii de spitalizare specifice acestui tip de terapie, precum și de costul ridicat.

     Congresul SRTM a făcut o trecere în revistă extrem de utilă a realizărilor și provocărilor acestui domeniu în România, pentru prima dată în istoria acestor reuniuni ponderea datelor reale autohtone depășindu-le pe cele din trialuri ale invitaţilor străini. Este meritul organizatorilor de a nu fi renunţat în acest an, ca urmare a pandemiei, la o manifestare știinţifică devenită deja tradiţională.

Prezentarea unui pacient cu mielom multiplu internat pentru tratament, inclusiv prin autotransplant medular, negativ pentru infecţia cu SARS-CoV-2 la două testări anterioare internării și devenit pozitiv ulterior, în cursul etapei de aplazie post terapeutică – prezentare susţinută de conf. dr. Horia Bumbea, Spitalul Municipal, București – a suscitat un interes aparte, îndeosebi prin implicaţiile practice și prin ilustrarea complexităţii și diversităţii situaţiilor din „viaţa reală” în medicină.

 Adaptarea la pandemie a ransplantului medular

Masa rotundă referitoare la activitatea de transplant medular din România din ultimul an a fost condusă de prof. dr. Alina Tănase (Institutul Clinic Fundeni, București), președintele în exerciţiu al SRTM, și a reunit reprezentanţi ai centrelor din București.

     Prof. dr. Gabriel Ghiaur a prezentat pe scurt situaţia activităţii departamentului de transplant medular de la Universitatea Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, arătând că aceasta a fost redusă drastic în luna martie, pentru a reveni progresiv la normal în cursul lunii mai. Au fost oprite o serie de facilităţi existente, precum vizitele familiei, circulaţia liberă a pacienţilor, s-au extins tratamentele la domiciliu, s-au creat circuite separate. Un aspect particular al recomandărilor din SUA a fost că testarea pacienţilor și a donatorilor de celule stem s-a făcut la internare cu teste rapide, numai cei negativi fiind retestaţi prin RT-PCR. Personalul medical cu test pozitiv își poate continua activitatea la pacienţi dacă este asimptomatic sau dacă starea le permite (!), iar pacienţii pozitivi pot fi trataţi pentru boala hematologică fie în spital, în sectoarele destinate celor cu COVID-19, fie la domiciliu. De remarcat că la acest centru de transplant medular nu se fac practic decât proceduri ce folosesc donatori înrudiţi, complet compatibili sau haploidentici, fiind evitate astfel riscurile și complicaţiile transportului de celule stem hematopoietice, amplificate în condiţii de pandemie.

     În ţara noastră, așa cum a arătat dr. Zsofia Varady (Institutul Clinic Fundeni), întreaga activitate de transplant medular în condiţii de pandemie cu virusul SARS-CoV-2 a fost organizată pe baza ghidului Societăţii Europene de Transplant Medular și a recomandărilor Institutului Naţional de Sănătate Publică. Așa cum a rezultat din prezentarea dr. Meilin Omer (Spitalul Colentina, București), pacienţii transplantaţi atât pentru hemopatii, cât și pentru tumori solide, pozitivi și aflaţi în tratament cronic imunosupresiv au fost internaţi în secţia de hematologie a spitalului Colentina, singura secţie abilitată de a îngriji pacienţi hematologici SARS-CoV-2-pozitivi, pacienţii hematologici non-COVID ai acestei secţii fiind preluaţi de celelalte unităţi de profil. S-au adresat mulţumiri secţiei de la spitalul Colentina pentru promptitudinea și profesionalismul cu care au fost preluaţi pacienţii hematologici infectaţi cu SARS-CoV-2.